Flusamer 50 micrograms/250 micrograms/dose inhalation powder, pre - dispensed/Флусамер
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Flusamer 50 micrograms/250 micrograms/dose inhalation powder, pre - dispensed/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Флусамер 50 микрограма /250 микрограма/доза прах
Fhisamer 50 micrograms /250 micrograms/dose inhalation powder, pre-dispensed
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка единична доза от Флусамер съдържа
50 микрограма салметерол (като салметерол ксинафоат) и 250 микрограма флутиказон пропионат.
Помощно вещество:
Флусамер 50 микрограма /250 микрограма/доза прах за инхалация, предварително дозиран, съдържа 24,677 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Flusamer 50 micrograms/250 micrograms/dose inhalation powder, pre - dispensed/
Прах за инхалация, предварително дозиран.
Флусамер съдържа две лекарства, опаковани в два блистера с фолиево покритие, съдържащи една доза (ленти с два блистера), които се съхраняват в устройство за инхалация Elpenhaler®. Фолиото предпазва праха за инхалация от ефектите на атмосферния въздух. Всяка доза е предварително дозирана в една лента с два блистера.
Всяка картонена кутия съдържа едно устройство за инхалация Elpenhaler® с 60 ленти с два блистера.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Флусамер е показан само за възрастни.
Астма
Флусамер е показан за редовно лечение на астма, при което е подходящо приложението на комбиниран продукт (дългодействащ бета-2-агонист и инхалаторен кортикостероид):
-Пациенти с недостатъчен контрол с инхалаторни кортикостероиди и инхалаторни краткодействащи бета-2-агонисти "при необходимост"
или
-Пациенти с добър контрол с инхалаторни кортикостероиди и дълго действащи бета-2-агонисти.
Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)
Флусамер е показан за симптоматично лечение на пациенти с ХОББ, с ФЕ01 <60% от предвидения нормален (преди приема на бронходилататор) и анамнеза за многократни обостряния, които имат значими симптоми въпреки редовното лечение с бронходилататор.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Пациентите трябва да знаят, че Флусамер трябва да се използва ежедневно за оптимален ефект, дори ако нямат симптоми.
Пациентите трябва редовно да се оценяват от лекар, така че концентрацията на Флусамер , с която се лекуват, да остава оптимална и да се променя само по лекарско предписание. Дозата трябва да се титрира до най-ниската доза, при която се поддържа ефективен контрол на симптомите. Когато контрол на симптомите се поддържа с най-ниската концентрация на комбинацията, прилагана два пъти дневно, следващата стъпка би могла да включва тест само с инхалаторен кортикостероид. Друг вариант е пациентите, имащи нужда от дългодействащ бета-2-агонист, да се титрират до Флусамер прилаган веднъж дневно, ако, по преценка на лекаря, това ще е достатъчно за поддържане на контрол на заболяването. В случай на дозиране веднъж дневно, когато пациентът има анаместични данни за симптоми нощем, дозата трябва да се прилага през нощта, а когато пациентът е с анамнеза за симптоми основно през деня, дозата трябва да се прилага сутрин.
На пациентите трябва да се дава концентрацията Флусамер, съдържаща подходящата за тежестта на заболяването им дозировка на флутиказон пропионат. Лекарите трябва да са наясно, че при пациенти с астма флутиказон пропионат е ефективен колкото другите инхалаторни стероиди при приблизително половината от дневната доза в микрограми. Ако даден отделен пациент има нужда от дозировки извън препоръчителния режим, трябва да се предпишат подходящи дози бета-агонист и/или кортикостероид.
Препоръчителни дози:
Астма
Възрастни:
Една инхалация на 50 микрограма салметерол и 250 микрограма флутиказон пропионат два
пъти дневно. или
Една инхалация на 50 микрограма салметерол и 500 микрограма флутиказон пропионат два пъти дневно.
При възрастни пациенти с умерена персистираща астма (дефинирани като пациенти с ежедневни симптоми, ежедневна употреба на лекарства за спешно симптоматично лечение и умерено до тежко ограничение на въздушния поток), за които е важно постигане на бърз контрол на астмата, може да се обмисли провеждане на краткосрочен пробен курс на лечение с Флусамер като начална поддържаща терапия. В такива случаи препоръчителната начална доза е една инхалация на 50 микрограма салметерол и 100 микрограма флутиказон пропионат два пъти дневно. След постигане на контрол на астмата, лечението трябва да се преразгледа и да се обърне внимание дали пациентите трябва да бъдат оставени само на инхалаторен кортикостероид. Важно е редовно преценяване на състоянието на пациентите при намаляване на лечението.
Не е доказана ясна полза в сравнение със самостоятелно приложение на инхалаторен, -флутиказон пропионат, използван като начална поддържаща терапия, когато липсват един или два от критериите за тежест. По принцип инхалаторните кортикостероиди остават лечение от първа линия за повечето пациенти. Флусамер не е предназначен за начално лечение на лека астма. Флусамер в концентрация 50 микрограма/100 микрограма не е подходящ за възрастни пациенти с тежка астма; той се препоръчва за установяване на подходящата дозировка на
инхалаторния кортикостероид преди да може да се използва каквато и да било фиксирана комбинация при пациенти с тежка астма.
ХОББ
Възрастни:
Една инхалация на 50 микрограма салметерол и 500 микрограма флутиказон пропионат два пъти дневно.
Специални групи пациенти:
Няма нужда от корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст или при такива с бъбречно увреждане. Няма налични данни за употреба на Флусамер при пациенти с чернодробно увреждане.
