Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

.... Това, че може да купувате някои лекарства без лекарско предписание, не означава, че те не могат да предизвикват нежелани реакции.....

Начало » Лекарства » i » Irinotecan Hospira 20 mg/ml conc. For sol. For inf./Иринотекан

Irinotecan Hospira 20 mg/ml conc. For sol. For inf./Иринотекан

Оценете статията
(0 оценки)

Irinotecan  Hospira 20 mg/ml conc. For sol.  For inf./Иринотекан


Original PDF

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Irinotecan  Hospira 20 mg/ml conc. For sol.  For inf./

1. ТЪРГОВСКО ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Иринотекан Хоспира 20 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор
Irinotecan Hospira 20 mg/ml Concentrate for solution for infusion

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа 20 mg irinotecan hydrochloride trihydrate, равняващ се на 17,33 mg иринотекан.
Всеки флакон от 2 ml съдържа 40 mg иринотекан хидрохлорид като трихидрат. Всеки флакон от 5 ml съдържа 100 mg иринотекан хидрохлорид като трихидрат. Всеки флакон от 25 ml съдържа 500 mg иринотекан хидрохлорид като трихидрат.
Помощни вещества: Сорбитол, (Е420) 45 mg/ml

За пълен списък на помощните вещества, вижте точка 6.1

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Безцветен до бледожълт разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 ПОКАЗАНИЯ

Иринотекан е предназначен за лечение на напреднал колоректален карцином:
• В комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина при пациенти без предходна химиотерапия по повод напреднало заболяване;
• Като монотерапия при пациенти, неповлияни от стандартен терапевтичен режим с 5-флуороурацил.

4.2 ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Иринотекан се прилага само при възрастни. Разредения разтвор за инфузия трябва да се влива в периферен или централен венозен съд.

Препоръчвана доза
Монотерапия (за лекувани преди това пациенти)
Препоръчвана доза иринотекан хидрохлорид е 350 mg/m2, приложен като интравенозна инфузия в продължителност от 30-90 минути на всеки три седмици (вижте раздел 6.6 „Специални условия за работа и за изхвърляне на отпадъците" и 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба".)

Комбинирана терапия (за нелекувани преди това пациенти)
Безопасността и ефикасността на иринотекан хидрохлорид в комбинация с 5-флуороурацил (5FU) и фолинова киселина (FA) са определяни при следните терапевтични режими (вж. точка 5.1 „Фармакодинамични свойства")
• Иринотекан хидрохлорид плюс 5FU/FA на всеки две седмици
Препоръчваната доза иринотекан хидрохлорид е 180 mg/m2 веднъж на всеки две седмици под формата на интравенозна инфузия в продължителност от 30-90 минути, последвана от инфузия на фолинова киселина и 5-флуороурацил.

Корекции на дозата
Иринотекан хидрохлорид се прилага след възстановяване на пациента от всички нежелани реакции до степен 0 или 1 по скалата на NCI-CTC (Общи критерии за токсичност на Националния Онкологичен Институт) и когато свързаната с лечението диария спре напълно. При започване на следващия курс лечение, при нужда дозата на иринотекан хидрохлорид и 5FU трябва да се намали в съответствие с най-тежката степен на нежеланите реакции, наблюдавани при предходното вливане. Лечението трябва да се отложи с 1-2 седмици, до пълното възстановяване от свързаните с лечението нежелани реакции. Дозата на иринотекан хидрохлорид и/или 5FU трябва да се намали с 15-20 % при:
• Хематологична токсичност - неутропения 4 степен, фебрилна неутропения (неугропения 3-4 степен и хипертермия 2-4 степен), тромбоцитопения: и левкопения (4 степен);
• Нехематологична токсичност (3-4 степен).

Продължителност на лечението
Лечението с иринотекан хидрохлорид трябва да продължи до появата на обективно прогресиране на заболяването или наличието на недопустима токсичност.

Специални групи пациенти
Пациенти с увреден чернодробна функция:
Монотерапия
Първоначалната доза на иринотекан хидрохлорид трябва да бъде определена от нивото на билирубин в кръвта (до 3 пъти над горната референтна граница) при пациенти с функционален статус по СЗО < 2. При пациентите с хипербилирубинемия и протромбиново време удължено с повече от 50 %, клирънса на иринотекан е намален (вж. точка 5.2 „Фармакокинетични свойства") и затова риска от хемологична токсичност е повишен. При тази група пациенти  трябва да се наблюдава редовно кръвната картина.
• При пациенти с билирубин до 1,5 пъти над горната референтна граница, препоръчваната доза на иринотекан хидрохлорид е 350 mg/m2
• При пациенти с билирубин от 1,5 до 3 пъти над горната референтна граница, препоръчваната доза на иринотекан хидрохлорид е 200 mg/ m2
• При пациенти с билирубин 3 пъти над горната референтна граница, иринотекан хидрохлорид не трябва да се прилага (вж. точки 4.3 „Противопоказания" и 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Комбинирана терапия
Няма налични данни за пациенти с увредена чернодробна функция, лекувани с иринотекан хидрохлорид в комбинирана терапия.

