КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Montulind 10 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Montulind 10 mg film-coated tablets
Монтулинд 10 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една филмирана таблетка съдържа монтелукаст натрий (montelukast sodium), еквивалентен на 10 mg монтелукаст (montelukast).
Помощно вещество: Всяка таблетка съдържа 90,7 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Montulind 10 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Бежови, квадратни, двойно изпъкнали филмирани таблетки с релефен надпис М от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Монтулинд е показан за лечението на астма като допълнителна терапия при пациенти на възраст на и над 15 години с лека до умерена персистираща астма, която не е контролирана с инхалаторни кортикостероиди и при която бързодействащите β-агонисти, давани „при необходимост", не осигуряват адекватен клиничен контрол на астмата. При пациенти на възраст на и над 15 години, при които Монтулинд е показан за лечение на астма, Монтулинд може също да облекчи симптомите на сезонен алергичен ринит.
Монтулинд е показан също и за профилактика на астма при пациенти на възраст на и над 15 години, при която преобладаващ компонент е бронхоспазъм, индуциран от усилие.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Начин на приложение:
Таблетката трябва да се преглъща с достатъчно количество течност.
Дозата за пациенти с астма или с астма и придружаващ сезонен алергичен ринит, на възраст на и над 15 години, е една 10 mg таблетка дневно, приемана вечер.
Общи препоръки.
Терапевтичният ефект на Монтулинд върху показателите за контрол на астмата се проявява в рамките на един ден. Монтулинд може да се приема с или без храна. На пациентите трябва да бъде препоръчано да продължат да приемат Монтулинд дори и ако тяхната астма е под контрол, както и по време на периодите на влошаване на астмата. Монтулинд не трябва да се прилага едновременно с други продукти, съдържащи същото активно вещество, монтелукаст.
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст, такива с бъбречна недостатъчност или с леко до средно чернодробно увреждане. Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Дозата е еднаква за мъже и жени.
Терапия с Монтулинд във връзка с друго лечение на астма.
Монтулинд може да бъде добавен към вече съществуващия терапевтичен режим на пациента.
Инхалаторни кортикостероиди:
Лечението с Монтулинд може да се използва като допълнителна терапия при пациенти, при които инхалаторните кортикостероиди плюс кратко действащи "при необходимост" β-агонисти не осигуряват адекватен контрол на клиничните прояви. Монтулинд не трябва да бъде заместител на инхалаторните кортикостероиди (вижте точка 4.4).
Деца
За деца от 2 до 14 годишна възраст могат да бъдат на разположение други концентрации и лекарствени форми на монтелукаст.
4.3 Противопоказания/Montulind 10 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Пациентите трябва да бъдат съветвани никога да не използват перорално монтелукаст за лечение на остри пристъпи на астма, както и да държат на разположение подходящи животоспасяващи лекарства. При настъпване на остър астматичен пристъп, трябва да се използва кратко действащ инхалаторен β-агонист. Пациентите трябва да се обърнат за съвет към лекуващия ги лекар, колкото е възможно по-скоро, ако се нуждаят от повече инхалации от кратко действащи β-агонисти, отколкото е обичайно.
Монтелукаст не трябва да бъде заместител на инхалаторните или пероралните кортикостероиди.
Няма данни, доказващи, че дозата на пероралните кортикостероиди може да бъде намалена, когато едновременно се дава и монтелукаст.
В редки случаи при пациентите на лечение с антиастматични средства, включително монтелукаст, може да се наблюдава системна еозинофилия, понякога с клинични прояви на васкулит, отговарящ на синдрома на Churg-Strauss, състояние, което се лекува със системна кортикостероидна терапия. Тези случаи обикновено, но не винаги, са свързани с намаляването на дозата или прекратяване на пероралната кортикостероидна терапия. Вероятността левкотриеновите рецепторни антагонисти да са свързани с внезапната поява на синдрома на Churg-Strauss не може да бъде изключена, нито установена. Лекарите трябва да бъдат бдителни по отношение на появата при техните пациенти на еозинофилия, васулитен обрив, влошаване на белодробните симптоми, сърдечно-съдови усложнения и/или невропатия. Пациенти, които развият подобни симптоми, трябва да се преоценят и да се преразгледа терапевтичния режим.