Деца и юноши
Флусамер не трябва да се използва при деца и юноши.
Начин на приложение
Флусамер е само за инхалаторна употреба.
4.3 Противопоказания/Flusamer 50 micrograms/250 micrograms/dose inhalation powder, pre - dispensed/
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения н предпазни мерки при употреба
Лечението на астмата обикновено трябва да следва програма на стъпки и отговорът на пациента трябва да се следи клинично и посредством функционални белодробни тестове.
Флусамер не трябва да се използва за лечение на остри симптоми на астма, за които е необходим краткодействащ бронходилататор. Пациентите трябва да се съветват да носят винаги със себе си лекарството си за облекчаване на остър астматичен пристъп.
Пациентите не трябва да започват лечение с Флусамер по време на обостряне или ако имат значително влошаване или остро нарушаваща здравето астма.
По време на лечение с Флусамер могат да възникнат сериозни наблагоприятни събития, свързани с астмата, и обостряния. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да продължат лечението си, но да потърсят медицинска помощ, ако симптомите на астма останат неконтролирани или се влошат след започване на Флусамер.
Повишената нужда от краткодействащи бронходилататори за облекчаване на симптомите показва влошен контрол и пациентите трябва да бъдат прегледани от лекар.
Внезапното и прогресивно влошаване на контрола на астмата е потенциално животозастрашаващо и пациентът трябва да бъде подложен на спешна медицинска оценка.. Трябва да се обърне внимание на увеличената кортикостероидна терапия. Пациентът трябва да бъде оценен клинично и ако с текущата дозировка на Флусамер не е постигнат достатъчен контрол на астмата.
След като бъде постигнат контрол над симптомите на астма, може да се обмисли постепенно намаляване на дозата на Флусамер. Важно е редовно преценяване на състоянието на пациентите при намаляване на лечението. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза Флусамер (вижте точка 4.2).
За пациенти с астма или ХОББ трябва да се обмисли допълнително лечение с кортикостероиди.
Лечението с Флусамер не трябва да се спира рязко при пациенти с астма поради риск от обостряне. Лечението трябва да се титрира постепенно до по-ниски дози под лекарско наблюдение.
Както всички инхалаторни лекарства, съдържащи кортикостероиди, Флусамер трябва да се прилага внимателно при пациенти с белодробна туберкулоза.
Рядко Флусамер може да причини сърдечни аритмии, например надкамерна тахикардия, екстрасистолии и предсърдно мъждеие, както и леко преходно намаление на серумния калий във високи терапевтични дози. По тази причина Флусамер трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежки сърдечно-съдови нарушения, ритъмни нарушения на сърцето, захарен диабет, тиреотоксикоза, некоригирана хипокалиемия, или при пациенти, склонни към ниски нива на серумния калий.
Има много редки съобщения за повишаване на нивата на кръвната захар (вижте точка 4.8) и това трябва да се има предвид при предписване на продукта на пациенти с анамнеза за захарен диабет.
Както при други инхалаторни лекарства, след прием на доза е възможно да възникне парадоксален бронхоспазъм с незабавно увеличаване на хриповете. Флусамер трябва да се прекрати незабавно, пациентът да се оцени и да се приложи друго лечение, ако е необходимо.
Флусамер съдържа лактоза (вид захар). Пациенти с рядко срещаните наследствени заболявания непоносимост към галактоза, Ьарр-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Трябва да се внимава при превключване на пациенти към лечение с Флусамер, особено ако има причина да се предполага, че е възможно функцията на надбъбреците да е нарушена от предхождаща системна терапия.
При всеки инхалаторен кортикостероид могат да възникнат системни ефекти, собено при високи дози, предписвани за продължителни периоди от време. Вероятността тези ефекти да се проявят е много по-малка, отколкото при пероралните кортикостероиди. Възможните системни ефекти включват синдром на Къшинг, къшингоидни черти, подтискане на надбъбречните жлези, забавяне на растежа при деца и юноши, намаляване на минералната костна плътност, катаракта и глаукома, и по-рядко, редица психологични или поведенчески ефекти, включително психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, тревожност, депресия или агресивност (особено при деца). Следователно е важно пациентът редовно да се оценява и дозата на кортикостероида да се намали до най-ниската доза, с която се поддържа ефективен контрол на астмата.
Продължителното лечение на пациенти с високи дози инхалаторни кортикостероиди може да доведе до подтискане на надбъбречните жлези и остра Адисонова криза. Описани са и много редки случаи на подтискане на надбъбречните жлези и остра Адисонова криза при дози на флутиказон пропионат между 500 и под 1000 микрограма. Ситуациите, които биха могли потенциално да отключат Адисонова криза, включват травма, хирургична намеса, инфекция или всяко бързо намаляване на дозировката. Симптомите обикновено са неясни и могат да включват анорексия, болка в корема, загуба на тегло, умора, главоболие, гадене, повръщане, хипотония, намалено ниво на съзнание, хипогликемия и припадъци. По време на периоди на стрес или на планови операции може да се прецени покриване с допълнителни системни кортикостероиди.
Ползите от инхалаторното лечение с флутиказон пропионат трябва да свеждат до минимум необходимостта от перорални стероиди, но при пациенти, които се превключват от перорални стероиди, може да остане риск от нарушен надбъбречен резерв за значителен период от време. При пациенти, които са имали нужда от спешно лечение с кортикостероиди във високи дози в миналото, също може да има риск. Тази възможност за остатъчно нарушение винаги трябва да се има предвид в случаи на спешност или на планови намеси, при които е вероятно да се създаде стрес, и трябва да се прецени приложението на подходящо кортикостероидно лечение. Степента на увреждане на надбъбречните жлези може да наложи консултация със специалист преди планови процедури.
