Hycamtin powder for concentrate for solution for infusion 1 mg x 1; x 5/Хикамтин
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. Търговско име на лекарствения продукт
HYCAMTIN 1 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
2. Количествен и качествен състав
Всеки флакон от 1 mg съдържа 1 mg topotecan под формата на topotecan hydrochloride, с 10% излишък при пълнене.
За пълния списък на помощните вещества, виж раздел 6.1
3. Лекарствена форма/Hycamtin powder for concentrate for solution for infusion 1 mg x 1; x 5/
Прах за концентрат за инфузионен разтвор. Topotecan е бял прах (виж. раздел 6.6).
4. Клинични данни
4.1. Показания
Topotecan е показан за лечение на:
- пациенти с метастатичен карцином на яйчника след неуспех на начална или последваща терапия.
- пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином [SCLC], при които повторното лечение с началната терапия не се приема за подходящо.
Виж раздел 5.1.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Употребата на topotecan трябва да бъде ограничена в специализираните отделения за приложение на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под наблюдението на лекар с опит в химиотерапията (виж. раздел 6.6).
Първоначална доза
Препоръчаната доза topotecan е 1,5 mg/m2 телесна повърхност дневно под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно за 5 последователни дни с интервал от 3 седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то може да продължи, докато заболяването прогресира (виж 4.8. Нежелани реакции и 5.1. Фармакодинамични свойства).
Преди началото на първият курс с topotecan пациентите трябва да имат изходящо ниво на неугрофилите > 1,5 х 109 /l и брой на тромбоцитите > 100 х 109 /l.
При topotecan не се изисква рутинната премедикация за нехематологични нежелани реакции.
Преди употреба, topotecan трябва да се разтвори и допълнително да се разреди (виж 6.6. Указания за работа, приложение и унищожаване).
Следващи дози
Приложението на topotecan може да продължава само' ако броя на неугрофилите е >1 х 109 /l, броя на тромбоцитите е > 100 х 109 / l и нивото на хемоглобин е > 9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Пациенти с тежка форма на неутропения (брой на неутрофилите <0,5 х 109 /l) за седем или повече дни, или тежка неутропения, свързана с висока температура или инфекция, или такива, чието лечение е било отложено заради неутропения, трябва да бъдат лекувани както следва:
или
да им бъде приложена намалена доза, т.е. 1,25 mg/m2 на ден (или последващо намаление до 1,0 mg/m2 на ден, ако е необходимо)
или
при следващите курсове за поддържане интензивността на дозата да им бъде приложена профилактика с фактор, стимулиращ левкопоезата (G-CSF), започваща на шестия ден от курса (денят след завършване приложението на topotecan). Ако неутропенията не се повлияе от приложението на G-CSF, дозите трябва да се намалят.
Дозите трябва да бъдат редуцирани по същия начин, ако броят на тромбоцитите падне под 25 х 109 /l. При клиничните изпитвания, когато дозата е била намалена до 1,0 mg/m2 и е било необходимо допълнително намаляване на дозата, за да се избегнат нежеланите реакции, лечението с topotecan е било преустановено.
Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане
Данните, на базата на които може да се препоръча доза при пациенти с креатининов юшрънс < 20 ml/min, са недостатъчни. Ограничените данни показват, че дозата трябва да бъде намалена при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Препоръчаната доза при пациенти с креатининов клирънс между 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m2 на ден.
4.3. Противопоказания/Hycamtin powder for concentrate for solution for infusion 1 mg x 1; x 5/
Topotecan е противопоказан при пациенти, които:
- имат анамнеза за тежка свръхчувствителност към topotecan или някое от помощните_вещества в продукта;
- са бременни или кърмят (виж раздел 4.6. Бременност и кърмене);
- вече страдат от тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс, установено от броя на неутрофилите <1,5х109 /l и /или броя на тромбоцитите < 100 х 109 /l.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хематологичната токсичност е свързана с дозата, затова пълната кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, трябва да се проследяват редовно.