Лечението с монтелукаст не променя необходимостта на чувствителни към аспирин пациенти с астма да избягват приема на аспирин и други нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Монтулинд съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) за монтелукаст намалява приблизително с 40% при лица с едновременно приложение на фенобарбитал. Тъй като монтелукаст се метаболизира от CYP ЗА4, е необходимо повишено внимание, особено при деца, когато се прилага едновременно с индуктори на CYP ЗА4, като фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.
Монтелукаст може да бъде прилаган с други видове лечение, използвани рутинно в профилактиката и хроничното лечение на астма. В клиничните изпитвания за лекарствени взаимодействия, препоръчваната клинична доза на монтелукаст няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на следните лекарства: теофилин, преднизон, преднизолон, перорални контрацептиви (етинил естрадиол/ норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
In vitro изпитвания са показали, че монтелукаст е мощен инхибитор на CYP 2С8. Въпреки това, данните от клиничните изпитвания за лекарствени взаимодействия, включващи монтелукаст и розиглитазон (проучван субстрат, представителен за лекарства, които се метаболизират основно от CYP 2С8) са показали, че монтелукаст не инхибира CYP 2С8 in vivo. Затова не се очаква монтелукаст да промени подчертано метаболизма на лекарствата, метаболизирани от този ензим (напр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).
4.6 Бременност и кърмене
Употреба по време на бременност
Проучвания при животни не са показали вредни ефекти по отношение на бременността или ембрионалното/феталното развитие.
Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност не са показали причинна връзка между приложението на монтелукаст и появата на малформации (т.е. дефекти на крайниците), за които има редки съобщения от световния пост-маркетингов опит.
Монтулинд може да бъде използван по време на бременност само в случай на категорична необходимост.
Употреба по време на кърмене
Изпитвания при плъхове са показали, че монтелукаст се екскретира в млякото (вижте точка 5.3). Не е известно дали монтелукаст се екскретира в човешкото мляко.
Монтулинд може да бъде използван от кърмещи майки само, ако се счита, че е изключително необходим.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Монтелукаст не повлиява способността за шофиране или работа с машини. Въпреки това, в много редки случаи има съобщения за световъртеж или сънливост.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Montulind 10 mg film-coated tablets/
Монтелукаст е оценен в клинични изпитвания както следва:
10 mg филмирани таблетки при приблизително 4000 възрастни пациенти с астма на възраст на и над 15 години.
10 mg филмирани таблетки при приблизително 400 възрастни пациенти с астма и сезонен алергичен ринит, на и над 15 години.
5 mg таблетки за дъвчене при приблизително 1750 пациенти с астма на възраст между 6 и 14 години.
4 mg таблетки за дъвчене при 851 пациенти на възраст между 2 и 5 години.
При пациенти с астма, лекувани с монтелукаст по време на клинични изпитвания, в по-висока честота от пациентите на плацебо, често (>1/100 to <1/10) са съобщавани следните нежелани лекарствени реакции:
Класификация според органната системаПациенти на и над 15 годишна възраст (две 12-седмични изпитвания; n=795)Пациенти на възраст от 6 до 14 години (едно 8-седмично изпитване; n=201) (две 56-седмични изпитвания; n=615)Пациенти на възраст от 2 до 5 години (едно 12-седмично изпитване; n=461) (едно 48-седмично изпитване; n=278)
Нарушения на нервната система
ГлавоболиеГлавоболие
Нарушения на стомашно-чревния тракт
Коремна болкаКоремна болка
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Жажда
С удължаване на лечението при клиничните изпитвания с ограничен брой пациенти до 2 години за възрастни, и до 12 месеца за педиатрични пациенти от 6 до 14 годишна възраст, профилът на безопасност не се променя.
Кумулативно, 502 педиатрични пациенти от 2 до 5 годишна възраст са били лекувани с монтелукаст най-малко 3 месеца, 338 за 6 месеца или повече и 534 пациенти в продължение на 12 месеца или повече. При продължително лечение при тези пациенти профилът на безопасност също не се променя.
От пост-маркетинговия опит са съобщени следните нежелани реакции:
Нарушения на кръвта и лимфната система: повишена тенденция към кървене
Нарушения на имунната система: реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, чернодробна еозинофилна инфилтрация
Психични нарушения: нарушения на съня, включително кошмари, халюцинации, безсъние, раздразнителност, тревожност, безпокойство, възбуда, включително агресивно поведение, тремор, депресия, суицидно мислене и поведение в много редки случаи.