Ритонавир може да повиши значително концентрацията на флутиказон пропионат в плазмата. Затова едновременната им употреба трябва да се избягва, освен ако потенциалната полза за пациента надхвърля риска от страничните ефекти на системните кортикостероиди. Освен това има повишен риск за системни странични ефекти при комбиниране на флутиказон пропионат с други мощни инхибитори на CYP3A (вижте точка 4.5).
В проучването TORCH е имало по-чести съобщения за инфекции на долните дихателни пътища (особено пневмония и бронхит) при пациенти с ХОББ, получаващи салметерол/флутиказон пропионат 50/500 микрограма два пъти дневно в сравнение с плацебо, както и в проучвания SCO40043 и SCO1000250, сравняващи по-ниската, неодобрена доза за ХОББ на салметерол/флутиказон пропионат, 50/250 микрограма два пъти дневно, със само салметерол 50 микрограма два пъти дневно (вижте точка 4.8 и 5.1). Във всички проучвания е наблюдавана подобна честота на пневмония в групата на лечение със салметерол/флутиказон пропионат. В TORCH пациентите в по-напреднала възраст, с по-нисък индекс на телесна маса (<25 kg/m ) и тези с много тежко заболяване (предвиждан ФЕО1<30%) са били с по-висок риск за развитие на пневмония, независимо от леченеито. Лекарите трябва да са бдителни за възможно развиване на пневмония и други инфекции на долните дихателни пътища при пациенти с ХОББ, тъй като клиничните белези на подобни инфекции и обостряния често се припокриват. Ако пациент с тежка ХОББ развие пневмония, лечението със салметерол/флутиказон пропионат трябва отново да се прецени.
Данните от едно голямо клинично проучване (многоцентрово изследователско проучване на салметерол при пациенти с астма, SMART) са показали, че при пациентите с афро-американски произход има по-висок риск от сериозни неблагоприятни събития, свързани с дихателните пътища или смърт при употреба на салметерол в сравнение с плацебо (вижте точка 5.1). Не е известно дали това се дължи на фармакогенетични или на други фактори. Следователно пациентите от африкански или афро-карибски произход трябва да се подканват да продължат лечението, но да потърсят медицинска помощ, ако симптомите на астма остават неконтролирани или се влошават по време на употреба на Флусамер.
Едновременната употреба на системен кетоконазол значително увеличава системната експозиция на салметерол. Това може да доведе до повишена честота на системните ефекти (напр. удължаване на QTc интервала и палпитации). Следователно едновременната употреба с кетоконазол или други мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва, освен ако ползите не надвишават потенциално повишения риск от системни странични ефекти на лечението със салметерол (вижте точка 4.5).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Както неселктивните, така и селективните бета-блокери трябва да се избягват, освен ако не са налице наложителни причини за използването им.
Едновременната употреба на други бета-адренергични лекарствени продукти може да има потенциално адитивен ефект.
Флутиказон пропионат
При нормални условия след инхалаторно приложение се постигат ниски плазмени концентрации на флутиказон пропионат, поради интензивния "first pass" метаболизъм и високия системен клирънс, медииран от цитохром Р450 ЗА4 в червата и черния дроб. Поради това са малко вероятни клинично значими лекарствени взаимодействия на флутиказон пропионат.
В едно проучване за взаимодействията при здрави участници с интраназално приложение на флутиказон пропионат, ритонавир (мощен инхибитор на цитохром Р450 ЗА4) 100 mg два пъти дневно е повишил плазмените концентрации на флутиказон пропионат няколкостотин пъти, което води до отчетливо намалени серумни концентрации на кортизол. Информация за това взаимодействие липсва за инхалаториия флутиказон пропионат, но се очаква отчетливо повишение на плазмените нива на флутиказон пропионат. Съобщавани са случаи на синдром на Къшинг и подтискане на надбъбречните жлези. Комбинацията трябва да се избягва, освен ако ползата от нея надхвърля повишения риск от системни странични ефекти на глюкокортикоидите.
В едно малко проучване със здрави доброволци, малко по-слабият инхибитор на CYP3A кетоконазол е повишавал експозицията на флутиказон пропионат след еднократна инхалация със 150%. Това е водело до по-голямо намаление на плазмения кортизол в сравнение със самостоятелно приложение на флутиказон пропионат. Съвместното лечение с други мощни инхибитори на CYP3A, като например итраконазол, също се очаква да повиши системната експозиция на флутиказон пропионат и риска от системни странични ефекти. Препоръчва се внимателна употреба и дългосрочното лечение с такива лекарства да се избягва, ако е възможно.
Салметерол
Мощни инхибитори на CYP3A4
Съвместното приложение на кетоконазол (400 mg перорално веднъж дневно) и салметерол (50 микрограма инхалаторно два пъти дневно) при 15 здрави лица за 7 дни е довело до значително повишаване на плазмената експозиция на салметерол (1,4-кратна Cmax и 15-кратна AUC). Това може да доведе до увеличена честота на други системни ефекти на лечението със салметерол (напр. удължаване на QTc интервала и палпитации) в сравнение с лечението само със салметерол или кетоконазол (вижте точка 4.4).