Пациенти с нарушена бъбречна функция
Иринотекан хидрохлорид не се препоръчва при пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като няма проучвания с тази група пациенти (вж. точки 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба" и 5.2 „Фармакокинетични свойства").

Пациенти в старческа възраст
Няма фармакокинетични изследвания с пациенти в старческа възраст. Въпреки това дозата трябва да бъде внимателно подбрана поради забавяне на жизнените функции, особено на чернодробната функция. Тази група пациенти изисква по-интензивно наблюдение (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Приложение при деца:
Безопасността и ефикасността на Иринотекан при деца не са установени, затова Иринотекан не трябва да се прилага в тази група докато няма налични данни.

4.3 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ/Irinotecan  Hospira 20 mg/ml conc. For sol.  For inf./

Хронични възпалителни стомашно-чревни заболявания и/или чревна обструкция (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Свръхчувствителност към иринотекан хидрохлорид или към някое от помощните вещества в Иринотекан.

Бременност и кърмене (вж. точки 4.6 „Бременност и кърмене" и 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

При пациенти с билирубин 3 пъти над горната референтна граница (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Тежка костно-мозъчна недостатъчност.
Функционален статус по СЗО > 2.

Едновременен прием с жълт кантарион (вж. точка 4.4 „Лекарствени и други взаимодействия").

4.4 СПЕЦИАЛНИ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗА УПОТРЕБА

Прилагането на Иринотекан трябва да се провежда само в лечебни заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и да се извършва под контрола на лекар-специалист в прилагането на противотуморна терапия.
Поради естеството на нежеланите реакции, Иринотекан трябва да се назначава след строга преценка на ползите спрямо възможните терапевтични рискове в следните случаи:
• при пациенти с рисков фактор, особено такива с функционален статус по СЗО=2;
• в случаите, когато се прецени, че пациентите няма да спазват препоръките по отношение на лечението на нежеланите реакции (незабавно и продължително противодиарийно лечение, комбинирано с прием на голямо количество течности при започването на късната диария). При тези пациенти е препоръчително наблюдение в болница.
Когато Иринотекан се прилага като монотерапия, той обикновено се прилага в триседмична схема на дозиране. При пациенти, нуждаещи се от наблюдение или при такива, изложени на висок риск от тежка неугропения може да се обмисли прилагането на ежеседмично дозиране (вж. точка 5 „Фармакологични свойства").

Късна диария
Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за риска от късна диария, явяваща се след повече от 24 часа след прилагането на иринотекан хидрохлорид и по всяко време преди следващия цикъл на вливане. При монотерапия средното време на поява на първото течно изхождане е на петия ден след вливането на иринотекан хидрохлорид. Пациентите трябва бързо да уведомят лекуващия си лекар, ако получат диария и да започнат подходящо лечение. С повишен риск от поява на диария са пациенти, при които е проведена лъчетерапия в областта на таза или корема, пациенти с предхождаща хиперлевкоцитоза, пациенти с функционален статус по СЗО>2 и жени. Ако не се лекува правилно, диарията може да застраши живота на пациента, особено ако е съчетана с неутропения.
Още при появата на първите течни изпражнения, пациентът трябва да започне да приема големи количества течности, съдържащи електролити и трябва незабавно да се започне антидиарийно лечение. Лечението се предписва в лечебното заведение, в което се провежда противотуморната терапия. След напускане на болницата, пациентът трябва да се снабди с предписаните му
лекарства и да започне да ги взима при поява на диарията. Пациентът трябва да уведоми лекуващия си лекар или болницата, където му е приложен иринотекан хидрохлорид, ако получи диария.
Препоръчваната в момента противодиарийна терапия се състои във високи дози лоперамид (4 mg на първия прием и по 2 mg на всеки 2 часа). Това лечение се поддържа 12 часа след последното течно изхождане и не трябва да се променя. В никакъв случай лоперамид не трябва да се прилага в продължение на повече от 48 последователни часа в посочената дозировка поради опасност от паралитичен илeye. Лоперамид трябва да се прилага в продължение на не по-малко от 12 часа.
При диария, свързана с тежка неутропения (неутрофили<500 клетки/mm3) е необходимо профилактично прилагането на широкоспектърен антибиотик.
Освен антибиотичното лечение се препоръчва хоспитализация в следните случаи:
• диария съчетана с повишена температура
• тежка диария, при която се налага интравенозна рехидратация
• диария, персистираща повече от 48 часа след началото на терапията с лоперамид във високи дози.
Лоперамид не трябва да се прилага профилактично дори при пациенти, които са имали късна диария при предишни цикли на вливане на Иринотекан. Ако пациентът е имал тежка диария при предходни цикли, се препоръчва намаляване на дозата (вж. точка 4.2 „Дозировка и начин на приложение").