Подобно на останалите цитотоксични лекарствени продукти, тежка миелосупресия, водеща до сепсис е съобщавана при 5% от пациентите, лекувани с topotecan. Тежкият сепсис може да доведе до смърт (виж раздел 4.8).
Както се очаква, при пациенти в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдават по-ниска степен на отговор и повече случаи на усложнения като висока температура, инфекции и сепсис (виж раздел 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно, че пациентите не са се влошили до стойност на общото състояние 3.
Няма опит в употребата на topotecan при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 20 ml/min) или тежко увредена чернодробна функция (серумен билирубин >10 mg/dl) поради цироза. Не се препоръчва прилагането на topotecan при тези групи пациенти.
Малка част от пациентите с чернодробно увреждане (стойности на серумния билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) са понасяли добре доза от 1,5 mg/m2 в продължение на пет дни всеки три седмици, макар че е наблюдавано редуциране клирънса на topotecan. Няма достатъчно данни, на базата на които да се препоръча дозировка за тази група пациенти.
4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани in vivo изпитвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.
Topotecan не инхибира Р450 ензимите при човека (виж раздел 5.2. Фармакокинетични свойства). При едно изследване в популацията едновременното прилагане с granisetron, ondansetron, morfine или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общото количество topotecan (активна и неактивна форма).
За осигуряване на поносимост при комбиниране на topotecan с други химиотерапевтични агенти, се налага намаляване дозата на всеки от лекарствените продукти. Трябва да се има предвид, че комбинирането с лекарствени продукти, съдържащи платина, води до отчетливо взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 1-вия или на 5-тия ден от приема на topotecan. Ако на 1-вия ден от приема на topotecan е приложен cisplatin или carboplatin, за осигуряване на поносимост дозите на всяко от лекарствата трябва да бъдат намалени, в сравнение с дозите, които могат да се приложат, ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-тия ден от приема на topotecan.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Topotecan е противопоказан при бременност. При предклинични изпитвания е установено, че topotecan води до ембрио-фетален леталитет и малформации. Жените трябва да бъдат посъветвани да предприемат мерки срещу забременяване по време на терапията с topotecan и да уведомят незабавно лекуващия лекар в случай че забременеят.
Кърмене
Topotecan е противопоказен при кърмене. Макар че, не е установено дали topotecan се екскретира в млякото, кърменето трябва да се прекъсне в началото на терапията.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това при шофиране и работа с машини трябва да се внимава, ако се наблюдават продължителна умора и астения.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Hycamtin powder for concentrate for solution for infusion 1 mg x 1; x 5/
Въведение
При проучвания за определяне на дозировката, включващи 523 пациента с рецидивиращ овариален карцином и 631 пациента с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е установено, че лимитираща дозата токсичност е хематологичната. Токсичността е предвидима и обратима. Не се наблюдават факти, показващи кумулиране на хематологичната и нехематологичната токсичност.
Обединените данни за безопасността са представени по-долу.
Следните нежелани реакции, съобщавани по време на лечението, са изброени по органни системи и абсолютна честота (всички съобщени случаи). В зависимост от честотата на появата им те са: много чести (> 1/10); чести (> 1/100, <1/10); не чести (> 1/1000, <1/100); редки (> 1/10 000, <1/1000); много редки (<1/10 000), включително изолирани съобщения.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Нарушения от страна на кръвната и лимфната система
Много чести: фебрилна неутропения, неутропения, тромбоцитопения, анемия,
левкопения.
Нарушения от страна на имунната система
Чести: реакции на свръхчувствителност, включително обрив.
Редки: анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария.
Нарушения на храненето и метаболизма
Много чести: анорексия.
Гастроинтестинални нарушения
Много чести: мукозит, гадене, повръщане, диария, запек, коремна болка.
Жлъчно-чернодробни нарушения
Чести: хипербилирубинемия.
Нарушения от страна на кожата и подкожната тъкан
Много чести: алопеция.
