1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
МОНЛУКЕР 4 mg таблетки за дъвчене
MONLUCARE 4 mg chewable tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка за дъвчене съдържа монтелукаст натрий, еквивалентен на 4 mg монтелукаст.
Помощни вещества: Всяка таблетка съдържа 4,8 1тщ аспартам (Е951). За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетки за дъвчене.
Розови, овални, двойноизпъкнали таблетки, маркирани с «М4» от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Монлукер е показан за лечение на астма като допълнителна терапия при тези пациенти на възраст от 2 до 5 години с лека до умерено тежка персистираща астма, които не се повлияват адекватно от инхалационни кортикостероиди и при които Р-агонисти с кратко действие не осигуряват достатъчен контрол на астмата. Монлукер може да бде също алтернативна възможност към инхалационните кортикостероиди в низки дози при пациенти с персистираща астма, които не са имали наскоро сериозен астматичен пристъп, който да изисква употребата на перорален кортикостероид и при такива, които не показват подобрение при употребата на инхалационни кортикостероиди (вижте точка 4.2)
Монлукер е предназначен също така и за профилактика на астма при деца от 2 до 5 години, при които преобладаващ е бронхоспазъм, в резултат на физическо натоварване.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Начин на приложение:
Перорално приложение.
Този лекарствен продукт трябва да се дава на дете само под контрол на по-възрастен. Дозата при педиатрични пациенти на възраст между 2-5 години е една таблетка за дъвчене от 4 т%, приемана вечер. Таблетките трябва да се дъвчат. Ако се приема в зависимост от храненето, Монлукер трябва да бъде приеман 1 или 2 часа след хранене.Не е необходимо адаптиране на дозата в тази възрастова група. Монлукер не се препоръчва при деца под 2 години поради липса на данни за безопасност и ефикасност.
Общи препоръки:
Терапевтичният ефект на Монлукер по отношение на контрола на астмата настъпва за един ден. Пациентите трябва да бъдат съветвани да продължават приема на Монлукер и когато астмата им е под контрол, и особено по време на периодите на влошаване на астмата.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност или с леко до средно тежко чернодробно увреждане. Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Монлукер като възможност за алтернативно лечение на инхалационни кортикостероиди в ниски дози при лека персистираща астма Монтелукаст не се препоръчва като монотерапия при пациенти със умерено тежка персистираща астма. Приемането на монтелукаст като алтернативно лечение на инхалационни кортикостероиди в ниски дози при деца с лека персистираща астма трябва да бъде от пациенти, които не са имали наскоро тежък астматичен пристъп, който изисква прием на перорален кортикостероид и при които не е възможно да бъдат прилагани инхалационни кортикостероиди (вижте точка 4.1). Лека персистираща астма се определя, когато астматичните симптоми се проявяват по-чето от веднъж седмично, но по-рядко от веднъж на ден, нощни симптоми по-често от два пъти месечно, но по-рядко от веднъж седмично и нормална функция на белите дробове между епизодите. Ако не се постигне задоволителен контрол на астмата при повторна проява (обикновено след един месец), трябва да се прецени необходимостта от допълнително или различно противовъзпалително лечение, основано на системата „стъпка по стъпка". Пациентите трябва периодично да бъдат оценявани за контрола на тяхната астма.
Монлукер като профилактика на астма при пациенти на възраст между 2 и 5 години, при които преобладава бронхоспазъм, вследствие на физическо натоварване
Бронхоспазъм, като следствие от физическо натоварване може да бъде преобладаващ признак на персистираща астма при пациенти на възраст между 2 и 5 години, който изисква лечение с инхалационни кортикостероиди. Състоянието на пациентите трябва да бъде оценявано 2-4 седмици след започване на лечението с монтелукаст. Ако не е постигнат задоволителен терапевтичен отговор, трябва да се назначи друго лечение.
Лечение с Монлукер във връзка с друго лечение на астма Когато Монлукер се използва като допълнителна терапия към инхалационните кортикостероиди, Монлукер не трябва внезапно да се замества с инхалационни кортикостероиди (виж точка 4.4).
Други налични концентрации /лекарствени форми:
Монлукер 5 mg таблетки за дъвчене при педиатрични пациенти на възраст между 6 и 14 години.