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху кръвното налягане, сърдечната честота, нивата на кръвната захар и на калий. Едновременното приложение с кетоконазол не е удължило елиминационния полуживот на салметерол и не е увеличило натрупването на салметерол при многократно дозиране.
Едновременното приложение на кетоконазол трябва да се избягва, освен ако ползата не надхвърля потенциално повишения риск от системни странични ефекти на лечението със салметерол. Вероятно има подобен риск за взаимодействие с други мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. итраконазол, телитромицин, ритонавир).
Умерени инхибитори на CYP ЗА4
Едновременното приложение на еритромицин (500 mg перорално три пъти дневно) и салметерол (50 микрограма инхалаторно два пъти дневно) при 15 здрави лица за 6 дни е довело до малко, но не статистически значимо увеличение на експозицията на салметерол (1,4-кратна Cmax и 1,2-кратна AUC). Едновременното приложение с еритромицин не е било свързано с никакви сериозни нежелани ефекти.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Известно количество данни при бременни жени (между 300-1000 изхода от бременност) показват липса на малформативна или фето/неонатална токсичност на салметерол и флутиказон пропионат. Проучвания с животни са показали репродуктивна токсичност след приложение на бета-2-адренорецепторни агонисти и глюкокортикостероиди (вижте точка 5.3).
Приложение на Флусамер при бременни жени трябва да се обмисля само, ако очакваната полза за майката е по-голяма от всеки възможен риск за плода.
При лечение на бременни жени трябва да се използва най-ниската ефективна доза на флутиказон пропионат, необходима за поддържане на добър контрол на астмата.
Кърмене
Не е известно дали салметерол и флутиказон пропионат/метаболитите се екскретират в кърмата.
Проучвания са показали, че салметерол и флутиказон пропионат, както и техните метаболити се екскретират в млякото на кърмещи плъхове.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Флусамер, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора. Въпреки това, проучванията с животни не са показали ефекти на салметерол и флутиказон пропионат върху фертилитета.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания относно ефекта върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Flusamer 50 micrograms/250 micrograms/dose inhalation powder, pre - dispensed/
Тъй като Флусамер съдържа салметерол и флутиказон пропионат, може да се очаква вида и тежестта на нежеланите лекарствени реакции, свързани с всяко от съединенията. Няма случаи на допълнителни нежелани лекарствени реакции вследствие на приложението на двете едновременно.
Нежеланите реакции, които са били свързани със салметерол и флутиказон пропионат, са дадени по-долу, изброени по системо-органни класове и честота. Честотата им е дефинирана по следния начин: много чести (>1/10), чести (>1/100 и <1/10), нечести (>1/1000 и <1/100), редки (>1/10000 до <1/1000), много редки (<1/10 000) и неизвестни (не може да бъде определена от наличните данни). Честототата е извлечена от данните за клиничните проучвания. Честотата при прием на плацебо не е вземана предвид.
Инфекции и инфестации
Чести:Кандидиаза на устата и гърлото
Чести1'3'5:Пневмония
Чести1,3:Бронхит
Нарушения на имунната система
Реакции на свръхчувствителност със следните прояви:
Редки: Кожни реакции на свръхчувствителност ,Ангиоедем (главно лицев и орофарингеален едем) ,Дихателни симптоми (бронхоспазъм) , Анафилактични реакции, включително анафилактичен шок
Не-чести:Дихателни симптоми (диспнея)
Нарушения на ендокринната система
Редки4: Синдром на Къшинг, къшингоидни черти, подтискане на надбъбречните жлези, забавен растеж на деца и юноши, намалена минерална костна плътност
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести3:Хипокалиемия
Редки4:Хипергликемия
Психични нарушения
Не-чести: Възбуда
Редки:Смущения на съня и поведенчески промени, включително психомоторна хиперактивност и раздразнителност (предимно при деца)
С неизвестна честота: Депресия, агресивност (предимно при деца)
Нарушения на нервната система
Много чести1:Главоболие
Не-чести: Тремор
Нарушения на очите
Редки4:Катаракта, глаукома
Сърдечни нарушения
Не-чести: Палпитации ,Тахикардия ,Ангина пекторис
Редки: Сърдечни аритмии (включително предсърдно мъждене, надкамерна тахикардия и екстрасистоли)
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести2'3: Назофарингит
Не-чести:Дразнене в гърлото
Чести: Дрезгав глас/дисфония
Чести1,3: Синуит
Редки4: Парадоксален бронхоспазъм
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести1,3 :Контузии
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединител ната тъкан
Не-чести :Мускулни крампи
Чести1'3 :Травматични фрактури
Чести: Артралгия ,Миалгия
1 Често съобщавани при плацебо
2 Много често съобщавани при плацебо
3 Съобщавани за период от 3 години в проучване с ХОББ
4 Виж точка 4.4 5Виж точка 5.1
Описание на избрани неблагоприятни реакции
Фармакологични нежелани лекарствени реакции на лечението с бета-2-агонисти, като тремор палпитации и главоболие, са били съобщавани, но са с тенденция да бъдат преходни и намаляват при редовно лечение.
При някои пациенти е възможно да възникне дрезгав глас и кандидиаза на устата гърлото вследствие на съставката флутиказон пропионат. Както дрезгавостта на гласа, така и честотата на кандидиазата, могат да се облекчат чрез промиване с вода след употреба на продукта.
Симптоматичната кандидиаза може да се лекува с топикални противогьбични средства, докато същевременно се продължава Флусамер .