Чести: сърбеж.
Общи нарушения и реакции на мястото на приложение
Много чести: пирексия, астения, умора.
Чести: неразположение.
Много редки: екстравазация*.
* Случаи на екстравазация са съобщавани рядко. Реакциите са били леки и в общия случай не са изисквали специфично лечение.
Появата на случаи на посочените по-горе нежелани ефекти е вероятна с по-голяма честота при пациенти в лошо общо състояние (виж раздел 4.4).
Посочените по-долу честоти, свързани с хематологични и нехематологични нежелани ефекти, представляват съобщенията за нежеланите ефекти, приемани като свързани/вероятно свързани с лечението с topotecan.
Хематологични
Неутропения: Установява се тежка форма (брой на неутрофилите < 0.5 х 109 /l) по време на първия курс при 55 % от пациентите, с продължителност > 7 дни - при 20 % от пациентите, или общо при 77 % от пациентите (39 % от всички проведени курсове). Във връзка с тежката форма на неутропения, висока температура или инфекция е наблюдавана при 16 % от пациентите по време на курс 1 и общо при 23 % от пациентите (6 % от всички курсове). Средното време за настъпване на тежка неутропения е 9 дни, а средната продължителност - 7 дни. Тежка неутропения за повече от 7 дни е наблюдавана при 11 % от всички проведени курсове.
От всички пациенти, лекувани при клиничните изпитвания (включително тези с тежка неутропения и тези, които не са я развили), при 11 % (4 % от курсовете) е наблюдавано повишаване на температурата и при 26 % (9 % от курсовете) е развита инфекция. Също така, 5 % от всички лекувани пациенти (1 % от курсовете) са развили сепсис (виж. раздел 4.4).
Тромбоцитопения:
Тежка форма (тромбоцити по-малко от 10 х 109Л) при 25 % от пациентите (8 % от курсовете); средно тежка форма (тромбоцити между 10,0 и 50,0 х 109 /l) при 25 % от пациентите (15 % от курсовете).
Средното време за настъпване на тежката форма на тромбоцитопения е 15 дни, а средната продължителност - 5 дни. Трансфузия на тромбоцити е направена на 4 % от пациентите от всички проведени курсове. Редки са случаите на значителни последици, свързани с тромбоцитопенията.
Анемия:
Средна до тежка форма (Hb < 8.0 g/dl) при от 37% от пациентите (14 % от курсовете). Трансфузия на еритроцитна маса е направена пр 52 % от пациентите (21 % от курсовете).
Нехематологични
Често съобщавани нехематологични реакции са гастроинтестинални като гадене (52 %), повръщане (32 %) и диария (18 %), запек (9 %) и мукозити (15 %). Случаите на тежкиа форма (степен 3 или 4) на гадене, повръщане, диария и мукозит са наблюдавани при съответно 4,3,2 и 1 %.
Лека абдоминална болка е докладвана от 4 % от пациентите.
Умора е наблюдавана при около 25 %, а астения при 16 % от пациентите, докато са приемали topotecan. Тежка (степен 3 или 4) умора и астения е наблюдавана при съответно 3 и 3 %. Обща или изразена алопеция е наблюдавана при 30 % от пациентите, а частична алопеция - при 15 % от пациентите.
Други реакции в тежка форма, отбелязани като свързани или възможно свързани с лечението с topotecan, са анорексия (12 %), неразположение (3 %) и хипербилирубинемия (1 %).
Рядко са били съобщавани реакции на свръхчувствителност, включващи обрив, уртикария, ангиоедем и анафилактични реакции. При 4 % от пациентите по време на клиничните изпитвания се съобщава за обрив, а при 1,5 % от пациентите - за сърбеж.
4.9. Предозиране
Няма известен антидот при предозиране с topotecan. Съществени усложнения при предозиране се очаква да са подтискане на костномозъчната функция и мукозити.
5. Фармакологични свойства
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластичен и имуномодулиращ агент.
АТС код: L01X Х17.