Монлукер 10 mg филмирани таблетки, предназначени за пациенти над 15 години.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към монтелукаст или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Пациентите трябва да бъдат съветвани да не приемат пероралния монтелукаст за лечение на остри пристъпи на астма и да пазят наличните обичайни лекарствени продукти за спешна помощ при такива случаи ако се наложи. При настъпване на остър пристъп трябва да се приложи инхалационен Р-агонист с бързо действие. Пациентите трябва да потърсят лекарски съвет, при първа възможност ако имат нужда от повече от обикновено прилаганите инхалации с Р-агонисти с бързо действие.
Монтелукаст не трябва да бъде заменян внезапно с инхалационни или перорални кортикостероиди.
Няма данни, които да показват, че дозата на пероралните кортикостероиди може да бъде намалена, когато се приемат едновременно с монтелукаст. В редки случаи, пациентите на терапия с противоастматични средства, включително монтелукаст могат да развият системна еозинофилия, понякога може да развият и клинични признаци на васкулит с последващ Chung-Strauss синдром-състояние, което често изисква терапия със системни кортикостероиди. Обикновено тези случаи, но не винаги, са свързани със спиране на лечението с перорални кортикостероиди. Възможността левкотриеновите рецепторни антагонисти да са свързани с поява на синдрома на Chung-Strauss не може нито да се изключи, нито да се потвърди.
Лекарите трябва да бъдат внимателни за развитието на еозинофилия, васкулитен обрив, влошени белодробни симптоми, сърдечни усложнения и/или невропатия при техните пациенти. Пациентите, които развият тези симптоми трябва да се наблюдават и да се преосмисли режима на лечението им.
Монлукер съдържа аспартам, източник на фенилаланин. Пациенти с фенилкетонурия трябва да имат предвид, че всяка таблетка за дъвчене от 4 mg съдържа фенилаланин в количество, еквивалентно на 0,674 mg фенилаланин за една доза.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
В проучванията за лекарствените взаимодействия препоръчителната клинична доза на монтелукаст няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на следните лекарствени продукти: теофилин, преднизон, преднизолон, орални
контрацептиви (етинил естрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
Площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) при монтелукаст се намалява приблизително с 40% при пациенти с едновременнен прием на фенобарбитал. Тъй като монтелукаст се метаболизира чрез CYP ЗА4, се изисква повишено внимание, най-вече при деца, когато монтелукаст се прилага едновременно с индуктори на CYP ЗА4, такива като фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.
In vitro изследванията показват, че монтелукаст е мощен инхибитор на CYP 2С8. Обаче, данните за клиничните взаимодействия лекарство-лекарство, включващи монтелукаст и розиглитазон (представителна извадка лекарствен субстрат основно метаболизирани чрез CYP 2С8) показват, че монтелукаст не потиска CYP 2С8 in vivo. Затова не се очаква монтелукаст подчертано да повлияе на метаболизма на лекарствените продукти, които се метаболизират чрез този ензим (напр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Употреба по време на бременност
Проучванията при животни не показват увреждащи ефекти по отношение на ефектите върху бременността или ембрионалното/феталното развитие.
Ограничените данни от приложение при бременни не показват причинно-следствена връзка между Монлукер и малформациите (например дефекти на крайниците), които са съобщавани в световен мащаб след пускане на лекарствения продукт на пазара.
Монлукер може да се употребява по време на бременност само когато ползата за майката, превишава потенциалния риск за плода.
Употреба по време на кърмене
Проучванията при плъхове показват, че монтелукаст се излъчва в кърмата (виж точка 5.3). Не е известно дали монтелукаст се екскретира в майчината кърма. Монкаста може да се употребява по време на кърмене само когато е изключително необходимо.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. Не се очаква монтелукаст да повлиява върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това в редки случаи при някои пациенти е наблюдавано сънливост и замаяност.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Честотата на нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу се определя по следния начин:
Много чести (>1/10); чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1 000 до <1/100); редки (>1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Монтелукаст е оценяван при клинични проучвания, както следва:
- 10 mg филмирани таблетки при приблизително 4 000 възрастни пациенти на възраст на и над 15 години
- 5 mg филмирани таблетки при приблизително 1750 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 14 години
- 4 mg таблетки за дъвчене при 851 педиатрични пациенти на възраст между 2 и 5 години
Следните нежелани лекарствени реакции свързани с лекарствения продукт при клиничните проучвания са съобщавани като чести (>1/100, <1/10) при пациенти, лекувани с монтелукаст и са по-чести от случаите на пациентите, приемали плацебо:
Класифициране по органи и системиВъзрастни пациенти на 15 и повече години (две 12-седмични проучвания; п=795)Педиатрични пациенти на възраст от 6 до 14 години (едно 8-седмично проучване п=201) (две 56-седмични проучвания; п=615)Педиатрични пациенти от 2 до 5 години (едно 12-седмично проучване; п=461) (едно 48 седмично проучване; п=278)
Нарушения на нервната системаглавоболиеглавоболие
Стомашно-чревни нарушенияКоремна болкаКоремна болка
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениежажда
При продължително лечение при определен брой клинични проучвания при пациенти от 2 годишна възраст до възрастни и по-продължителни проучвания от 12 месеца за педиатрични пациенти от 6 до 14 години, профилът на безопасност остава непроменен.