Кръвна картина
По време на лечението с иринотекан хидрохлорид се препоръчва изследване на пълната кръвна картина ежеседмично. Пациентите трябва да са предупредени за опасността от неутропения и за важността на повишаването на телесната температура. Фебрилна неутропения (температура>38° С и брой на неутрофилите < 1 000 клетки/куб. мм) подлежи на лечение с широкоспектърни интравенозни антибиотици в болнично заведение.
При пациенти с тежки промени в кръвната картина дозата на продукта при следващите вливания трябва да се намали (вж. точка 4.2 „Дозировка и начин на приложение").
Има повишен риск от инфекции и хематологична токсичност при пациенти с тежка диария. При пациенти с тежка диария трябва да се направи изследване на пълната кръвна картина.

Чернодробни заболявания
Преди началото на лечението и преди всеки цикъл на вливане трябва да се провежда изследване на функцията на черния дроб.
Пациентите с хипербилирубинемия (с билирубин от 1,5 до 3 пъти над горната референтна граница) имат намален клирънс на иринотекан (вж. точка 5.2 „Фармакокинетични свойства") и затова се увеличава риска от хематологична токсичност.
При тези пациенти трябва да се прави изследване на пълната кръвна картина ежеседмично. Иринотекан хидрохлорид не трябва да се използва за лечение при пациенти с билирубин 3 пъти над горната граница на нормата (вж. точка 4.3 „Противопоказания").

Гадене и повръщане
Преди всяко прилагане на иринотекан хидрохлорид се препоръчва профилактично лечение с антиеметични продукти. Гадене и повръщане възникват често. Пациенти, при които се появи повръщане едновременно с късна диария трябва спешно да се хоспитализират.

Остър холинергичен синдром
При поява на остър холинергичен синдром (ранна диария, изпотяване, коремни колики, сълзене, миоза и саливация) трябва да се приложи атропин (0,25 mg подкожно), освен ако това не е противопоказано (вж. точка 4.8 „Нежелани реакции").
Пациенти с астма трябва да бъдат третирани с повишено внимание. При пациенти с остър холинергичен синдром при предишни вливания трябва да се приложи профилактично прилагане на атропин при следващите вливания на иринотекан хидрохлорид.

Пациенти с респираторни заболявания
Интерстициална белодробна болест, която се проявява като белодробни инфилтрати се наблюдава в редки случаи. Интерстициалната белодробна болест може да е фатална. Вероятни рискови фактори, свързани с развитието на белодробен инфилтрат, са употребата на пневмотоксични лекарства, радиационна терапия и използването на растежни фактори. Рискови пациенти трябва да се мониторират внимателно за респираторни симптоми преди и по време на терапия с иринотекан.

Пациенти в старческа възраст
Поради забавяне на жизнените функции, особено на чернодробната функция при пациенти в старческа възраст, лечението с иринотекан хидрохлорид трябва да се провежда с повишено внимание (вж. точка 4.2 „Дозировка и начин на приложение").

Чревна непроходимост
Пациентите не подлежат на лечение с иринотекан хидрохлорид до отстраняване причината за чревната обструкция (вж. точка 4.3 „Противопоказания").

Бъбречна недостатъчност
Няма проведени изследвания при пациенти в тази група (вж. точки 4.2 „Дозировка и начин на приложение" и 5.2 „Фармакокинетични свойства").

Други
Тъй като лекарството съдържа сорбитол, то не е подходящо за пациенти с непоносимост към фруктоза. При пациенти, преживели епизоди на дехидратация вследствие диария и/или повръщане и сепсис, са наблюдавани редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност. По време на лечението, както и поне три месеца след приключване на лечението трябва да се прилага контрацепция.
Съвместното приложение на иринотекан с инхибитори (например кетоконазол) или индуктори (като карбамазепин, фенобарбитон, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион) на CYP3A4, може да метаболизма на иринотекана и трябва да се избягва (вж. точка 4.5 „Лекарствени и други взаимодействия").