Антитуморната активност на topotecan включва инхибирането на топоизомераза-1, ензим, участващ непосредствено в репликацията на ДНК, тъй като той освобождава торзионалното напрежение по протежение на движещото репликацията разклонение. Topotecan инхибира топоизомераза-I чрез стабилизиране на ковалентния комплекс на ензима с разклонената ДНК, който е посредник на каталитичния механизъм. Последствие на клетъчно ниво от инхибирането на топоизомераза-I от topotecan е индукцията на протеин-свързани ДНК едноверижни разкъсвания.
Рецидивиращ карцином на яйчника
В сравнително проучване с topotecan и paclitaxel при пациенти с предшестващо лечение на овариален карцином с хемотерапия на основата на platinum (n=112 и 114, респективно), честотата на повлияване (95% CI) е 20,5% (13; 28) в сравнение с 14% (8; 20) и средното време за прогрес е 19 седмици сравнено с 15 седмици (съотношение на риска 0,7 [0,6; 1,0]) съответно за topotecan и paclitaxel. Средната обща преживяемост е 62 седмици при topotecan и 53 седмици за paclitaxel (съотношение на риска 0,97 [0,6; 1,3]).
Честотата на повлияване за цялата програма за овариален карцином (n=392, всички предварително лекувани с cisplatin или cisplatin и paclitaxel) е 16%. Средното време за отговор към лечението при клиничните изпитвания е 7,6 - 11,7 седмици. При не повлияващи се пациенти или при пациенти с рецидив на заболяването три месеца след терапията с cisplatin (n=186), честотата на повлияване е 10%.
Тези данни трябва да се оценяват в контекста на цялостния профил на безопасност на лекарствения продукт, особено по отношение на значителната хематологична токсичност (виж раздел 4.8. Нежелани реакции).
Извършен е допълнителен ретроспективен анализ на давннте от 523 пациента с рецидивирал карцином на яйчника. Наблюдават се общо 87 пълни и частични случая на повлияване, като 13 от тях са през цикъл 5 и цикъл 6 и 3 случая - по-късно. При пациентите, преминали повече от 6 цикъла на лечение, 91% приключват изпитването съгласно плана или са лекувани, докато заболяването прогресира, а само 3% прекратяват участието си поради нежелани реакции.
Рецидивиращ дребноклетьчен белодробен карцином
Изпитване във фаза III сравнява topotecan, приет перорално, плюс активен контрол на симптомите [ASC] [n=71] със самостоятелен активен контрол на симптомите [(n=70] при пациенти с рецидив след лечение от първа линия [средно време до прогресия [TIP] от терапия от първа линия: 84 дни за перорално приет topotecan + активен контрол на симптомите, 90 дни за активен контрол на симптомите] и при които повторно лечение с i.v химиотерапия е прието за неподходящо. Средната преживяемост за пациенти, лекувани с topotecan + активен контрол на симптомите е била 25.9 седмици [95 % С.1.18.3, 31.6], в сравнение с 13.9 седмици [95 % C.I. 11.1,18.6] при пациентите само на активен контрол на симптомите [р=0.0104].
В друго изпитване във фаза Ш е сравнена ефикасността при перорално [n=153] и интравенозно [n=151] приложение на topotecan при чувствителни на лечението пациенти [средно ТТР съответно 176 дни спрямо 190 дни]. Общата честота на повлияване е 18.3 % при перорално приложение и 21.9 % при интравенозно приложение на topotecan. Средната преживяемост е 33.0 седмици [95 % CI: 29.1,42.4] в групата с пероралеи прием и 35.0 седмици [95 % С1: 31.0, 37.4] в групата с интравенозно приложение. Пероралното и интравенозното приложение на topotecan води до сходно облекчаване на симптомите при пациенти с рецидивиращ, чувствителен на лечение, дребноклетьчен белодробен карцином.