Най-общо, 502 педиатрични пациенти от 2 до 5 годишна възраст са лекувани с монтелукаст поне 3 месеца, 338 за 6 месеца или по-дълго и 534 пациента за 12
месеца или по-дълго. При продължителното лечение, профила на безопасност не се променя при тези пациенти.
Следните нежелани реакции са докладвани след пукане на пазара:
Инфекции и инфестации:
Инфекции на горните дихателни пътища
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Увеличено кървене
Нарушения на имунната система:
Реакции на свръхчувствителност, включващи анафилаксия, чернодробна еозинофилна инфилтрация
Психични нарушения
Нарушения на съня, включващи кошмари, халюцинации, безсъние, сомнамболизъм, раздразнителност, безпокойство, възбуда, включително агресивно поведение или враждебност, тремор, депресия, мисли за самоубийство и суицидно поведение в много редки случаи
Нарушения на нервната система
Замаяност, сънливост, парестезия /хипестезия, припадък
Сърдечни нарушения
Палпитации
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Епистаксис
Стомашно-чревни нарушения
Диария, сухота в устата, диспепсия, гадена, повръщане Хепато-билиарни нарушения
Повишени серумни нива на трансаминазите (ALT, AST), хепатит (включчително холестаза, хепатоцелуларно и смесено чернодробно увреждане).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Ангиоедем, натъртване, уртикария, сърбеж, обрив, еритема нодозум.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Артралгия, миалгия, включваща мускулни спазми
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Астения/ умора, неразположение, едем, треска.
Много редки случаи на синдрома на Спищ-Бн-ашв са докладвани по време на лечение с монтелукаст при астматични пациенти (вижте точка 4.4).
4.9 Предозиране
Няма специална информация за лечение на предозиране с монтелукаст. При продължителните проучвания при астма, монтелукаст е прилаган в дози до 200 т^/дневно при възрастни пациенти за 22 седмици и при краткотрайни проучвания до 900 1тщ/дневно при пациенти за приблизително една седмица без клинична значимост на нежеланите реакции.
Има съобщения за остро предозиране след пускане на лекарствения продукт на пазара и при клиничните проучвания с монтелукаст. Това включва съобщения при възрастни и деца за дози от 1000 т£ (приблизително 61 т£/к£ при 42 месечно дете). Наблюдаваните клинични и лабораторните находки съответстват на профила на безопасност при възрастни и педиатрични пациенти. Не е имало нежелани ефекти при болшинството от пациенти при които е съобщено за предозиране. Най-често възникналите нежелани съобщения са съответствали на профила на безопасност на монтелукаст и включват коремна болка, сънливост, жажда, главоболие, повръщане и психомоторна свръхреактивност. Не е известно дали монтелукаст може да се отстрани чред перитонеална- или хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Противоастматични средства за системно левкотриенов рецепторен антагонист. АТС код: ЯОЗОСОЗ.
Цистеинил левкотриените (ЬТС4,1ЛТ)4, ЬТЕ4) са мощни противовъзпалителни еикозаноиди, освобождавани от различни клетки, включително мастоцити и еозинофили.
Тези важни про-астматични медиатори се свързват с цистеинил левкотриеновите рецептори (СузЬТ), които се намират във въздухоносните пътища на човека и включват редица реакции на въздухоносните пътища, включително бронхоспазъм, лигавична секреция, съдова пропускливост и еозинфилно въвличане.