4.5 ЛЕКАРСТВЕНИ И ДРУГИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Иринотекан взаимодейства с нервно-мускулни блокери. Поради антихолинестеразната активност на иринотекан хидрохлорид, други лекарства с антихолинестеразна активност могат да удължат нервно-мускулния блокиращ ефект на суксаметониум, а нервномускулният блок на недеполяризиращите лекарства може да бъде антагонизиран.
Проучванията показват, че съвместното прилагане на иринотекан с антидепресанти, индуктори на CYP ЗА (carbamazepine, phénobarbital или Phenytoin) води на намаляване експозицията на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид и намалени фармакодинамични резултати. Ефекта от такива противогьрчови лекарства се изразява с намаление на AUC на SN-38 и SN-38G с 50% или повече. Освен индукция на цитохром Р450 ЗА ензими, ускорена глюкуронизация и увеличена жлъчна секреция могат да намалят метаболизирането на иринотекан.
Направено проучване показва, че съвместното прилагане на ketoconazole и иринотекан води до намаление в AUC на АРС от 87% и увеличение в AUC на SN-38 от 109%) в сравнение с прилагането само на иринотекан. Едновременното прилагане на лекарства инхибиращи (ketoconazole) или индуциращи (rifampicin, carbamazepine, phenobarbitone, phenytoin) лекарствения метаболизъм чрез цитохром Р450 ЗА може да повлияе метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").
Във фармакокинетично проучване с малък брой пациенти (п=5), при което 350 mg/m2 иринотекан е приложен едновременно с 900 mg жълт кантарион (Hypericum perforatum), се наблюдава 42% намаляване на концентрацията на активния метаболит на иринотекан, SN-38, в плазмата.
Жълтия кантарион намалява нивото на SN-38 в плазмата, следователно не трябва да се прилага заедно с иринотекан (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").
Съвместното прилагане с 5-флуороурацил/фолинова киселина не влияе върху фармакокинетиката на иринотекан.

4.6 БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ

Бременност
Няма информация за прилагането на иринотекан хидрохлорид при бременни жени. Иринотекан хидрохлорид е доказано ембриотоксичен, фетотоксичен и има тератогенен ефект при опитни животни. Поради тези причини, Иринотекан не се прилага по време на бременност (вж. точки 4.3 „Противопоказания" и 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Жени в репродуктивна възраст
При жени в репродуктивна възраст по време на лечението се налага прилагане на контрацепция. Ако настъпи забременяване, лекуващия лекар трябва да бъде уведомен незабавно (вж. точки 4.3 „Противопоказания" и 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").

Кърмене
При кърмещи плъхове, 14С-иринотекан се открива в млякото. Не е известно дали иринотекан се излъчва в майчиното мляко при хора. Въпреки това, по време на лечението кърменето трябва да се прекрати заради възможност от поява на нежелани реакции при новороденото (вж. точки 4.3 „Противопоказания").

4.7 ВЛИЯНИЕ ВЪРХУ СПОСОБНОСТТА ЗА ШОФИРАНЕ И РАБОТА С МАШИНИ

Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от поява на замайване и зрителни смущения, които могат да се появят в рамките на 24 часа след прилагане на иринотекан хидрохлорид и затова шофирането и работата с машини трябва да се избягват.

4.8 НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ/Irinotecan  Hospira 20 mg/ml conc. For sol.  For inf./

Следните нежелани реакции, оценени като вероятно или възможно свързани с прилагането на иринотекан хидрохлорид са докладвани при 765 пациента на препоръчваната доза 350 mg/m2 при монотерапия и при 145 пациента лекувани с иринотекан хидрохлорид в комбинирана терапия с 5FU/FA в двуседмичен режим с препоръчваната доза от 180 mg/m2:

Инфекции и сепсис
Редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност са наблюдавани при пациенти със сепсис.

Нарушения на кръвта и нарушения в лимфната система
Неутропенията е обратима и дозозависима токсична реакция. Средното време до достигане на най-нисък брой левкоцити е 8 дни, независимо дали се прилага монотерапия или комбинирана терапия.

При монотерапия
Неутропения е наблюдавана при 78,7%, като при 22,6% от пациентите тя е тежка (брой на неутрофилите < 500/mm3). От проследените цикли на лечение, при 18% броя на неутрофилите под 1 000/mm3, а при 7,6% от тях броя на неутрофилите е < 500/mm3. Пълно възстановяване се достига до 22 дни. Фебрилна неутропения е наблюдавана при 6,2% от пациентите и при 1,7% от циклите на лечение. Сепсис се наблюдава при 10,3% от пациентите (2,5% от циклите на лечение). Те са свързани с тежка неутропения при около 5,3% от пациентите (1,1% от циклите на лечение) и има 2 смъртни случая.
Анемия е наблюдавана при 58,7% от пациентите (8% с хемоглобин < 80 g/l и 0.9% с хемоглобин < 65 g/l). Тромбоцитопения (< 100 000 /mm3) е наблюдавана при 7,4% от пациентите и при 1,8% от циклите на лечение, включително брой на кръвните плочки < 50 000 /mm3 при 0,9% от пациентите и при 0,2% от циклите на лечение. Почти всички пациенти са се възстановили до 22 дни.