В друго рандомизирано изпитване във фаза III, сравняващо I.V. topotecan с cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) и vincristine (CAV) при пациенти с рецидивиращ, чувствителен на лечение, дребноклетьчен белодробен карцином, общото ниво на отговор е 24.3% за групата на topotecan, сравнено с 18.3% за групата на CAV. Средното време до прогресия е сходно в двете групи (13.3 седмици и съответно 12.3 седмици). Средната преживяемост за двете групи е съответно 25.0 и 24.7 седмици. Съотношението на риска за преживяване за I.V. topotecan спрямо CAV е 1.04 (95% CI 0.78 — 1.40).
Честотата на повлияване към topotecan в комбинираната програма за лечение на дребноклетьчен белодробен карцином [n = 480] при пациенти с рецидив на болестта, чувствителни на начална терапия, е 20.2 %. Средната преживяемост е 30.3 седмици (95 % CI: 27.6, 33.4).
В популация от пациенти с рефракторен дребноклетьчен белодробен карцином (такива, които не отговарят на лечение от първа линия) честотата на повлияване към topotecan е 4.0%.
5.2. Фармакокинетични свойства
След интравенозно приложение на topotecan в дози 0,5 до 1,5 mg/m2 под формата на 30 минутна инфузия на ден за пет дни, topotecan показва висок плазмен клирънс от 62 l/h (SD22), съответстващ на около 2/3 от преминаващата през черния дроб кръв. Също така, topotecan има голям обем на разпределение - около 132 l (SD 57) и относително къс елиминационен полуживот от два до три часа. Сравнението на фармакокинетичните параметри не показва никакви промени във фармакокинетиката през пеТте дни на дозиране. Площта под кривата се увеличава почти пропорционално на увеличението на дозата. Свързването на topotecan с плазмените протеини е ниско (35%). и разпределението между кръвните клетки и плазмата е сравнително хомогенно.
В проучване на популацията определени фактори, включващи възраст, тегло и асцит, не оказват значим ефект върху клирънса на общото количество topotecan (активна и неактивна форма).
При човека елиминирането на topotecan е изследвано само частично. Главният път на елиминиране на topotecan е чрез хидролиза на лактонния пръстен до образуване на карбоксилат с отворен пръстен.
Метаболизмът представлява <10% от елиминирането на topotecan. N-десметил метаболитът, показал сходна или по-слаба активност от основното вещество в клетъчни проби, е открит в урината, плазмата и фецеса. Средното AUC отношение метаболит:основно вещество е по-малко от 10 %, както за общия topotecan, така и за topotecan лактона. В урината са открити метаболит на topotecan от О-глюкуронидирането и N-десметил topotecan.
Общото елиминиране на вещества, свързани с лекарствения продукт, след 5-дневно приложение на topotecan е 71 до 76 % от интравенозно приложената доза. Приблизително 51% е екскретиран като общ topotecan, а 3 % е екскретиран под формата на N-десметил topotecan в урината. Елиминирането на topotecan с фецеса е 18 %, докато елиминиране на N-десметил topotecan с фецеса е 1.7%. Като цяло, N-десметил метаболитът представлява средно по-малко от 7 % (в рамките на 4-9 %) от общото количество вещества, свързани с лекарствения продукт, които се екскретират с урината и фецеса. Topotecan-О-глюкуронид и N-дезметил topotecan-О-глюкуронид в урината са по-малко от 2.0 %.
Данни от проучване in vitro с използване на човешки чернодробни микрозоми показват образуването на малко количество N-demethylated topotecan. При човека, както и при животински видове, значителна част от дозата (общо около 20-60%) се екскретира в урината като topotecan или форма с отворен пръстен. In vitro topotecan не инхибира човешките Р450 ензими CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, нито инхибира човешките цитозолни ензими дихидропиримидин или ксантан оксидаза.
Плазменият клирънс при пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) намалява до около 67% в сравнение с контролната група пациенти. Елиминационният полуживот на topotecan е удължен с около 30%, но не е наблюдавана явна промяна в обема на разпределение. Плазменият клирънс на цялото количество topotecan (активна и неактивна форма) при пациенти с чернодробно увреждане намалява само с около 10% в сравнение с контролната група пациенти.