Монтелукаст е перорално активно вещество, което се свързва с висок афинитет и селективност с рецептора СузЬТ1. При проведените клинични проучвания, монтелукаст инхибира бронхоконстрикцията предизвикана от инхалиран 1ЛТ>4 в дози по ниски от 5 mg. Бронходилатация е отчетена в рамките на два часа след перорално приложение. Бронходилатацията причинен от Р-агонисти е била адитивна на тази причинена от монтелукаст. Лечението с монтелукаст потиска двете ранната- и късната фаза на бронхоконстрикцията, дължащи се на антигенно активиране. Монтелукаст, сравнен с плацебо, понижава периферните кръвни еозинофили при възрастни и при педиатрични пациенти. В отделно проучване, лечението с монтелукаст значително намалява еозинофилите във въздухоносните
пътища (измерени в храчка). При възрастни и педиатрични пациенти от 2 до 14 годишна възраст, монтелукаст, сравнен с плацебо намалява еозинофилите в периферната кръв, докато подобрява клиничния контрол на астмата.
В проучванията при възрастни, монтелукаст 10 ]тщ еднократно дневно, сравнен с плацебо, е показал значително подобряване на сутрешния форсиран експираторен обем ФЕО 1 (10,4% към 2,7% промяна от изходната стойност), сутрешната честота на върховия експираторен обем (24,54% към 3,3% промяна от изходната стойност) и значителен спад в употребата на Р-агонисти (-,1% към -4,6% промяна от изходната стойност). Значително подобрява споделените от пациента дневни симптоми и нощни събуждания в сравнение с плацебо.
Проучвания при възрастни показват способността на монтелукаст да допълва клиничния ефект на инхалационния кортикостероид (% промяна от изходната за инхалиране на беклометазон плюс монтелукаст, в сравнение с беклометазон, съответно за ФЕ01: 5,43% към 1,04%; приети Р-агонисти: -8,70% към 2,64%). Сравнен с инхалационен беклометазон (200 д£ два пъти дневно с небулизатор), монтелукаст показва по-бърз начален отговор, въпреки че при проучване над 12 седмици, беклометазон осигурява по-голям терапевтичен ефект (% промяна от изходната стойност при монтелукаст в сравнение с беклометазон, съответно за ФЕ01: 7,49% към 13,3%; приети р-агонисти: -28,28% към -43,89%). Все пак, в сравнение с беклометазон, голям процент от пациентите, лекувани с монтелукаст достигат подобен клиничен отговор (напр. 50% от пациентите, лекувани с беклометазон достигат подобрение на ФЕО 1 при приблизително 11% или повече над изходна терапия докато приблизително 42% от пациентите, лекувани с монтелукаст достигат същия отговор).
При 12-седмично, плацебо-контролирано поручване при педиатрични пациенти от 2 до 5 годишна възраст, монтелукаст 4 п^ еднократно дневно подобрява параметрите на контрола на астмата в сравнение с плацебо, независимо от едновременната контролираща терапия (инхараторни/небулиризани кортикостероиди или инхалационен небулиризан натриев кромогликат). Шестдесет процента от пациентите не са били на никаква друга контролираща терапия. Монтелукаст подобрява симптомите през деня (включително кашлица, задух, затруднено дишане и ограничаване на активността) и симптомите през нощта в сравнение с плацебо. Монтелукаст също така намалява употребата „при нужда" на р-агонисти и кортикостероидните препарати за криза при влошаване на астмата, в сравнение с плацебо. При пациентите, приемащи монтелукаст дните със симптоми на астма са по-малко в сравнение с приемащите плацебо. Терапевтичен ефект е постигнат още след първата доза.
В 12-месечно, плацебо-контролирано проучване при деца на възраст от 2 до 5 години с лека астма и епизодични обостряния, монтелукаст 4 гс^ веднъж дневно значително (р<0,001) намалява годишната честота на епизодите на обостряне на астма (ЕО) в сравнение с плацебо (1,60 ЕО към 2,34 ЕО, съответно) [ЕО дефинирана като > 3 последователни дни със симптоми през деня, изискващи
употреба на Р-агонист или кортикостероиди (перорални или инхалаторни) или хоспитализация поради астма]. Процентното намаление в годишната ЕО честота е 31,9% с 95%С1 на 16,9; 44,1.
В 8-седмично проучване при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 14 години монтелукаст 5 mg веднъж дневно, сравнен с плацебо, значително подобрява дихателната функция 8,71% срещу 4,16% промяна от изходното ниво; сутрешен РЕБЯ 27,9 Ъ/тт срещу 17,8 Шт промяна от изходното ниво) намалява необходимостта от употребата р- агонист (- 11,7% срещу +8,2% промяна от изходното ниво).