Възможните системни ефекти включват синдром на Къшинг, къшингоидни черти, подтискане на надбъбречните жлези, забавен растеж при деца и юноши, намалена минерална костна плътност, катаракта и глаукома (вижте точка 4.4).
4.9 Предозиране
Няма налични данни от клинични проучвания за предозиране на Флусамер, въпреки това по-долу са дадени данни за предозиране и на двете лекарства:
Белезите и симптомите на предозиране на салметерол са тремор, главоболие и тахикардия. Предпочитаните антидоти са кардиоселективни бета-блокери, които трябва да се използват внимателно при пациенти с анамнеза за бронхоспазъм. Ако лечението с Флусамер трябва да се прекрати поради предозиране на бета-агониста в медикамента, трябва да се прецени осигуряване на подходяща заместителна стероидна терапия. Освен това е възможно да възникне хипокалиемия и трябва да се обмисли приложение на калий.
Остро:
Острото предозиране на флутиказон пропионат над препоръчителните дози може да доведе до временно подтискане на надбъбречните жлези. Това не налага спешни действия, тъй като функцията на надбъбречните жлезисе възстановява за няколко дни, което се потвърждава чрез измервания на плазмения кортизол.
Хронично предозиране на инхалаторния флутиказон пропионат:
Вижте точка 4.4: риск от подтискане на надбъбречните жлези: Може да се наложи мониториране на техния функционален резерв. В случаи на предозиране на флутиказон пропионат, лечението с Флусамер може да се продължи в подходяща дозировка за контрол на симптомите.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група:
Адренергични и други антиастматични средства.
АТС-код: R03AK06
Клинични проучвания на астма със салметерол/флутиказон пропионат.
В едно дванадесетмесечно проучване за постигане на оптимален контрол на астмата (Gaming Optimal Asthma ControL, GOAL), c 3416 възрастни и подрастващи пациенти с персистираща астма, са сравнявани безопасността и ефикасността на салметерол/флутиказон пропионат спрямо инхалаторни кортикостероиди (флутиказон пропионат), прилагани самостоятелно, за да се определи дали са постижими целите за контрол на астмата. Дозата на лечението е била повишавана на всеки 12 седмици до постигане на **Пълен контрол или до достигане на най-високата доза на изпитваното лекарство. GOAL е показало, че повече пациенти, лекувани със салметерол/флутиказон пропионат, са постигнали контрол на астмата, в сравнение с пациентите, лекувани само с инхалаторен кортикостероид, прилаган самостоятелно, както и че този контрол е бил поддържан с по-ниска доза кортикостероид.
Добър контрол на астмата е бил постиган по-бързо при комбинация от салметерол/флутиказон пропионат, отколкото само с инхалаторен кортикостероид, прилаган самостоятелно .Времето на лечение за 50% от участниците за постигане на първа индивидуална седмица с добър контрол е било 16 дни за салметерол/флутиказон пропионат, в сравнение с 37 дни за групата с инхалаторен кортикостероид, прилаган самостоятелно. В подгрупата на астматиците, нелекувани никога със стероиди, времето до постигане на индивидуална седмица с добър контрол е било 16 дни в групата на лечение със салметерол/флутиказон пропионат спрямо 23 дни след лечение само с инхалаторни кортикостероиди.
Общите резултати от проучването са показали:
* Астма с добър контрол; понякога симптоми или употреба на SABA или под 80% от предвидените белодробни функции плюс липса на събуждания през нощта, без обостряния и без странични ефекти, налагащи промяна в терапията
* * Астма с пълен контрол; липса на симптоми, липса на употреба на SABA, 80% или повече от предвидените белодробни функции, липса на събуждания през нощта, без обостряния и без странични ефекти, налагащи промяна в терапията
Резултатите от това проучване показват, че салметерол/флутиказон пропионат 50/100 mcg два пъти дневно може да се има предвид като начална терапия при пациенти с умерена персистираща астма, за които се счита за съществено постигането на бърз контрол върху астмата (вижте точка 4.2).
В едно двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно-групово проучване с 318 пациента с персистираща астма на възраст ? 18 години са оценявани безопасността и поносимостта на прилагането на две инхалации два пъти дневно (двойна доза) салметерол/флутиказон пропионат за две седмици. Проучването е показало, че удвояването на инхалациите на всяка концентрация салметерол/флутиказон пропионат за до 14 дни е довело до малко повишаване на нежеланите реакции, свързани с бета-агонистите (тремор; 1 пациент [1%] спрямо 0 палпитации; 6 [3%] спрямо 1 [<1%], мускулни крампи; 6[3%] спрямо 1 [<1%]) и подобна честота на нежелани реакции, свързани с инхалаторните кортикостероиди (напр. орална кандидиаза; 6 [6%] спрямо 16 [8%], дрезгав глас; 2 [2%] спрямо 4 [2%]) в сравнение с инхалация два пъти дневно. Малкото увеличаване на нежеланите реакции, свързани с бета- агонистите трябва да се има предвид, ако лекарят обмисля удвояване на дозата на салметерол/флутиказон пропионат при възрастни пациенти, имащи нужда от допълнителна краткосрочна терапия (до 14 дни) с инхалаторен кортикостероид.