Плазменият клирънс при пациенти с бъбречно нарушение (креатининов клирънс 41-60 ml/min) намалява до около 67% в сравнение с контролната група пациенти. Обемът на разпределяне е леко намален и така елиминационният полуживот на topotecan се удължава само с 14%. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане плазмения клирънс на topotecan намалява до 34% от стойността при пациентите от контролната хрупа. Средният елиминационен полуживот се удължава от 1,9 часа до 4,9 часа.
5.3. Предклинични данни за безопасност
В резултат на механизма си на действие topotecan е генотоксичен към клетките на бозайници (лимфомни клетки на мишки и човешки лимфоцити) in vitro и към костномозъчни клетки in vivo. Също така, прилаган на плъхове и зайци, topotecan води до ембрио-фетална смъртност.
Потенциалното карциногенно действие на topotecan не е изследвано.
6. Фармацевтични данни
6.1. Списък на помощните вещества
Tartaric acid (Е334)
Mannitol (Е421)
Hydrochloric acid (E507)
Sodium Hydroxide
6.2. Физикохимични несъвместимости
He са известни
6.3. Срок на годност
Флакони 36 месеца.
Разтворени и разредени разтвори
Лекарственият продукт трябва да се приложи веднага след разтваряне, тъй като не съдържа антибактериален консервант. Ако разтварянето и разреждането са извършени при стриктни асептични условия (напр. филтриран приток на въздух), продуктът трябва да се приложи (завършена инфузия) в рамките на 12 часа, съхраняван при стайна температура или за 24 часа, ако е съхраняван при температура от +2° С до +8°С след първото отваряне на флакона.
6.4. Специални условия за съхранение
Флаконът трябва да се съхранява в картонената кутия, за да се предпази от светлина.
6.5. Данни за опаковката
HYCAMTIN 1 mg се предлага във флакон от 3 ml, тип I твърдо стъкло, с 13 mm сива каучукова запушалка и 13 mm алуминиева запушалка с пластмасова капачка.
Флаконите с HYCAMTIN 1 mg са опаковани в картонени кутии по 1 брой или по 5
броя.
Не всички видове опаковки могат да бъдат маркетирани.
6.6. Специфични предпазни мерки при изхвърляне на използван лекарствен продукт или отпадъчни материали от него
HYCAMTIN 1mg флакон трябва да се разтвори с 1,1 ml вода за инжекции. Тъй като Hycamtin съдържа 10% излишък, приготвеният разтвор е бледо жълт на цвят и съдържа 1 mg/ml topotecan. Необходимо е последващо разреждане до подходящото количество разтвор с 0,9 % w/v натриев хлорид за интравенозна инфузия или с 5 % w/v глюкоза за интравенозна инфузия до получаване на крайна концентрация между 25 и 50 mcg/ml.
Трябва да се прилагат процедурите за правилно прилагане и изхвърляне на противораковите лекарства, именно:
- Персоналът трябва да бъде обучен за приготвяне на лекарството.
- Бременни жени от персонала трябва да бъдат изключени от работа с този лекарствен продукт.
- По време на разтварянето персоналът, работещ с лекарствения продукт, трябва да носи защитни дрехи, включително маска, защитни очила и ръкавици.
- Всички средства за приложение или почистване, включително ръкавиците, да бъдат поставени в торби за отпадъци с висок риск за изгаряне при висока температура. Остатъците от разтвора могат да бъдат измити с големи количества вода.
- При случаен контакт с кожата или очите засегнатото, място трябва незабавно да се почисти с обилно количество вода.
7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба
SmithKline Beecham pic, 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS, UK
8. Регистрационен номер в регистъра по чл. 28 3ЛAXM
Регистрационен № 20000747
9. Дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт
В България - 12.12.2000 г.
10. Дата на (частична) актуализация на текста
Май 2006 г.