Нарушения на нервната система: световъртеж, сънливост, парестезия/хипестезия, гърчове
Сърдечни нарушения: палпитация
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения: епистаксис
Нарушения на стомашно-чревния тракт: диария, сухота в устата, диспепсия, гадене, повръщане
Хепато-билиарни нарушения: увеличени нива на серумните трансаминази (АЛАТ, АСАТ), холестатичен хепатит.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: ангиоедем, кръвонасядане, уртикария, пруритус, сърбеж, обрив, зачервяване.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: артралгия, миалгия, включително мускулни крампи
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: астения/изтощение, физическо неразположение, оток, треска.
По време на лечение с монтелукаст на пациенти с астма са съобщени много редки случаи на синдрома на Churg-Strauss (CSS) (вижте точка 4.4).
4.9 Предозиране
Няма налична специфична информация относно лечение при предозиране с монтелукаст. При проучвания за хронична астма, монтелукаст е прилаган на пациенти в дози до 200 mg/дневно в продължение на 22 седмици, а при краткосрочни проучвания - до 900 mg/дневно на пациенти за приблизително една седмица, без клинично значими нежелани реакции.
Има съобщения за остро предозиране по време на постмаркетинговия период и клинични изпитвания с монтелукаст. Те включват доклади за възрастни и деца с дози от 1000 mg и по-високи (приблизително 61 mg/kg при 42-месечно дете). Наблюдаваните клинични и лабораторни резултати са в съответствие с профила на безопасност при възрастни и педиатрични пациенти. В повечето доклади за предозиране не се съобщава за нежелани лекарствени реакции. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с профила на безопасност на монтелукаст и включват болка в корема, безсъние, жажда, главоболие, повръщане и психомоторна хиперактивност. Не е известно дали монтелукаст се диализира посредством перитонеална или хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапвтична група: Антагонисти на левкотриеновия рецептор
АТС-код: R03DC03
Цистениловите левкотриени (LTC4,LTD4, LTE4) са мощни възпалителни еикозаноиди, освобождавани от различни клетки, включително мастоцити и еозинофили. Тези важни про-астматични медиатори се свързват с цистенил левкотриенови (CysLT ) рецептори. CysLT тип 1 (CysLT1) рецепторът е разположен в дихателните пътища при човека (включително гладката мускулатура на дихателните пътища и макрофагите) и върху други про-инфламаторни клетки (включително еозинофили и някои типове миелоидни стволови клетки). Цистенил-левкотриените са свързани с патофизиологията на астмата и алергичния ринит. При астма, медиираните от левкотриените ефекти включват реакции като бронхоспазъм, лигавична секреция, васкуларен пермеабилитет и струпване на еозинофили. При алергичен ринит CysLT се освобождават от назалната лигавица след контакт с алергена по време както на ранно-фазовите, така и на късно-фазовите реакции и са свързани със симптомите на алергичния ринит. Интраназалната провокация с CysLT показва повишаване на назалното съпротивление и симптоми на назална обструкция.
Монтелукаст е активна съставка, приложена перорално, която се свързва с висок афинитет и селективност към CysLT1 рецептора. В клиничните изпитвания монтелукаст инхибира бронхоконстрикцията дължаща се на инхалаторния LTD4 в дози до 5 rag. Бронходилатация се наблюдава в рамките на два часа след перорално приложение. Бронходилатиращият ефект, предизвикан от β-агонист е адитивен спрямо този, предизвикан от монтелукаст. Лечението с монтелукаст инхибира ранната и късната фаза на бронхоконстрикцията, благодарение на антигенното активиране. Монтелукаст, в сравнение с плацебо, намалява броя на еозинофилите в периферната кръв при възрастни и педиатрични пациенти. В отделно проучване, лечението с монтелукаст намалява значимо еозинофилите в дихателните пътища (определени в храчка) и в периферната кръв, като подобрява клиничния контрол на астмата.
В проучвания при възрастни, 10 mg монтелукаст веднъж дневно, сравнен с плацебо, показва значително подобрение в сутрешния форсиран експираторен обем (ФЕО1) (10,4% спрямо 2,7% промяна спрямо изходната стойност), АМ пиков експираторен дебит (РЕБЯ) (24,5 Ь/пип спрямо 3,3 Ь/гат промяна спрямо изходната стойност), и значително понижаване в общата употреба на β-агонист (-.1% спрямо -4,6% промяна спрямо изходната стойност). Подобрението в съобщаваните от пациентите астматични симптоми през деня и нощта е значително по-голямо в сравнение с плацебо.