Комбинирана терапия
Неутропения е наблюдавана при 82,5% от пациентите и е тежка (брой на неутрофилите < 500/mm3) при 9,8%. От проследените цикли на лечение, при 67,3% броя на неутрофилите под 1 000/mm3, а при 27% от тях броя на неутрофилите е < 500/mm3. Пълно възстановяване се достига до 7-8 дни.
Фебрилна неутропения е наблюдавана при 3,4% от пациентите и при 0,9% от циклите на лечение. Сепсис се наблюдава при 2% от пациентите (0,5% от циклите на лечение). Те са свързани с тежка неутропения при около 2,1% от пациентите (0,5% от циклите на лечение) и има 1 смъртен случай.
Анемия е наблюдавана при 97,2% от пациентите (2,1% с хемоглобин < 80 Тромбоцитопения (< 100 000 /гпт3) е наблюдавана при 32,6% от пациентите и при 21,8% от циклите на лечение. Не се наблюдава тежка тромбоцитопения (< 50 000/mm3). Има един случай на периферна тромбоцитопения, свързана с образуването на антитромбоцитни антитела.

Нарушения на имунната система
Има данни за леки алергични реакции в редки случаи и рядко анафилаксия. Нарушения на нервната система
Много редки случаи на обратими нарушения на речта, свързани с прилагането на иринотекан.

Сърдечни нарушения
Редки случаи на хипертония по време на или след инфузия.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Интерстициална белодробна болест, която се проявява като белодробни инфилтрати се наблюдава в редки случаи.
Съобщава се за ранни реакции като диспнея. (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба")

Стомашно-чревни нарушения
Късна диария
Диарията (явяваща се след повече от 24 часа след прилагането на иринотекан) е ограничаваща дозата токсичност на иринотекан хидрохлорид.

При монотерапия: тежка диария е наблюдавана при 20% от пациентите, които са следвали препоръките за справяне с диарията. От проследените цикли на лечение, тежка диария е наблюдавана в 14% от тях. Средното време на поява на първото течно изхождане е на петия ден след вливането на иринотекан хидрохлорид.

При комбинирана терапия: тежка диария е наблюдавана при 13,1% от пациентите, които са следвали препоръките за справяне с диарията. От проследените цикли на лечение, тежка диария е наблюдавана в 3,9% от тях.
Има данни за редки случаи на псевдомембранозен колит, един от които е потвърден микробиологично (Clostridium difficile).

Дехидратация
Има данни за дехидратация, свързана с диария и/или повръщане.
Редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност са наблюдавани при пациенти, които са били обезводнени в следствие на диария и/или повръщане.

Гадене и повръщане
При монотерапия гадене и повръщане са били тежки при приблизително 10% от пациентите лекувани с антиеметици.
При комбинирана терапия се наблюдава по-ниска честота на тежко гадене и повръщане (съответно 2,1% и 2,8% от пациентите).

Други стомашно-чревни нарушения
Запек свързан с иринотекан хидрохлорид и/или употребата на лоперамид, е наблюдаван при по-малко от 10% от пациентите на монотерапия и при 3,4% от пациентите на комбинирана терапия.
Наблюдавани са редки случаи на чревна обструкция, стомашно-чревни кръвоизливи или перфорация, редки случаи на колит, включително исхемичен и улцерозен колит.
Други леки реакции включват анорексия, коремни болки и мукозит.
Съобщава се за редки случаи на симптоматичен и асимптоматичен панкреатит при лечение с иринотекан.

Изследвания
По време на монотерапия, са наблюдавани временни, леки до умерени повишения в серумните нива на трансаминазите, алкалната фосфатаза и билирубина, съответно при 9,2%, 8,1% и 1,8% от пациентите, в отсъствието на прогресиращи чернодробни метастази. При 7,3% от пациентите са наблюдавани временни, леки до средни увеличения на серумните нива на креатинин.
По време на комбинирана терапия, са наблюдавани временни, леки до умерени покачвания в серумните нива (степен 1 и 2) на ALT, AST, алкална фосфатаза или билирубин съответно при 15%, 11%, 11% и 10% от пациентите, в отсъствието на прогресиращи чернодробни метастази. Преходно повишаване от степен 3 е наблюдавано съответно при 0%, 0%, 0% и 1% от пациентите. Не са наблюдавани реакции от степен 4.
Има данни за редки случаи на повишени нива на амилаза и липаза.
Наблюдавани са редки случаи на хипокалиемия, свързани главно с диария и/или повръщане.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Алопецията е много честа и обратима нежелана реакция. Нечесто се докладват леки кожни реакции.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Докладвани са ранни реакции като мускулни съкращения или крампи и парестезии.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Остър холинергичен синдром
Тежък остър холинергичен синдром е наблюдаван при 9% от пациентите лекувани с монотерапия и сами при 1,4% от пациентите лекувани с комбинирана терапия.
Основните симптоми са ранна диария, и други симптоми като коремна болка, конюнктивит, ринит, хипотония, изпотяване, втрисане, неразположение, замаяност, зрителни смущения, миоза, сълзене, саливация по време на вливанията или до 24 часа след тях. Тези симптоми изчезват след прилагане на атропин (вж. точка 4.4 „Специални противопоказания и предупреждения за употреба").
Астенията е била тежка при по-малко от 10% от пациентите лекувани с монотерапия и при 6,2% от пациентите лекувани с комбинирана терапия. Причинната връзка с иринотекан хидрохлорид не е ясно установена. Повишена температура в отсъствието на инфекция и без съпътвастваща тежка неутропения е наблюдавана при 12% от пациентите на монотерапия и при 6,2% от пациентите на комбинирана терапия. Докладвани са редки леки кожни реакции на мястото на инфузията.

