КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Monozide tabl. 20 mg/12,5 mg x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Монозид 20 mg/12,5 mg таблетки
Monozide 20 mg/12,5 mg tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 20 mg фозиноприл натрий (fosinopril sodium) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Monozide tabl. 20 mg/12,5 mg x 28/
Таблетка
Бледорозови, кръгли таблетки с номер 1493, отпечатан върху едната страна, и делителна линия от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Монозид е показан за лечение на хипертония при пациенти, при които лечението с фозиноприл и хидрохлоротиазид поотделно не е достатъчно.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Дозата се определя индивидуално за всеки пациент.
Възрастни:
Обичайната доза е една таблетка 20 mg фозиноприл/12,5 mg хидрохлоротиазид веднъж дневно.
Педиатрична употреба:
Употребата на лекарствения продукт не се препоръчва при тази възрастова група. Безопасността и ефикасността при деца не е установена.
Пациенти в старческа възраст:
Не е необходимо намаляване на дозата при пациенти с клинично нормална бъбречна и чернодробна функция, тъй като не са открити значими разлики във фармакокинетичните параметри или в антихипертензивния ефект на фозиноприлат в сравнение със същите при по-млади пациенти. (Вж. т. 5.2 Фармакокинетични свойства).
Бъбречно увреждане:
Обичайната доза Монозид се препоръчва при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс >30 ml/min, серумен креатинин около <3 mg/dl или 5 pmol/1). Обаче, Монозид не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), тъй като бримковите диуретици се предпочитат пред тиазидите. (Вж. т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, Нарушена бъбречна функция)..
Чернодробно увреждане:
При пациенти с нарушена чернодробна функция не се налага промяна на дозата (вж. т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, Нарушена чернодробна функция).
4.3. Противопоказания/Monozide tabl. 20 mg/12,5 mg x 28/
Втори и трети триместър на бременността (вж. т. 4.4 и 4.6).
Монозид е противопоказан при пациенти, които са свръхчувствителни към този продукт, към други ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори, към други сулфонамиди (напр. тиазиди) или към някое от помощните вещества. Реакции на свръхчувствителност е по-вероятно да се появят при пациенти с анамнеза на алергия или бронхиална астма. Монозид е също противопоказан при пациенти с анурия.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Анафилактоидни и възможно свързани реакции
Вероятно поради факта, че ангиотензин-конвертиращият ензим е много важен за разграждането на ендогенния брадикинин, при пациентите, употребяващи ACE инхибитори, включително фозиноприл, могат да се появят нежелани лекарствени реакции - от сравнително леки, като кашлица, до сериозни, като някоя от посочените по-долу:
Ангиоедем в областта на главата и шията:
Наблюдавани са случаи на ангиоедем, засягащ крайниците, лицето, устните, мукозната мембрана, езика, глотиса или ларинкса, при пациенти, лекувани с ACE инхибитори, включително фозиноприл. При засягане на езика, глотиса или ларинкса може да настъпи фатална обструкция на дихателните пътища. Трябва веднага да се започне спешно лечение, което включва, но не се ограничава до, подкожно приложение на Е1000 разтвор на епинефрин. Оток, ограничен в областта на лицето, мукозната мембрана на устата, устните и крайниците, обикновено отшумява при прекъсване на лечението с фозиноприл; някои случаи изискват медицинско лечение.
Интестинален ангиоедем:
Интестинален ангиоедем е докладван рядко при пациенти, лекувани с ACE инхибитори. При тези пациенти се появява болка в корема (със или без гадене и повръщане); при някои случаи няма анамнеза на лицев ангиоедем и нивата на С -1 естеразата са нормални. Ангиоедемът е диагностициран чрез процедури, включително CT скенер на корема или ултразвук, или при хирургична интервенция, а симптомите отшумяват след прекъсване на лечението с ACE инхибитора. Интестиналният ангиоедем трябва да бъде включван в диференциалните диагнози на пациенти, лекувани с ACE инхибитори, при които се появява болка в корема.
Анафилактоидни реакции при пациенти на десензибилизиращо лечение:
При двама пациенти на десензибилизиращо лечение с отрова на хименоптера се появяват животозастрашаващи анафилактоидни реакции, докато те са лекувани с друг ACE инхибитор, еналаприл. При някои пациенти тези реакции се избягват, когато лечението с ACE инхибитора временно се прекратява, но се появяват отново при неумишлена повторна експозиция. Следователно, пациенти, лекувани с ACE инхибитори и подложени на десензибилизиращо лечение, трябва да се наблюдават внимателно.