При 12-месечно проучване, сравняващо ефективността на монтелукаст и инхалаторния флутиказон за контролиране на астмата при деца на възраст 6 до 14 години с лека персистираща астма, монтелукаст показва не по-лош ефект от флутиказон при повишаване процента на свободни от криза на астма дни (СКАД). През 12-месечния период на лечение, средният процент на СКАД се е повишил от 61,6 на 84,0 в групата на монтелукаст и от 69,9 на 86,7 в групата на флутиказон. Междугруповата разлика в средното повишение на процента СКАД при астма е -2,8 с 95% С1 от -4,7, -0,9. Както монтелукаст така и флутиказон също подобряват контрола при астма на вторични променливи, оценени през 12-месечния лечебен период.
ФЕ01 се е повишил от 1,83 Е на 2,09 Ь в групата на монтелукаст и от 1,85 Ь на 2,14 Е в групата на флутиказон. Междугруповата разлика при повишение на процента предвидена стойност на ФЕ01 е 0,02 Ь с 95% С1 0,06; 0,02. Средното повишение в % от изходните нива на предвидената стойност на ФЕ01 е 0,6% при групата монтелукаст и 2,7% - при флутиказон групата. Разликата в стойностите означава, че промяната в средното повишение от изходните стойности на предвиденото е значителна ФЕ01 е -2,2% с 95% С1 от -3,6; 0,7%.
Процентът на дните с употреба на Р-агонисти намалява от 38,0 до 15,4 в групата на монтелукаст и от 38,5 до 12,8 при флутиказон. Междугруповата разлика за дните с употреба на Р-агонисти е 2,7 заедно с 95% С1 от 0,9,4,5.
Процентът на пациенти с пристъпи на астма (като астматичен пристъп се определя като периодът на влошаване на астмата, изискващо лечение с перорални кортикостреоиди, непланирана визита в кабинета на лекаря или спешно отделение или хоспитализация) е 32,2 в групата на монтелукаст и 25,6 в групата на флутиказон; при отношение (95% С1) равно на 1,38 (1,04,1,84). Процентът пациенти, приемащи системни (главно перорални) кортикостероиди през периода на проучването е 17,8% в групата на монтелукаст и 10,5% в групата на флутиказон. Междугруповата разлика е 7,3% при 95% С1 от 2,9; 11,7.
Значително намаление на предизвиканата от физическа активност бронхоконстрикция (ПФАБ) се демонстрира в 12-седмично проучване при възрастни (максимален спад ФЕ01 22,33% за монтелукаст срещу 32,40% за плацебо; период за възстановяване до 5% от изходните ФЕ01 44,22 мин срещу 60,64 мин). Този ефект е постигнат през целия 12-седмичен период. Намалението на ПФАБ се демонстрира също и в краткосрочно проучване при деца между 6 и 14
години (максималния спад на ФЕ01 18,27% срещу ,11%; време за възстановяване 5% от изходните ФЕ01 17,76 мин и 27,98 мин). Ефектът в двете проучвания е демонстриран на веднъж дневно дозов интервал.
При пациенти с чувствителна към аспирин астма, приемащи като придружаващо лечение инхалаторни или перорални кортикостероиди лечението с монтелукаст, в сравнение с плацебо, резултира в значително подобрение на контрола върху астмата (FEVi 8,55% към -1,74% промяна от изходните нива и намаляване в общата употреба на Р-агонисти -27,78% срещу 2,09% промяна от изходните нива).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция;
След перорално приложение монтелукаст се абсорбира бързо. Средната пикова плазмена концентрация (Стах) за филмираните таблетки от 10 mg се достига 3 часа (Ттах) след приложение на гладно при възрастни. Средната перорална бионаличност е 64%. Оралната бионаличност и Стах не се повлияват от стандартното хранене. Безопасността и ефикасността бяха демонстрирани в клинични проучвания където филмираните таблетки от 10 mg бяха приемани независимо от времето за хранене.
С таблетките за дъвчене от 5 mg Стах се достига два часа след приложението при възрастни на гладно. Средната орална бионаличност е 73% и се намалява до 63% от стандартното хранене.
След приложението на таблетките за дъвчене от 4 mg при педиатрични пациенти от 2 до 5 годишна възраст на гладно, Стах се достига 2 часа след приложението. Средната Стах е 66% по-висока докато средната Стах е по-ниска отколкото при възрастни пациенти, получаващи таблетките от 10 mg.
Разпределение:
Монтелукаст се свързва повече от 99% с плазмените протеини. Равновесната концентрация на обема на разпределение на монтелукаст достига средно 8-11 литра. Проучванията при плъхове с радиомаркиран монтелукаст, показват минимално преминаване през кръвно-мозъчната бариера. Освен това, концентрациите на радиомаркиран материал на 24 часа след дозата са минимални във всички други тъкани.