Клинични проучвания на ХОББ със салметерол/флутиказон пропионат
TORCH е било проучване с 3-годишна продължителност за оценяване на ефекта от лечението със салметерол/флутиказон пропионат 50/500 meg два пъти дневно, салметерол 50 meg два пъти дневно, флутиказон пропионат (FP) 500 meg два пъти дневно или плацебо за смъртност по всякакви причини при пациенти с ХОББ. Пациенти с ХОББ с базов (преди бронходилатация) ФЕ01 <60% от предвидения нормален са били рандомизирани за двойно-сляпо лечение. В хода на проучването на пациентите е била позволено да използват обичайната си терапия за ХОББ с изключение на други инхалаторни кортикостероиди, дългодействащи бронходилататори и дългосрочно лечение със системни кортикостероиди. За всички пациенти е определяна преживяемостга към 3-та година, независимо от прекратяването на изпитваното лекарство. Основният краен показател е бил намаляването на смъртността по всякакви причини към 3-та година за салметерол/флутиказон пропионат спрямо плацебо.
1. Несигнификантна Р стойност след корекция за 2 междинни анализа на основното сравнение за ефикасност от log-rank анализ, стратифициран по това дали пациентът пуши
Имало е тенденция към подобрена преживяемост при участници, лекувани с флутиказон пропионат/салметерол в сравнение с плацебо за период от 3 години, въпреки това не е постигната нивото на статистическа значимост р<0,05.
Процентът пациенти, които са починали в рамките на 3 години вследствие на причини, свързани с ХОББ, е бил 6,0% за плацебо, 6,1% за салметерол, 6,9% за FP и 4,7% за салметерол/флутиказон пропионат.
Средният брой умерени до тежки обостряния за година е сигнификантно намален при салметерол/флутиказон пропионат в сравнение с лечение със салметерол, FP и прасеб (средна честота в групата със салметерол/флутиказон пропионат 0,85 в сравнение с 0,97 в групата с салметерол, 0,93 в групата с FP и 1,13 в групата с плацебо). Това се превръща в намаляване честотата на умерените до тежки обостряния до 25% (95% ДИ: 19% до 31%; p<0,001) в сравнение с плацебо, 12% в сравнение със салметерол (95% ДИ: 5% до 19%, р=0,002) в
сравнение с FP (95% ДИ: 1% до 16%, р=0,024). Салметерол и FP сигнификантно е намалил честотата на обострянията в сравнение с плацебо с 15% (95% ДИ: 7% до 22%; р<0,001) и 18% (95% ДИ: 11% до 24%; р<0,001) съответно.
Качеството на живот, свързано със здравето, измерено с помощта на въпросника за дихателни нарушения St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) е било подобрено с всички активни лечения в сравнение с плацебо. Средното подобрение за период от три години за салметерол/флутиказон пропионат в сравнение с плацебо е било -3,1 единици (95% ДИ: -4,1 до -2,1; р<0,001), в сравнение със салметерол е било -2,2 единици (р<0,001) и в сравнение с FP е било 1,2 единици (р=0,017). Намаление с 4 единици се счита за клинично значимо.
Изчислената 3-годишна вероятност за развитие на пневмония, съобщена като неблагоприятно събитие, е била 12,3% за плацебо, 13,3% за салметерол, 18,3% за FP и 19,6% за салметерол/флутиказон пропионат (коефициент на риск за салметерол/флутиказон пропионат спрямо плацебо: 1,64,95% ДИ: 1,33 до 2,01, р<0,001). Не е имало увеличаване на броя на смъртните случаи, свързани с пневмония; смъртните случаи по време на лечение, които са били отдадени на първично дължащи се на пневмония, са били 7 за плацебо, 9 за салметерол, 13 за FP и 8 за салметерол/флутиказон пропионат. Не е имало сигнификантна разлика във вероятността за костни фрактури (5,1% за плацебо, 5,1% за салметерол, 5,4% за FP и 6,3% за салметерол/флутиказон пропионат; Коефициент на риск за салметерол/флутиказон пропионат спрямо плацебо: 1,22, 95% ДИ: 0,87 до 1,72, р=0,248).
Плацебо-контролирани проучвания с продължителност 6 и 12 месеца са показали, че редовната употреба на салметерол/флутиказон пропионат 50/500 микрограма подобрява белодробните функции и намалява недостига на въздух и използването на облекчаващи лекарства.
Проучвания SCO40043 и SCO100250 са били рандомизирани, паралелно-групови проувания, сравняващи ефекта на салметерол/флутиказон пропионат 50/250 микрограма два пъти дневно (доза, неодобрена за лечение на ХОББ в Европейския съюз) със салметерол 50 микрограма два пъти дневно върху годишната честота на умерени/тежки обостряния при лица с ХОББ с ФЕ01 под 50% от предвидения и с анамнеза за обостряния. Умерените/тежки обостряния са дефинирани като влошаване на симптомите, което е наложило лечение с перорални кортикостероиди и/или антибиотици, или хоспитализация.
В проучванията е имало 4-седмичен встъпителен период, по време на който всички участници са получавали открит салметерол/ FP 50/250 с цел стандартизиране на фармакотерапията на ХОББ и стабилизиране на заболяването преди рандомизация за заслепеното лекарство по проучването за 52 седмици. Участниците са били рандомизирани 1:1 за салметерол/ FP 50/250 (обща група с намерение за лечение n=776) или салметерол (обща група с намерение за лечение n=778). Преди встъпителния период участниците са прекратили използването на предишните си лекарства за ХОББ, с изключение на краткодействащи бронходилататори. Едновременната употреба на инхалаторни дългодействащи бронходилататори (бета-2-агонисти и антихолинергици), комбинирани лекарствени продукти на ипратропиум/салбутамол, перорални бета-2-агонисти и теофилин не са били позволени по време на периода на лечение. Пероралните кортикостероиди и антибиотици са били позволени за лечение на обостряния на ХОББ със специфични правила за приложението им. Участниците са използвали салбутамол при нужда през цялата продължителност на проучванията.