Анафилактоидни реакции по време на диализа с високо-пропускливи мембрани и липопротеин афереза:
Докладвани са анафилактоидни реакции при пациенти на диализно лечение с помощта на високо-пропускливи мембрани, докато тези пациенти са лекувани с ACE инхибитори. Анафилактоидни реакции са докладвани също при пациенти на афереза на липопротеин с ниска плътност с абсорбция на декстран сулфат. При тези пациенти трябва да се обмисли употребата на друг тип мембрани за диализа или на друг клас лекарства.
Неутропения/Агранулоцитоза:
Докладвани са редки случаи на агранулоцитоза и потискане на костния мозък при лечение с ACE инхибитори; те се появяват по-често при пациенти с бъбречно увреждане, особено ако имат и колагено-васкуларно заболяване, като системен лупус еритематодес или склеродерма. При такива пациенти трябва да се обмисли наблюдение на броя на лимфоцитите. Докладвани са също редки случаи на агранулоцитоза и потискане на костния мозък при лечение с тиазидни диуретици.
Хипотония
Особено при пациенти със загуба на соли и/или течности (например повръщане/диария, лечение с диуретици, ограничен прием на соли, диализа) или с тежка хипертония, в началото на лечението може да възникне симптоматична хипотония. Ето защо преди започване на лечението всички загуби на соли или течности трябва да се компенсират.
Лечението с АСЕ-инхибитори може да доведе до тежка (крайна) хипотония при пациенти със сърдечна недостатъчност, със или без бъбречна недостатъчност, която може да бъде придружена с олигурия, азотемия или в редки случаи остра бъбречна недостатъчност и смърт. При тези пациенти лечението трябва да започне само под строг лекарски контрол. Тези пациенти трябва да бъдат често проследявани през първите две седмици от началото на лечението, както и в случай на повишаване на дозата.
Тиазидите могат да потенцират действието на други хипертензивни лекарствени продукти (вж. т. 4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие). Освен това, антихипертензивните ефекти на тиазидните диуретици могат да бъдат повишени при пациенти със симпатектомия.
Заболеваемост и смъртност при фетуса и новороденото
Когато се прилагат по време на бременност, ACE инхибиторите могат да причинят вреда и дори смърт на развиващия се фетус. Когато се открие бременност, лечението с Монозид трябва да бъде прекратено веднага.
Приложението на ACE инхибитори по време на втория и третия триместър на бременността се свързва с рискове за фетуса и новороденото, включително хипотония, черепна хипоплазия на новороденото, анурия, обратима и необратима бъбречна недостатъчност и смърт. Докладвани са също олигохидрамниони, вероятно в резултат на намалената бъбречна функция на фетуса; олигохидрамнионите при такива обстоятелства се свързват с контрактури на крайниците на фетуса, кранио-фациални дефекти и хипопластично белодробно развитие. Докладвани са също недоносване, интраутеринна ретардация и отворен дуктус артериозус. В последно време, вследствие на експозиция, ограничена до първия триместър на бременността, са докладвани недоносване, отворен дуктус артериозус и други структурни сърдечни малформации, както и неврологични малформации. Когато пациентка забременее, лекарят трябва да положи всички усилия веднага да прекрати приложението на Монозид.
В редки случаи (вероятно по-рядко от веднъж на всеки хиляда бременности) няма да може да се намери алтернатива на АСЕ инхибиторите. В тези редки случаи майките трябва да бъдат уведомени за потенциалните рискове за фетусите и трябва да се проведат прегледи с ултразвук, за да се оцени интраамниотичната среда. Ако се забележат олигохидрамниони, лечението с Монозид трябва да бъде прекратено, освен ако продължаването му не се счете за животоспасяващо за майката. Може да се проведе стрес тест с контракции (contraction stress testing [CST]), нон-стрес тест (non-stress test [NST]) или биофизичен профил (biophysical profiling [BP]) в зависимост от седмицата на бременността. Пациентите и лекарите обаче трябва да знаят, че олигохидрамниони може да се появят, чак след като на фетуса е нанесена непоправима вреда.
Новородени с анамнеза на in utero експозиция на АСЕ инхибитори трябва да се наблюдават внимателно за хипотония, олигурия и хиперкалиемия. Ако се появи олигурия, вниманието трябва да бъде насочено към поддържане на кръвното налягане и бъбречната перфузия. Може да са необходими тотална хемотрансфузия или диализа като средства за възстановяване на нормалното кръвно налягане и/или като заместители за нарушената бъбречна функция.
Фозиноприл не се диализира добре от кръвообращението на възрастни чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Липсва опит с процедури за пречистване на фозиноприл от кръвообращението на новородени.