Проучвания при възрастни пациенти показват способността на монтелукаст да допълва клиничния ефект на инхалаторния кортикостероид (% промяна от изходните стойности за инхалаторен беклометазон плюс монтелукаст спрямо беклометазон, по отношение на ФЕО1 5,43% спрямо 1,04%; употреба на β-агонист: -8,70% спрямо 2,64%). Сравнен с инхалаторен беклометазон (200 ug два пъти дневно с небулизатор), монтелукаст показва по-бърз начален отговор, макар че след 12-седмично изпитване беклометазон постига по-добър среден лечебен ефект (% промяна спрямо изходните стойности за монтелукаст спрямо беклометазон, респективно за ФЕО1 7,49% спрямо 13,3%; употреба на β-агонист: -28,28% срещу -43,89%). Въпреки това, сравнени с беклометазон, висок процент пациенти лекувани с монтелукаст постигат сходен клиничен отговор (напр. 50% от пациентите лекувани с беклометазон постигат подобрение на ФЕО1 приблизително 11% или повече от изходните стойности докато приблизително 42% от пациентите, лекувани с монтелукаст, постигат същия отговор).
Проведено е клинично изпитване за оценка на монтелукаст при симптоматичното лечение на сезонен алергичен ринит при възрастни пациенти и юноши на и над 15 годишна възраст с астма с придружаващ сезонен алергичен ринит. В проучването монтелукаст от 10 mg таблетки прилаган веднъж дневно показва статистически значимо подобрение в броя на дневните симптоми на ринит в сравнение с плацебо.
Броят на дневните симптоми на ринит е средна стойност от броя на дневните назални симптоми (назална конгестия, ринореа, кихане, назален сърбеж) и броя на нощните симптоми (назална конгестия при събуждане, затруднено заспиване и брой събуждане през нощта). Общата оценка на алергичния ринит, дадена от пациенти и лекари, е значително подобрена в сравнение с плацебо. Оценката на ефикасността при астма не е била основна цел на това изпитване.
В 8-седмично изследване при педиатрични пациенти от 6 до 14 годишна възраст, монтелукаст 5 mg веднъж дневно, в сравнение с плацебо, значително подобрява дихателната функция (ФЕО1 8,71% спрямо 4,16% промяна от изходните стойности; AM PEFR 27,9 L/min спрямо 17,8 L/min промяна от изходните стойности) и намалява при необходимост от използване на β-агонист (-11,7% спрямо +8,2% промяна от изходните стойности).
В 12-седмично изпитване при възрастни е демонстрирана значима редукция на бронхоспазъм при усилие (максимално понижение на ФЕО] 22,33% за монтелукаст спрямо 32,40% за плацебо; време необходимо за възстановяване до 5% от изходния ФЕО1 44,22 min спрямо 60,64 min). Този ефект остава постоянен през целия 12-седмичен период на изпитването. Редуцирането на бронхоспазъма при усилие също е демонстрирано в краткосрочно изпитване при педиатрични пациенти (максимално понижение на ФЕО1 18,27% спрямо ,11%; време необходимо за възстановяване до 5% от изходния ФЕО] 17,76 min спрямо 27,98 min). Ефектът при двете изпитвания е доказан в края на еднодневния дозов интервал.
При чувствителни към аспирин пациенти с астма, получаващи едновременно инхалаторни и/или перорални кортикостероиди, лечението с монтелукаст, в сравнение с плацебо, води до значително подобрение в контрола на астмата ( ФЕО! 8,55% спрямо -1,74% промяна от изходниите стойности и понижение в общата употреба на β-агонисти -27,78% спрямо 2,09% промяна от изходните стойности).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция.
След перорално приложение монтелукаст се абсорбира бързо. За филмирани таблетки от 10 mg средната пикова плазмена концентрация (Cmax) се достига за 3 часа (Tmax) след приложение при възрастни на гладно. Средната бионаличност след перорално приложение е 64%. Пероралната бионаличност и Cmax не се повлияват от нормално хранене. Безопасността и ефикасността са били доказани в клинични проучвания, при които са давани филмирани таблетки от 10 mg независимо от времето на хранене.
С таблетките за дъвчене от 5 mg Cmax се достига за два часа след приложение при възрастни на гладно. Средната бионаличност след перорално приложение е 73% и намалява до 63% при стандартно хранене.