4.9 ПРЕДОЗИРАНЕ

Докладвани са случаи на предозиране с дози до два пъти по-високи от препоръчваната терапевтична доза, като това може да бъде фатално. Най-значимите нежелани реакции са тежка неутропения и диария. Не е известен специфичен антидот за иринотекан хидрохлорид. Трябва да се провежда поддържащо лечение в максимален обем, за да се избегне дехидратацията поради диария и за да се избегнат усложнения в следствие на инфекции.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СВОЙСТВА

АТС код: L01ХХ19
Експериментални данни
Иринотекан е полусинтетично производно на camptocetin. Той е антинеопластичен продукт, специфичен инхибитор на ДНК-топоизомераза I. Той се метаболизира от карбоксилестеразата в повечето тъкани до 814-38, който е по-активен от иринотекан спрямо пречистена томоизомераза I и по— цитотоксичен от него по отношение на редица миши и човешки туморни клетъчни линии. При инхибирането на топоизомераза 1 от иринотекан или SN-38 се получават лезии на едната верига на ДНК, което води до блокиране на репликационната "вилица" на ДНК и съответно до цитотоксичност. Цитотоксичността е времезависима и е специфична за S-фазата.
In vitro, иринотекан и SN-38 не се разпознават от Р-гликопротеин MDR. Иринотекан е активен спрямо вибластин- и доксорубицин-резистентни клетъчни линии.
Иринотекан има широка антитуморна активност in vivo спрямо туморни модели при гризачи (аденокарцином РОЗ на dudtus pancreaticus, аденокарцином МА16/С на млечната жлеза, аденокарцином С38 и С51 на дебелото черво) и по отношение на човешки присадки (Со-4 аденокарцином на дебелото черво, МХ-1 аденокарцином на млечната жлеза, ST-15 и SC-16 стомашни аденокарциноми). Иринотекан е активен спрямо тумори, експресиращи Р-гликопротеин MDR (винкристин- и доксорубицин-резистентни Р388 левкемии).
В допълнение към антитуморната активност на иринотекан хидрохлорид, най-важното фармакологично действие на иринотекан е инхибирането на ацетилхолинестераза.

Клинични данни
При монотерапия
Повече от 980 пациенти с напреднал колоректален карцином, които не са се повлияли от предишно лечение с 5Ри, са били включени в клинични проучвания II/III фаза. Ефикасността на иринотекан хидрохлорид е била изследвана при 765 пациента с прогресия на заболяването, по време на лечение с 5 FU, при започване на проучването.


NA: Няма данни
*: Статистически значима разлика

При проучванията от фаза II, проведени е 455 пациента на триседмичен дозов режим, преживяемостта на болеста за 6 месеца е 30% и средната преживяемост е 9 месеца. Средния период до прогресия е 18 седмици.

В допълнение, проучвания без лекарствен продукт за сравнение от фаза II са проведени при 304 пациента. На пациентите е прилагана ежеседмична доза от 125 mg/m2 интравенозна инфузия за период от 90 минути в продължение на 4 последователни седмици, последвани от 2 седмици период на почивка. При тези проучвания, средното време до прогресия е 17 седмици и средната преживяемост е 10 месеца. Сходен профил на безопасност е наблюдаван при ежеседмична дозировка при 193 пациенти с начална доза от 125 mg/m2, сравнен с триседмичния дозов режим. Средното време до появата на първото течно изхождане е на 11 ден.