Когато фозиноприл е прилаган на бременни плъхове в дози около 80 до 250 пъти (на база mg/kg) по-високи от максималната препоръчвана доза при хора, в техните поколения са наблюдавани три сходни орофациални дефекти и един фетус със situs inversus. Не са наблюдавани тератогенни ефекти на фозиноприл при бременни зайци в проучвания с дози до 25 пъти (на база mg/kg) по-високи от максималната препоръчвана доза при хора.
Чернодробна недостатъчност
АСЕ инхибиторите рядко се свързват със синдром, който започва с холестатична жълтеница и прогресира до фулминантна чернодробна некроза и (понякога) до смърт. Механизмът на този синдром не е известен. При поява на холестатична жълтеница или значително повишаване на чернодробните ензими, лечението с АСЕ инхибитори трябва да баде прекратено и пациентите да бъдат подходящо лекувани.
Нарушена бъбречна функция:
Монозид трябва да се прилага с внимание при пациенти с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс <30 ml/min/1,73 m2). Кумулативни ефекти от хидрохлоротиазид и хидрохлоротиазид-свързано начало на азотемия могат да се появят при пациенти с увредена бъбречна функция. Също, като резултат от потискането на системата на ренин-ангиотензин-алдостерон от фозиноприл, при чувствителни пациенти могат да се появят промени в бъбречната функция.
При хипертензивни пациенти с бъбречно-артериална стеноза на единия или двата бъбрека, по време на лечение с ACE инхибитори може да се появи повишаване на азота в кръвната урея и на серумния креатинин. Тези повишавания обикновено са обратими при прекъсване на лечението. При такива пациенти бъбречната функция трябва да бъде наблюдавана по време на първите няколко седмици на лечение. Когато фозиноприл се прилага едновременно с диуретик, при някои хипертензивни пациенти без очевидно предходно бъбречно васкуларно заболяване се появява повишаване на азота в кръвната урея и на серумния креатинин, обикновено леко или преходно. Този ефект е по-вероятно да се появи при пациенти с предходно бъбречно увреждане. Може да се наложи дозата Монозид да се намали.
Нарушена чернодробна функция:
Монозид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като малки промени в електролитите и обема на течностите могат да доведат до чернодробна кома. При пациентите с нарушена чернодробна функция може да се наблюдава повишаване на плазмените нива на фозиноприл. В проучване на пациенти с алкохолна или билиарна цироза, общият клирънс на фозиноприлат е понижен и плазмената AUC е приблизително двойно по-голяма.
Електролитен дисбаланс:
През определени периоди трябва да се извършва определяне на серумните електролити, за да се открие възможен електролитен дисбаланс.
Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да причинят воден или електролитен дисбаланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Пациентите трябва редовно да се проследяват за клинични признаци или симптоми на воден или електролитен дисбаланс, като сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, болки или крампи в мускулите, мускулна умора, хипотония, олигурия, тахикардия, гадене или повръщане. Въпреки че може да се появи хипокалиемия, когато се използват тиазидни диуретици, особено при бърза диуреза или при наличието на тежка цироза, съпътстващо лечение с фозиноприл намалява хипокалиемията, индуцирана от диуретика. Нетният ефект на Монозид може да е повишаване, намаляване или липса на промяна в нивата на серумния калий. Хлоридният дефицит по принцип е лек и обикновено не налага лечение. Тиазидите понижават екскрецията на калций. При няколко пациенти на продължително лечение с тиазиди са наблюдавани патологични промени в паратиреоидната жлеза с хиперкалциемия и хипофосфатемия. Не се наблюдават обичайните усложнения на хиперпаратиреоидизъм, като бъбречна литиаза, костна резорбция и пептична улцерация. Лечението с тиазиди трябва да бъде прекратено преди провеждането на изследвания на паратиреоидната функция. Доказано е, че тиазидите повишават уринарната екскреция на магнезий, което може да доведе до хипомагнезиемия.
Метаболитни нарушения:
При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да се наблюдават хиперурикемия и поява или прогресия на съществуваща подагра. При диабетици може да се наложи промяна в дозата на инсулина, като е възможно и преминаване на латентната форма на захарен диабет в манифестна по време на лечението с тиазиди. С лечението с тиазидни диуретици също се свързва повишаване на нивото на холестерола и триглицеридите.
Кашлица:
По време на лечението с ACE инхибитори, включително фозиноприл, са докладвани случаи на поява на кашлица. Симптомите обикновено са обратими след прекратяване на въпросната терапия. Кашлицата, причинена от ACE инхибитори, трябва да се вземе предвид като част от диференциалната диагноза на кашлица.
Хирургични интервенции/анестезия:
При пациенти, подлагани на хирургични интервенции или на анестезия със средства, които водят до хипотония, фозиноприл може да увеличи хипотензивния отговор.