Разпределение,
Монтелукаст се свързва повече от 99% с плазмените протеини. Обемът на разпределение на монтелукаст при равновесно състояние (steady-state) е средно 8-11 литра. Проучвания проведени при плъхове с радиобелязан монтелукаст показват минимално преминаване през кръвно-мозъчната бариера. Освен това, концентрациите на радиобелязания материал на 24-ия час след дозата са минимални във всички други тъкани.
Биотрансформация.
Монтелукаст се метаболизира в голяма степен. В изпитвания с терапевтични дози, плазмените концентрации на метаболитите на монтелукаст не могат да бъдат измерени в равновесно състояние при възрастни и деца.
In vitro проучвания, при които са използвани човешки чернодробни микрозоми, показват, че в метаболизма на монтелукаст се включват цитохроми Р450 ЗА4, 2А6 и 2С9. Въз основа на допълнителни резултати от in vitro изследване в човешки чернодробни микрозоми е установено, че терапевтичните плазмени концентрации на монтелукаст не инхибират цитохроми Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 или 2D6. Приносът на метаболитите за терапевтичния ефект на монтелукаст е минимален.
Елиминиране.
Плазменият клирънс на монтелукаст е средно 45 ml/min при здрави възрастни. След перорална доза на радиобелязан монтелукаст, 86% от радиоактивността се открива на 5-я ден във фекалиите и <0,2% - в урината. Този факт, заедно с определената за монтелукаст перорална бионаличност, показва, че монтелукаст и неговите метаболити се екскретират основно през жлъчката.
Специфични групи пациенти.
Не се налага корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст или с лека до умерена чернодробна недостатъчност. Не са провеждани изследвания при пациенти с бъбречни увреждания. Тъй като монтелукаст и неговите метаболити се елиминират чрез жлъчните пътища, не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречни увреждания. Няма данни за фармакокинетиката на монтелукаст при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (Child-Pugh score >9).
При високи дози монтелукаст (20- и 60-пъти над препоръчваната доза за възрастни), се наблюдава понижение на плазмената концентрация на теофилин. Този ефект не се наблюдава при препоръчваната доза от 10 mg веднъж дневно.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В изпитвания за токсичност, проведени при животни, се наблюдават минимални биохимични промени в ALT, глюкозата, фосфора и триглицеридите, преходни по своята характеристика. Проявите на токсичност при животните са увеличено слюноотделяне, гастроинтестинални симптоми, редки изпражнения и йонен дисбаланс. Тези симптоми се наблюдават при дози 17-пъти над системната експозиция, наблюдавана при клинични дози. При маймуни, нежеланите реакции се появяват при дози от 150 mg/kg/дневно (>232-пъти над системната експозиция, наблюдавана при клинични дози). При изследвания при животни, монтелукаст не повлиява фертилитета или репродуктивните възможности при системна експозиция, превишаваща повече от 24 пъти клиничната системна експозиция. В изследването на женски фертилитет при плъхове с доза 200 mg/kg/дневно (>69 пъти над системната клинична експозиция) се отбелязва леко намаление на телесното тегло на малките. В изпитване при зайци се установява по-висока честота на непълна осификация в сравнение с едновременно контролирани животни, при системна експозиция над 24 пъти по-висока от клиничната системна експозиция, установена при клинична доза. Не са наблюдавани аномалии при плъхове. Установено е, че монтелукаст преминава през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата на животните.
При еднократен перорален прием на монтелукаст натрий в дози до 5000 mg/kg при мишки и плъхове (15 000 mg/nr и 30 000 mg/m2 при мишки и плъхове, съответно), в изпитване за максимална доза не са наблюдавани смъртни случаи. Тази доза е еквивалентна на 25,000 пъти препоръчваната дневна доза при възрастни пациенти (определена при възрастни пациенти с тегло 50 kg).
Установено е, че монтелукаст не е фототоксичен при мишки за UVA, UVB или лъчите от видимия спектър в дози до 500 mg/kg/дневно (приблизително >200-пъти над основната системна експозиция). Монтекуласт не е мутагенен, нито туморогенен в in vitro и in vivo изпитвания, проведени при гризачи.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална
Хидроксипропилцелулоза
Кроскармелоза натрий
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Лактоза монохидрат
Хипромелоза 15сР
Титанов доксид (Е 171)
Макрогол 4000
Железен оксид, жълт (Е 172)
Железен оксид, червен (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпазва от светлина и влага.
6.5 Данни за опаковката
Блистери (OPA-Al-PVC/Al): 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 филмирани таблетки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да се изхвърля в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Road
London NW10 7JH
Великобритания
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май 2010г.