Резултатите от двете проучвания са показали, че лечението със салметерол/флутиказон пропионат 50/250 е довело до сигнификантно по-ниска годишна честота на умерени/тежки обостряния на ХОББ в сравнение със салметерол (SCO40043: 1,06 и 1,53 на участник годишно, съответно, съотношение на риск 0,70, 95% ДИ: 0,58 до 0,83, р<0,001; SCO100250: 1,10 и[1,59 на участник годишно, съответно, съотношение на риск 0,70, 95% ДИ: 0,58 до 0,83, p<0,001). Резултатите по отношение на вторичните мерки за ефикасност (време до първо умерено тежко обостряне, годишната честота на обостряния, налагащи използване на перорални кортикостероиди, и сутрешен ФЕ01 преди прием на доза) показват значително превъзходство на салметерол/флутиказон пропионат 50/250 микрограма два пъти дневно спрямо салметерол . Профилите на небагоприятните събития са били сходни, с изключение на по-високата чедтота
на пневмонии и известните местни нежелани реакции (кандидиаза и дисфония) в групата със салметерол/флутиказон пропионат 50/250 микрограма два пъти дневно в сравнение с тази със салметерол. За събития, свързани с пневмония, е било съобщено при 55 (7%) участници в групата със салметерол/флутиказон пропионат 50/250 микрограма два пъти дневно и за 25 (3%) в групата със салметерол. Повишената честота на съобщавани пневмонии при салметерол/флутиказон пропионат 50/250 микрограма два пъти дневно изглежда със сходна величина като честотата, съобщавана след лечение със салметерол/флутиказон пропионат 50/500 микрограма два пъти дневно в TORCH.
Многоцентровото изследователско проучване за астма със салметерол (SMART)
SMART е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово 28-седмично проучване в САЩ, в което са рандомизирани 13176 пациента за салметерол (50 μg два пъти дневно) и 13179 пациента за плацебо в допълнение към обичайната терапия за астма на пациентите. Пациентите са били включвани, ако са били на възраст над 12 години, с астма и ако към момента са използвали лекарства за астма (но не LABA). Базовата употреба на инхалаторни кортикостероиди при включване в проучването е била записана, но не е била изискване за проучването. Основният краен показател в SMART е бил комбинирания брой смъртни случаи и животозастрашаващи ситуации, свързани с дихателни проблеми.
(Рискът в удебелен шрифт е статистически сигнификантен при ниво от 95%.)
Ключови резултати от SMART по употреба на инхалаторни стероиди на базово ниво: вторични крайни показатели
(*= не са могли да бъдат изчислени поради липса на събития в групата с плацебо. Рискът в удебелен шрифт е статистически сигнификантен при ниво от 95%. Вторичните крайни показатели в таблицата по-горе са достигнали статистическа значимост в цялата популация.) Вторичните крайни показатели за комбиниран брой смъртни случаи и животозастрашаващи ситуации по всякакви причини, смъртни случаи по всякакви причини или хоспитализация по всякакви причини, не са достигнали статистическа значимост в цялата популация.
Механизъм на действие:
салметерол/флутиказон пропионат съдържа салметерол/флутиказон пропионат, които имат различни начини на действие. Съответните механизми на действие на двете лекарства са обяснени по-долу:
Салметерол:
Салметерол е селективен дългодействащ (12 часа) бета-2-адренорецепторен агонист с дълга странична верига, която се свързва към екзо-страната на рецептора.
Салметерол води до по-продължителна бронходилатация, с продължителност поне 12 чса, от препоръчителните дози на конвенционалните краткодействащи бета-2-агонисти.
Флутиказон пропионат:
Флутиказон пропионат, прилаган инхалаторно в препоръчителните дози, има глюкокортикоидно противовъзпалително действие в белите дробове, което води до намаляване на симптомите и обострянията на астма, без нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при системно приложение на кортикостероидите.
5.2 Фармакокинетични свойства
Когато салметерол и флутиказон пропионат се прилагат в комбинация по инхалаторен път, фармакокинетиката на всеки компонент е подобна на наблюдаваната при отделно прилагане на лекарствата. По тази причина, за целите на фармакокинетиката, всеки компонент може да се
разглежда отделно.
Салметерол:
Салметерол действа локално в белите дробове, затова плазмените му нива не са индикация за терапевтичните ефекти. В допълнение към това са налични само ограничени данни за фармакокинетиката на салметерол поради техническите трудности за оценяване на лекрството в плазмата вследствие на ниските плазмени концентрации в терапевтични дози (приблизително 200 пикограма/т1 или по-малко), постигани след инхалаторно приложение.
Флутиказон пропионат:
Абсолютната бионаличност на единична доза инхалиран флутиказон пропионат при здрави лица варира между приблизително 5-11% от номиналната доза, в зависимост от използваното устройство за инхалация. При пациенти с астма или ХОББ е наблюдавано по-ниско ниво на системна експозиция на инхалаторен флутиказон пропионат.
Системната абсорбция се осъществява основно през белите дробове и първоначално е бърза, а след това - забавена. Остатъкът от инхалираната доза може да се погълне, но допринася в минимална степен за системната експозиция поради ниската водоразтворимост и предварителен метаболизъм, водещи до перорална наличност под 1%. Налице е линейно повишаване на системната експозиция при увеличаване на инхалираната доза.