Системен лупус еритематодес:
Докладвани са случаи на обостряне или активиране на системен лупус еритематодес при пациенти на лечение с тиазидни диуретици.
Педиатрично приложение
Безопасността и ефикасността при деца не е установена.
Пациенти в старческа възраст
Сред пациентите, които са лекувани с фозиноприл/хидрохлоротиазид в клинични изпитвания, 20% са на възраст между 65 и 75 години. Не са наблюдавани значими различия в ефективността и безопасността при пациентите в тази възрастова група в сравнение с тези при по-млади пациенти; обаче, не може да се изключи по-голяма чувствителност при някои индивиди в старческа възраст.
4.5. Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие
Алкохол, барбитурати или наркотични средства
— Потенциране на ортостатична хипотензия, индуцирана от тиазидни диуретици.
Антиациди
- Антиацидите (алуминиев хидроксид, магнезиев хидроксид и симетикон) могат да нарушат абсорбцията на Монозид. Следователно, приложение на тези лекарствени средства трябва да става 2 часа преди или след приложението на Монозид.
Антидиабетични лекарствени средства (перорални антидиабетни средства и инсулин)
- Тиазидите може да повишат нивата на кръвната захар; може да се наложи промяна в необходимата доза антидиабетично лекарствено средство.
Лекарствени средства за лечение на подагра
- Може да се наложи промяна в дозата на лекарствените средства за лечение на подагра, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на пикочна киселина в кръвта. Може да се наложи увеличаване на дозата пробеницид или сулфинпиразон.
Калциеви соли
- Тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да се предпише калций, нивата на серумния калций трябва да се наблюдават и съответно да се титрира дозата калций.
Холестираминова смола и колестипол хидрохлорид - Може да забавят или потиснат абсорбцията на хидрохлоротиазид. Тиазидните диуретици трябва да се приемат 1 час преди или 4 до 6 часа след тези лекарствени продукти.
Литий
- Едновременното прилагане на ACE инхибитори и/или диуретични средства и литий може да доведе до повишаване на серумните концентрации на литий и до риск от литиева интоксикация. Когато се прилагат едновременно, Монозид и литий трябва да се прилагат с повишено внимание и се препоръчва редовно проследяване на серумните концентрации на литий.
Инхибитори на ендогенната синтеза на простагладини
- При някои пациенти, тези лекарствени продукти могат да намалят ефекта на диуретиците. Също, докладвани са случаи, че индометацинът намалява антихипертензивния ефект на други ACE инхибитори, особено в случай на хипертония с ниски нива на ренин. Други нестероидни противовъзпалителни средства (напр. аспирин) могат да имат подобен ефект.
Други диуретици и антихипертонични лекарствени продукти
- Тиазидният компонент на Монозид може да потенцира действието на други антихипертонични лекарства, особено ганглионови и периферни адренергични блокиращи лекарства. Хидрохлоротиазид може да взаимодейства с диазоксид; трябва да се наблюдават нивата на кръвната захар, нивата на пикочна киселина в серума и кръвното налягане.
Калиеви добавки и калий-съхраняващи диуретици
- Калий-съхраняващите диуретици (спиронолактон, амилорид, триамтерен и др.) или добавките, съдържащи калий, могат да увеличат риска от хиперкалиемия. Ако е показано едновременно лечение с Монозид и такива лекарствени продукти, те трябва да се прилагат с повишено внимание и е необходимо внимателно проследяване на серумния калий.
Лекарствени продукти, прилагани по време на хирургична интервенция
- Ефектите на недеполяризиращите мускулни релаксанти, преанестетиците и анестетиците, прилагани в хирургията (напр. тубокурарин хлорид и галамин триетйодид) могат да бъдат потенцирани от хидрохлоротиазид; може да се наложи промяна на дозата. Може да се появи воден и електролитен дисбаланс при пациенти, приемащи Монозид и пресорни агенти (напр. норепинефрин), които са подложени на хирургична интервенция. Преанестетичните и анестетичните средства трябва да се прилагат в намалени дози и, ако е възможно, лечението с хидрохлоротиазид трябва да се преустанови една седмица преди хирургичната интервенция.
Други лекарствени продукти
- Бионаличността на фозиноприл не се променя при съпътстващо лечение с аспирин, хлорталидон, симетидин, дигоксин, метоклопрамид, нифедипин, пропранолол, пропантелин или варфарин.