При комбинирана терапия
Проучване от фаза III е проведено с 385 пациенти с напреднал колоректален карцином, получаващи първа линия лечение, лечението е прилагано на всеки две седмици (вж. точка 4.2 „Дозировка и начин на приложение") или ежеседмично. При двуседмичния режим, на първия ден се прилага 180 mg/m2 иринотекан хидрохлорид (веднъж на всеки две седмици), последван от инфузия на фолинова киселина (200 mg/m2 двучасова интравенозна инфузия) и 5-флуороурацил (400 mg/m2 интравенозен болус, последван от 600 mg/m2 като 22-часова инфузия). На втория ден фолинова киселина и 5-флуороурацил са приложени в същите дози и режими. При едноседмичния режим, се прилага 80 mg/m2 иринотекан хидрохлорид, последван от инфузия на фолинова киселина (500 mg/m2 двучасова интравенозна инфузия) и 5-флуороурацил (2 300 mg/m2 24-часова интравенозна инфузия) в продължение на шест седмици.
В проучването с двата режима описани по-горе при комбинирана терапия, ефикасността на иринотекан хидрохлорид е оценявана при 198 пациенти:


Irin HCl: Irinotecan Hydrochoride
FU: 5-флуороурацил,
FA: фолинова киселина,
NS: незначителен,
*: анализ на популацията, лекувана според протокола

При едноседмичния режим, появата на тежка диария е била 44,4% при пациентите лекувани с иринотекан хидрохлорид в комбинация 5FU/FA и 25,6% при пациентите лекувани само с
5FU/FA. Появата на тежка неутропения (брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3) е бил 5,8% при пациентите лекувани с иринотекан хидрохлорид в комбинация с 5FU/FA и 2,4% при пациентите лекувани само с 5FU/FA
.
В допълнение, средното време за окончателно влошаване на функционалния статус е било значително по-дълго в групата, лекувана с иринотекан хидрохлорид в комбинация 5FU/FA, отколкото в групата лекувана само с 5FU/FA (р=0,046).
При проучването от фаза III е използван EORTC QLQ-C30 въпросник, за да се оцени качеството на живот. При групата лекувана с иринотекан хидрохлорид, времето до окончателно влошаване на състоянието е по-дълго. Общото здравословно състояние/качество на живот е било незначително по-добро при групата на комбинирано лечение с иринотекан хидрохлорид, показвайки че ефикасността на иринотекан хидрохлорид при комбинирана терапия може да се достигне без това да се отрази на качеството на живот.

Честотата на основните токсични реакции по време на лечение с иринотекан хидрохлорид (левконеутропения и диария) е свързан с експозицията (AUC) на основния медикамент и метаболита SN-38. При монотерапия, значима корелация е забелязана между интензитета на хематологичната токсичност (намаляване броя на белите кръвни клетки и неутрофили) или диарията и AUC стойностите на иринотекан и метаболита SN-38.
5.2 ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ СВОЙСТВА
В изследване от фаза I при 60 пациента на дозов режим от 30-минутна инфузия от 100 до 700 mg/m2 на всеки три седмици, irinotecan показва бифазен и трифазен профил на елиминиране. Средният плазмен клирънс е 15 L/h/m2 и обемът на разпределение в условия на равновесно състояние: 157 L/m2. Времто на полуживот на първата фаза на трифазния модел е 12 минути, на втората фаза -2,5 часа и на последната фаза - 14,2 часа. Метаболитът SN-38 показва бифазен елиминационен профил със средно време на полуживот 13,8 часа. В края на инфузията на препоръчваната доза от 350 mg/m2, пиковата плазмена концентрация на иринотекан и SN-38 е 7,7 μg/ml и 56 ng/ml, съответно. Средната AUC е 34 μg.h/ml и 451 μg.h/ml, съответно и не се променя между циклите на лечение. Наблюдавана е широка интериндивидуална вариабилност във фармакокинетичните параметри на SN-38.
Проведени са фармакокинетични анализи на популацията на иринотекан при 148 пациента с напреднал колоректален карцином, лекувани с различни режими и различни дози в проучванията от фаза II. Фармакокинетичните параметри , определени при три компартментния модел са подобни на тези , наблюдавани във фаза I. Всички изследвания показват, че Иринотекан (СРТ-11) и SN-38 нарастват пропорционално с приложената доза, като тяхната фармакокинетика е независима от броя проведени цикли и режими на прилагане.
In vitro, иринотекан и SN-38 се свързват с плазмените протеини съответно в 65% и 95 %.
Повече от 50 % от приложената доза се отделя в непроменен вид в 33 % с изпражненията и 22 % с урината.
Установени са два пътя на метаболизиране, най-малко 12% от дозата при всеки от тях:
• Хидролизиране от карбоксилестераза до активен метаболит SN-38, който се елиминира главно с глюкуронизация и по-нататък от жлъчката и бъбреците (по-малко от 0,5% от дозата иринотекан). SN-38 глюкоронид се хидролизира в червата.
• Cytochrome Р450 ЗА ензимно-зависима оксидация, която води до отваряне на пиперидиновия пръстен с образуване на дериват на аминопентановата киселина (АРС) и първичен аминов дериват (NPC).