Екскрецията на флутиказон пропионат се характеризира с висок плазмен клирънс (1150 ml/min), голям обем на разпределение в равновесно състояние (приблизително 300 l) и терминален полуживот приблизително 8 часа.
Свързването с плазмените протеини е 91%.
Флутиказон пропионат се извежда много бързо от системното кръвообръщение. Основният метаболитен път е до неактивен метаболит карбоксилна киселина, посредством ензим CYP ЗА4 на цитохром Р450. Във фекалиите се намират и други неидентифицирани метаболити.
Бъбречният клирънс на флутиказон пропионат е пренебрежимо малък. Под 5% от дозата се екскретира в урината, основно под формата на метаболити. Основната част от дозата се екскретира във фекалиите под формата на метаболити и непроменено лекарство.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Единствените съображения по отношение на безопасността за употреба при хора, изведени от проучванията при животни със салметерол ксинафоат и флутиказон пропионат, прилагани отделно, са били ефектите, свързани с усилени фармакологични ефекти.
В репродуктивни проучвания с животни глюкокортикостероидите са доказани като причиняващи малформации (несрастнало небце, скелетни малформации). Въпреки това, тези експериментални резултати при животни не са валидни при хората, при прилагане в препоръчителните дози. Проучвания с животни със салметерол ксинафоат са показали ембриофетална токсичност само при високи нива на експозиция. След едновременно приложение при плъхове в дози, свързани с известни индуцирани от кортикостероиди аномалии, са открити по-високи честоти на транспонирана умбиликална артерия и непълна осификация на окципиталната кост.
Лактоза монохидрат.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
2 години.
6.4 Специални условия за съхранение
Да се съхранява под 25 °С.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Двуцветно пластмасово устройство, съдържащо 60 алуминиеви ленти, всяка с по два блистсра, което е опаковано в картонена кутия заедно с листовката. Всяка лента с два блистера съдържа една (1) доза от лекарствената комбинация.
Количество в една опаковка: 60 дози
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
За да се гарантира правилното прилагане на лекарството, лекарят или друг медицински специалист трябва да покаже на пациента как да използва инхалера.
УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА НА Elpenhaler®
Следните указания към пациента представляват инструкции за правилна инхалация на двете лекарства, опаковани в двата блистера на лентите, съдържащи една доза (ленти с два блистсра), които се съхраняват в устройството за инхалация Elpenhaler®.
ОПИСАНИЕ
Elpenhaler® представлява устройство за едновременна инхалация на две лекарства, които са под формата на прах. Двете лекарства образуват една лекарствена комбинация. Всяко лекарство е опаковано отделно от другото в един от двата блистера на специално проектираната лента с два блистера.
Лентата с два блистера съдържа една (1) доза от лекарствената комбинация.
Elpenhaler® се състои от 3 части:
- Мундщук и предпазна му капачка (I).
- Повърхността (2), върху която се поставя лентата с два блистсра (поддържаща повърхност).
- Отделението за съхранение (3), в което се намират лентите с два блистера.
Трите части са свързани помежду си и могат да се отварят отделно.
Поддържащата повърхност сс състои от:
- Точка за закрепване (2А), където се закрепва лентата с два блистера.
- Две кухини (2В), п които сс поставят двата блистера на лентата.
- Два водача за лента (2С), които закрепват здраво лентата с два блистера в правилното положение върху поддържащата повърхност.
Лентата едва блистера съдържа:
- Два листа (4).
- Два блистсра (5). единият - съдържащ салметерол, а другият -флутиказон пропионат.
- Отвор (6).
УПОТРЕБА НА Elpenhaler®
А. Подготовка на устройството
• Отворете отделението за съхранение, вземете лента и затворете отново отделението за съхранение.
- Махнете защитната капачка от мундщука.
- Отключете и натиснете мундщука назад, за да се открие поддържащата повърхност.
- Дръжте лентата с два блистера с лъскавата повърхност нагоре.
- Поставете лентата върху точката за закрепване на поддържащата повърхност. Уверете се, че лентата е закрепена стабилно към поддържащата повърхност, упражнявайки лек натиск върху нея
- Двата блистера на лентата ще попаднат в кухините на поддържащата повърхност, а водачите ще закрепят лентата в правилното положение.
- Затворете мундщука и изтеглете издаващия се край на лентата. Дозата вече е готова за инхалиране. Издърпването на издаващия се край на лентата трябва да се извърши непосредствено преди инхалацията.
Б. Инхалация на дозата
Дръжте устройството далеч от устата си.
- Издишайте напълно. Внимавайте да не издишате върху мундщука на устройството.
• Приближете Elpenhaler® до устата си и поставете устните си плътно около мундщука.
- Вдишайте кратко и дълбоко през устата (а не през носа) докато дробовете Ви се напълнят.
- Задръжте дъха си за приблизително 5 секунди или колкото можете да издържите и същевременно извадете устройството от устата си.
- Издишайте и продължете да дишате нормално.
- Отворете мундщука. Ще забележите, че сте вдишали цялото количество прах и че блистернте на лентата са празни.
- Махнете празната лента и продължете със стъпка С.
В. Почистване на устройството
- След всяка употреба, избършете мундщука и поддържащата повърхност със сухо парче плат или суха хартиена кърпа. Не използвайте вода, за да почистите устройството.
- Затворете мундщука и поставете предпазния капак около него.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ELPEN Pharmaceutical Co.Inc
95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica
Гърция
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Per. номер: 20120291