Други взаимодействия
Взаимодействие с лабораторни тестове
При определяне на серумните нива на дигоксин чрез метода на измерване на насищането на активния въглен чрез абсорция, фозинопил може да даде фалшиво ниски резултати, ето защо трябва да се използват други методи. Лечението с Монозид трябва да се прекрати няколко дни преди провеждане на изследвания на паратиреоидната функция.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Не се препоръчва прилагането на ACE инхибитори по време на първия триместър от бременността (вж. т. 4.4). Прилагането на ACE инхибитори е противопоказано по време на втория и третия триместър от бременността (вж. т. 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни по отношение на риска от тератогенност в следствие на експозиция на ACE инхибитори по време на първия триместър от бременността не са убедителни; обаче, не може да се изключи малко повишаване на риска. Ако продължаването на терапията с ACE инхибитори не се оценява като изключително важно, пациентите, планиращи бременност, трябва да преминат на алтернативни антихипертензивни терапии, които имат добре установен профил на безопасност при приложението им по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с ACE инхибитори трябва да се спре веднага и, ако е необходимо, да се започне алтернативна терапия. (Вж. т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба; Заболеваемост и смъртност при фетуса и новороденото). Известно е, че експозицията на ACE инхибитори по време на втория и третия триместър води до фетотоксичност (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавяне на черепната осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия). (Вж. т. 5.3.) Ако експозицията на ACE инхибитори е настъпила по време на втория триместър от бременността, се препоръчва изследване с ултразвук на бъбречната функция и черепа. Новородени, чиито майки са приемали ACE инхибитори, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. т. 4.3 и 4.4).
Приложението на тиазиди при бременни жени изисква да се направи анализ на очакваната полза срещу възможните рискове за фетуса. Тези рискове включват жълтеница на фетуса или новороденото, тромбоцитопения, а вероятно и други нежелани лекарствени реакции, които се наблюдават при възрастни.
Кърмене
Фозиноприл и хидрохлоротиазид се отделят с кърмата. Заради потенциалните нежелани лекарствени реакции на Монозид при кърмачета трябва да се прецени дали кърменето да се прекрати или да се спре лечението с лекарствения продукт, като се отчете значението на Монозид за лечението на майката. Тъй като не е налична информация за употребата на фозиноприл по време на кърмене, фозиноприл не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност, особено когато кърмачето е новородено или е недоносено.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Неприложимо.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Monozide tabl. 20 mg/12,5 mg x 28/
Безопасността на Монозид е оценена при повече от 660 пациенти в проучвания на хипертония, включващи 137 пациенти, лекувани приблизително една година.
Нежеланите лекарствени реакции при пациентите, приемащи Монозид, обикновено са леки и преходни и са подобни на тези, наблюдавани при отделните активни вещества, когато се приемат поотделно.
В плацебо-контролирани клинични изпитвания, обичайната продължителност на лечение е два месеца. Процентите пациенти, отпаднали от клиничните изпитвания поради клинична или лабораторна нежелана лекарствена реакция, са съответно 3,5% при пациентите, лекувани с фозиноприл/хидрохлоротиазид, и 4,3% при пациентите, приемали плацебо.
При клинични изпитвания с Монозид, честотата на нежеланите лекарствени реакции при пациенти в напреднала възраст (>65 години) е подобна на тази, наблюдавана при по-млади пациенти.
Клиничните нежелани лекарствени реакции, вероятно или възможно свързани с лечението и появяващи се при поне 2% от пациентите, лекувани с Монозид в плацебо-контролирани клинични изпитвания, са изброени в таблицата по-долу.
Нежелани лекарствени реакции в плацебо-контролирани изпитвания
| Фозиноприл/хидрохлоротиазид (N=660) Процент честота (Отпадане) |
Плацебо (N=368) Процент честота (Отпадане) |
|
| Главоболие | 7,0(0,3) | 12,8(1,4) |
| Кашлица | 5,6 (0,3) | 1,1 (0,0) |
| Умора | 3,9(0,2) | 2,4 (0,3) |
| Световъртеж | 3,2 (0,0) | 2,2 (0,3) |
| Инфекция на горните дихателни пътища | 2,3 (0,0) | 2,7 (0,0) |
| Болки в мускулите и костите | 2,0 (0,0) | 1,9 (0,3) |
Няма значителна разлика между групата, лекувана с фозиноприл/хидрохлоротиазид и групата на плацебо.
Други клинични събития, вероятно или възможно свързани с лечението, появяващи се при от 0,5% до по-малко от 2% от пациентите, лекувани с Монозид в контролирани клинични изпитвания (N=660), както и по-редки, но клинично значими събития, независимо от причинно-следствената връзка, включват (по системо-органна класификация):
Общи:
Гръдна болка, слабост, втрисане.
Сърдечно-съдови:
Ортостатична хипотония, оток, топли вълни, ритъмни нарушения, синкоп.