В плазмата, основното вещество е иринотекан в непроменен вид, следван от АРС, SN-38-глюкуронид и SN-38. Само SN-38 има значителен цитотоксичен ефект.
Клирънса на иринотекан е намален с около 40% при пациенти с билирубинемия между 1,5 и 3 пъти горната референтна граница. При тези пациенти, доза на иринотекан от 200mg/m2 води до по-голямо насищане сравнимо с това наблюдавано при доза от 350 mg/m2 при пациенти с карцином и с нормална чернодробна функция.
Пациентите с нарушена чернодробна функция (с билирубин 1,5 пъти и трансаминази>5 пъти от горната референтна граница) са с по-голям риск от развитие на фебрилна неутропения или тежка неутропения и трябва да бъдат проследявани внимателно.

5.3 ПРЕДКЛИНИЧНИ ДАННИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Иринотекан и SN-38 са мутагенни при теста за хромозомни аберации с СНО - -клетки, както при микроядрения тест при мишки. При теста на Еймс не се наблюдава мутагенен потенциал.
При плъхове, третирани веднъж седмично в продължение на 13 седмици с максималната доза от 150 mg/m2 (по-малко от половината препоръчвана доза при хора), няма данни за тумори свързани с лечението за 91 седмици до края на лечението.
Правени са проучвания за остра и хронична токсичност при мишки, плъхове и кучета. Доказва се токсичност със симптоми от страна на кръвотворната и лимфната системи. При кучета се наблюдава късна диария, свързана с атрофия и некроза на чревната лигавица. Наблюдава се и алопеция при кучетата. Тези нежелани реакции са обратими и дозозависими.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Сорбитол
Млечна киселина
Натриев хидроксид и/или хлороводородна киселина (за регулиране на рН)
Вода за инжекции

6.2 ФИЗИКО-ХИМИЧНИ НЕСЪВМЕСТИМОСТИ

Няма известни
Да не се смесва с други лекарства.

6.3 СРОК НА ГОДНОСТ

3 години
След отваряне, флаконите трябва да се използват веднага, тъй като не съдържат антибактериални консерванти.
Устойчивост след разреждане:
Химическа и физическа устойчивост се проявява в 5% глюкоза и 0 9% натриев хлорид за 72 часа при 2-8 °С. От микробиологична гледна точка, продукта трябва да се приложи незабавно. Ако не се използва веднага след разреждане, разтвора може да се съхранява за не повече от 24 часа при 2 до 8 °С, освен ако не е бил приготвен при строго асептични условия.

6.4 СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ ЗА СЪХРАНЕНИЕ

Съхранявайте флаконите в оригиналната опаковка. Не замразявайте. Флаконите с иринотекан хидрохлорид трябва да се пазят от светлина.

6.5 ДАННИ ЗА ОПАКОВКАТА

• 40 mg/2 ml: кафяв стъклен клас I флакон от 2 ml, халобутилова гумена запушалка покрита с тефлон от вътрешната страна.
• 100 mg/5 ml: кафяв стъклен клас I флакон от 5 ml, халобутилова гумена запушалка покрита с тефлон от вътрешната страна.
• 500 mg/25 ml: кафяв стъклен клас I флакон от 30 ml, халобутилова гумена запушалка покрита с тефлон от вътрешната страна.
Всяка опаковка съдържа един флакон. Може не всички видове опаковки да са на пазара.

6.6 ПРЕПОРЪКИ ПРИ УПОТРЕБА

Трябва да се разреди преди употреба. За еднократна употреба. Остатъчните количества разтвор трябва да бъдат унищожени.
Както и други антинеопластични лекарствени продукти, с иринотекан трябва да се работи внимателно. Необходимо е да се употребяват маска, ръкавици и очила. При контакт на концентрата или на разтвора с кожата, незабавно мястото трябва да се измие обилно с вода и сапун. При контакт на концентрата или на разтвора с лигавиците, незабавно трябва да се измие с вода.

Подготовка за интравенозна инфузия
Както и при други лекарства за инжектиране, разтворите се приготвят асептично (вж. точка 6.3 „Срок на годност").
Ако във флаконите или в разтворите има преципитати, продуктът трябва да се унищожи според стандартните процедури за работа с цитотоксични материали.
Нужното количество от продукта се изтегля асептично от флакона с калибрирана спринцовка и се инжектира в банка с 250 ml инфузионен разтвор 0,9% натриев хлорид или 5% глюкоза. Банката се разклаща внимателно до пълно размесване на разтвора.

Унищожаване на отпадъците
Всички материали, използвани за разреждане и приложение на лекарството трябва да се унищожат според стандартните процедури за работа с цитотоксични материали.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Hospira UK Limited Queensway, Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Великобритания

8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР В РЕГИСТЪРА ПО ЧЛ. 28 ОТ ЗЛАХМ:

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА

Последна редакция Сряда, 02 Декември 2020 11:29
eXTReMe Tracker