Биотрансформация:
Монтелукаст се метаболизира в голяма степен. При проучванията в терапевтични дози, плазмените концентрации на метаболитите на монтелукаст не са измерими в равновесно състояние при възрастни и деца.
In vitro изследванията при които са използвани човешки чернодробни микрозоми, показват, че в метаболизма на монтелукаст са включени цитохроми Р450 ЗА4,2А6 и 2С9. Базирайки се на по-нататъшни in vitro резултати в човешки чернодробни микрозоми, терапевтичните плазмени концентрации на монтелукаст не потискат цитохроми Р450 ЗА4,2С9,1 А2,2А6,2С19 или 2D6. Приносът на метаболитите към терепевтичния ефект на монтелукаст е минимален.
Елиминиране:
Плазменият клирънс на монтелукаст при здрави доброволци е приблизително 45 т1/гшп След една перорална доза на радиомаркиран монтелукаст 86% от радиоактивността е открита във фекалните маси от 5 дни и <0.2% е открито в урината. Това, свързано с определената перорална бионаличност на монтелукаст покачва, че монтелукаст и неговите метаболити се екскретират почти изключително чрез жлъчката.
Характерни особености при пациенти:
Не е необходимо съобразяване на дозировката при пациенти в напреднала възраст, или при такива с лека до умерена чернодробна недостатъчност. Проучвания при пациенти с бъбречна недостатъчност не са провеждани. Тъй като монтелукаст и неговите метаболити метаболити се елиминират преди всичко чрез жлъчката, не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност. Няма данни за фармакокинетиката на монтелукаст при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност.
При високи дози монтелукаст (20- и 60-кратно превишаващи препоръчителната доза при възрастни) е наблюдавано намаляване на плазмената концентрация на теофилин. Този ефект не е наблюдаван при приложение на препоръчителната доза от 10 п^ еднократно дневно.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В проучванията при животни за токсичност са били наблюдавани минимални биохимични промени в серумните нива на АЬТ, глюкозата, фосфора и триглицеридите, които обаче са били преходни. Проявите на токсичност при животните са били увеличаване на саливацията, гастроинтестинални симптоми, редки изпражнения и йонен дисбаланс. Тези симптоми са наблюдавани при дози 17 пъти по-високи от клиничните. При маймуни, нежеланите лекарствени реакции са възниквали при дози от 150 п^Лщ/дневно (>232-кратно по-голяма доза от клиничната). При проучванията при животни монтелукаст не е оказал ефект върху фертилитета или репродуктивните възможности при доза надхвърляща клиничната с повече от 24 пъти. В проучване с плъхове за фертилитета е било наблюдавано леко намаляване на теглото при доза 200 1Тщ/к^/дневно (>69-кратно клиничната доза). В проучване със зайци е наблюдавана по-висока честота на непълна осификация в сравнение със съответните контролни животни при приложение на доза >24-кратно превишаваща клиничната доза. Не са наблюдавани аномалии при плъхове. Монтелукаст преминава през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата при животни.
Смърт не настъпва при еднократен перорален прием на мантелукаст натрий в дози до 5000 при мишки и плъхове (15 000 пм^/т и 30 000 ггщ/т при мишки и
плъхове респективно) максимално изпитвана доза. Тази доза е еквивалентна на 25 000 пъти препоръчителната доза при възрастен човек (определена при възрастни пациенти с тегло 50 к^).
Монтелукаст не е фототоксичен при мишки за UVA, UVB или лъчите от видимия спектър при дози до 500 mg/kg/дневно (приблизително >200-кратно превишаване над клиничната доза).
Монтелукаст не е бил мутагенен в in vitro и in vivo тестванията, нито туморогенен при гризачи.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза Манитол (Е421) Кросповидон (тип В) Желен оксид червен (Е 172) Хидроксипропилцелулоза Динатриев едетат Вкус на череша Аспартам (Е951) Талк
Магнезиев стеарат
6.2 Несъвместимости Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оргиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката Найлон/РУС-Алуминиеви блистери:
Блистери (без означени дни от седмицата): 10,20,30,50,60,90, 100 и 250 таблетки. Блистери (с означени дни от седмицата): 7, 14, 28, 56, 98, 1 и 154 таблетки.
HDPE контейнери (с полипропиленова капачка и десикатор): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 и 250 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне <и работа>
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
M.R. Pharma GmbH Waldstraße 30 22889 Tangstedt Германия
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май 2010