Кожни:
Сърбеж, обрив.
Ендокринни/метаболитни:
Сексуална дисфункция, промяна в либидото.
Стомашно-чревни:
Гадене/повръщане, диария, вкусови нарушения/киселини, коремна болка, гастрит/езофагит.
Имунологични:
Ангиоедем.
Мускулно-скелетни:
Миалгия/мускулни крампи.
Нервни/психиатрични:
Сомнолентност, депресия, скованост/парестезия.
Дихателни:
Синузит, фарингит, ринит.
Сетивни:
Тинитус.
Урогенитални:
Често уриниране, дизурия.
Лабораторни показатели:
Серумни електролити, пикочна киселина, глюкоза, магнезий, холестерол, триглицериди и калций.
(Вж. т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба; Електролитен дисбаланс). Неутропения.
Други нежелани лекарствени реакции, докладвани когато фозиноприл и хидрохлоротиазид се приемат поотделно, включват:
Сърдечно-съдови:
Ангина/инфаркт на миокарда, цереброваскуларен инцидент, хипотония,клаудикацио.
Кожни:
Уртикария, фоточувствителност.
Ендокринни/метаболитни:
Подагра.
Стомашно-чревни:
Панкреатит, жълтеница (холестатична), хепатит.
Хематологични:
Апластична анемия, агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения и хемолитична анемия, лимфаденопатия.
Имунологични:
Некротизиращ ангиит, синдром на Stevens-Johnson, респираторен дистрес (включително пневмонит и белодробен едем), пурпура.
Мускулно-скелетни:
Артралгия.
Нервни/психиатрични:
Вертиго, замаяност, парестезия.
Дихателни:
Бронхоспазъм.
Сетивни:
Зрителни нарушения, вкусови нарушения.
Урогенитални:
Бъбречна недостатъчност.
Лабораторни показатели:
Повишени серумни нива при изследвания на чернодробната функция (трансаминаза, LDH, алкална фосфатаза и билирубин).
Таблицата по-долу включва всички нежелани лекарствени реакции, както са описани към момента в CCDS. Списъкът е представен по системо-органни класове, MedDRA терминология и честота, като са използвани следните категории: много чести (>1/10), чести (>1/100, < 1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10 000, <1/1000). много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (не може да бъде изчислена от наличните данни). Таблицата е съставена според препоръките на СIOМS работна група III и V и Указанията на Европейската комисия за Кратката характеристика на продукта.
| Системо-органни класове | Честота | МеdDRA термини |
| Инфекции и инфестации | Чести Неизвестна |
Инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция Фарингит, ринит, синузит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неизвестна | Лимфаденопатия, левкопения, неутропения, апластична анемия, агранулоцитоза, тромбоцитопения, хемолитична анемия |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Неизвестна | Подагра |
| Психични нарушения | Неизвестна | Депресия, нарушения на либидото |
| Нарушения на нервната система | Чести Неизвестна |
Главоболие, замаяност Сомнолентност, парестезия, хипоестезия, синкоп, цереброваскуларен инцидент |
| Нарушения на очите | Чести | Зрителни нарушения |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Неизвестна | Тинитус, вертиго |
| Сърдечни нарушения | Неизвестна | Аритмия, ангина пекторис, инфаркт на миокарда |
| Съдови нарушения | Неизвестна | Хипотония, ортостатична хипотония, клаудикацио интермитенс, некротизиращ васкулит, топли вълни |
| Респираторни, гръдни и медиастинати нарушения | Чести Неизвестна |
Кашлица Синузит, респираторен дистрес, пневмонит, белодробен едем, бронхоспазъм |
| Стомашно-чревни нарушения | Неизвестна | Гадене, повръщане, диария, болка в корема, диспепсия, гастрит, езофагит, панкреатит,дизгеузия |
| Хепато-билиарни нарушения | Неизвестна | Хепатит, холестатична жълтеница |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Неизвестна | Ангиоедем, обрив, синдром на Stevens-Johnson, пурпура, пруритус, уртикария, реакция на фоточувствителност |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Чести Неизвестна |
Болка в мускулите и костите Миалгия, мускулни спазми, артралгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Неизвестна | Полакиурия, дизурия, бъбречна недостатъчност |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Неизвестна | Сексуална дисфункция |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести Неизвестна |
Умора Едем, болка в гърдите, астения, пирексия |
| Изследвания | Неизвестна | Анормални резултати от изследвания на чернодробната функция (повишена трансаминаза, повишена лактатна дехидрогеназа в кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта и повишен билирубин в кръвта), анормални електролити в кръвта, анормална пикочна киселина в кръвта, анормална глюкоза в кръвта, анормален магнезий в кръвта, анормален холестерол в кръвта, анормални триглицериди в кръвта, анормален калций в кръвта |
4.9. Предозиране
Няма информация за специфично лечение при предозиране с Монозид, лечението е симптоматично и поддържащо. Лечението с Монозид трябва да бъде преустановено, а пациентът да се постави под строго наблюдение. Предлагат се мерки, включващи предизвикване на повръщане и/или промивка на стомаха и коригиране на дехидратацията, нарушения електролитен баланс и хипотонията с помощта на установените процедури.
Фозиноприл се отделя трудно от кръвта чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид от кръвта чрез хемодиализа не е установена.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ACE инхибитори и диуретици,
АТС код: С09ВА09
Монозид е перорално антихипертензивно средство, комбиниращо фозиноприл натрий и хидрохлоротиазид (HCTZ). Фозиноприл е естерен продукт на фозиноприлат, инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (angiotensin converting enzyme - ACE), който конвертира ангиотензин I в ангиотензин II, мощна ендогенна вазоконстрикторна субстанция. Хидрохлоротиазид е бензотиадиазинов (тиазиден) диуретик с диуретични, натриуретични и антихипертензивни ефекти. В клиничните изпитвания понижаването на кръвното налягане при комбинирането на фозиноприл и хидрохлоротиазид е резултат от ефектите на двата компонента (има адитивен характер). Най-голямо понижение на налягането се постига в рамките на 2-6 часа след прилагането, като антихипертензивният ефект продължава 24 часа. Свързаната с промяната в положението на тялото хипотония не е честа, но може да настъпи при пациенти с понижени нива на солите и обема на течностите. Фозиноприл/хидрохлоротиазид веднъж дневно понижават кръвното налягане за 24 часа след дозиране от 12-17 mm Hg/8-10 mm Hg (систолично/диастолично) повече от понижаването, свързано с приема на плацебо за дозата от 20 mg/12,5 mg. Този ефект се равнява на 60-90% от съответния максимален отговор. Ефективността на Монозид не се влияе от възраст, пол или раса. Рязкото спиране на приема на фозиноприл/хидрохлоротиазид не води до нова хипертония (rebound effect). Началото на диуретичното действие на хидрохлоротиазид се появява в рамките на 2 часа, максимален ефект настъпва след около 4 часа, а продължителността на действие е приблизително 6-12 часа.
Фозиноприл е естерен продукт, хидролизиран от естеразата до фармакологично активната форма, фозиноприлат, специфичен конкурентен инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим. Фозиноприл съдържа фосфинова група, която може да се свързва специфично с активното място на ангиотензин-конвертиращия ензим, като по този начин предотвратява превръщането на ангиотензин I във вазоконстрикторната субстанция ангиотензин II. Редукцията на ангиотензин II води до намаляване на вазопресорната активност и секрецията на алдостерона. Последното може да доведе до леко повишаване на серумния калий (mean=0,l mEq/1), съчетано със загуба на натрий и течности.
ACE е идентичен на „брадикиназа". Инхибирането на ACE пречи и на понижението на брадикинин, мощен вазодепресорен пептид, което може да подпомогне терапевтичния ефект; фозиноприл има антихипертензивен ефект при пациенти с ниско-ренинова хипертония. Това би могло да обясни липсата на постоянна корелация между нивата на ренина и отговора към фозиноприл.
Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици като хидрохлоротиазид е неясен. Тиазидите въздействат върху бъбречния тубулен механизъм на реабсорбция на електролитите, като повишават екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еднакви количества. Натриурезата води до вторична загуба на калий и бикарбонати. Хидрохлоротиазид повишава плазмената ренинова активност, увеличава секрецията на алдостерона и понижава серумния калий.
Съвместното приемане с фозиноприл намалява свързаната с хидрохлоротиазид загуба на калий.
5.2. Фармакокинетични свойства
Едновременното приложение на фозиноприл и хидрохлоротиазид има минимален или няма никакъв ефект върху фармакокинетиката на двете лекарства. След перорално приложение на Монозид абсорбцията на фозиноприл е 30-40%, а на хидрохлоротиазид - 70-80%. Абсорбцията на фозиноприл не се влияе от наличието на храна в стомашно-чревния тракт; обаче, скоростта на абсорбцията може да бъде забавена. Абсорбцията на хидрохлоротиазид се увеличава от субстанции, понижаващи мотилитета на стомашно-чревния тракт.
Фозиноприл се хидролизира от естерази, основно в черния дроб, до фармакологично активната форма, фозиноприлат. Конвертирането на фозиноприл във фозиноприлат може да бъде забавено при пациенти с чернодробна дисфункция; обаче, степента на това конвертиране не се променя. Времето до достигане на максимални плазмени концентрации на фозиноприлат е около 3 часа, без значение от приложената доза фозиноприл. След една или няколко перорални дози, фармакокинетичните параметри (Смах, AUC) са правопропорционални на приложената доза фозиноприл. Максималните плазмени концентрации на хидрохлоротиазид се достигат 1-2,5 часа след перорално приложение.
Фозиноприлат се свързва най-вече с протеини (>95%), но има пренебрежимо малко свързване и с клетъчните компоненти на кръвта.
Фозиноприлат има сравнително малък обем на разпределение. Проучвания при животни показват, че фозиноприл и фозиноприлат не преминават преградата между кръвта и мозъка, но фозиноприлат преминава през плацентата на бременни животни. При хората хидрохлоротиазид преминава свободно през плацентата, а нивата са сходни с тези в кръвообращението на майката.
След перорална доза радиомаркиран фозиноприл, 75% от радиоактивността в плазмата присъства като активен фозиноприлат, 20-30% като глюкуронид конюгат на фозиноприлат, а 1-5% като /?-хидрокси метаболит на фозиноприлат. р-хидрокси метаболитът е толкова мощен ACE инхибитор, колкото и фозиноприлат; глюкуронид конюгатът няма ACE инхибиторна активност.
Хидрохлоротиазидът не се метаболизира и бързо се елиминира през бъбреците. Обемът му на разпределение е 3,6-7,8 l/kg, а свързването му с плазмен протеин е 68%. Лекарството се кумулира в еритроцитите (напр. 1,6-1,8 пъти плазмените концентрации). Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира между 5 и 15 часа.
След интравенозно приложение фозиноприлатьт се елиминира приблизително по равно от черния дроб и бъбреците. При здрави пациенти средният клирънс на интравенозния фозиноприлат е -39 ml/min. При хипертоници с нормална бъбречна и чернодробна функция, които получават многократни дози фозиноприл, ефективното t1/2 за кумулиране на фозиноприлат е средно 11,5 часа. Фозиноприл не се диализира добре. Клирънсът на фозиноприлат чрез хемодиализа и перитонеална диализа е средно съответно 2% и 7% от урейния клирънс. При пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс <80 ml/min/1,73 m2), общият клирънс на фозиноприлат е приблизително половината от този при пациенти с нормална бъбречна функция, докато абсорбцията, бионаличността и свързването с протеин не се променят значително. Клирънсът на фозиноприлат не се различава значително по отношение на степента на бъбречната недостатъчност; намалената бъбречна елиминация се компенсира с повишена хепатобилиарна елиминация. При пациенти с различни степени на бъбречна недостатъчност, включително крайна фаза на бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <10 ml/min/1,73 m2), се наблюдава леко повишаване на плазмените АuС нива (по-малко от два пъти от нормалното). При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <20 ml/min/1,73 m2) елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се увеличава до 21 часа.
При пациенти с чернодробна недостатъчност (алкохолна ши билиарна цироза) степента на хидролиза на фозиноприл не намалява значително, въпреки че скоростта на хидролизата може да бъде забавена; общият клирънс на фозиноприлат е приблизително половината от този при пациенти с нормална чернодробна функция.
При пациенти (мъже) в старческа възраст (65-74-годинши) с клинично нормална бъбречна и чернодробна функция не се наблюдават значими разлики във фармакокинетичните параметри на фозиноприлат в сравнение с тези при по-млади пациенти (20-35-годишни). Плазмената АUС за хидрохлоротиазид е повишена при пациенти в старческа възраст след многократно дозиране.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани дългосрочни проучвания за канцерогенност на Монозид. Няма данни за канцерогенен ефект на фозиноприл или хидрохлоротиазид при мишки и плъхове в краткосрочни проучвания. Има несигурни данни за хепатоканцерогенност на хидрохлоротиазид при мъжки мишки; обаче, клиничният опит през последните 30 години не показва канцерогенен потенциал при човека. Комбинацията фозиноприл и хидрохлоротиазид няма мутагенен потенциал.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Лактоза
Кроскармелоза натрий
Повидон
Натриев стеарил фумарат
Железни оксиди
6.2. Несъвместимости
Неприложимо.
6.3. Срок на годност
18 месеца.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
Съхранявайте блистера в картонената опаковка, за да се предпази от влага.
6.5. Данни за опаковката
Монозид 20 mg/12,5 mg е наличен за перорално приложение в РУС/РVDС блистери.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Bristol-Myers Squibb Kft. Lovohaz u. 39. З.ет.; 1024 Budapest, Унгария
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20030355
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА
16.05.2003
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
09/2010
