КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Ezetrol tabl. 10 mg x 14; x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Езетрол 10 mg таблетки
Ezetrol 10 mg Tablets
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб (ezetimibe).
Помощни вещества:
Всяка таблетка съдържа 55 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Ezetrol tabl. 10 mg x 14; x 28/
Таблетка.
Бели до светло кремави на цвят таблетки с форма на капсула и надпис "414" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Първична хиперхолестеролемия
Ezetrol, приложен едновременно с HMG-CoA редуктазен инхибитор (статин), е показан като адювантна терапия към диетата при пациенти с първична (хеторозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия, които не са добре контролирани само със статин.
Ezetrol като монотерапия е показан като адювантна терапия към диетата при пациенти с първична (хетерозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия, при които статинът не е подходящ или не се понася добре.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ХоФХ)
Ezetrol, приложен заедно със статин, е индициран като адювантна терапия към диетата при пациенти с ХоФХ. Пациентите могат да ползват и други адювантни терапевтични средства/методи (напр. LDL-афереза).
Хомозиготна ситостеролемия (фитостеролемия)
Ezetrol е индициран като адювантна терапия към диетата при пациенти с хомозиготна фамилна ситостеролемия.
Ползотворният ефект на Ezetrol върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност все още не е бил демонстриран.
Ezetrol е запазена марка на MSP Singapore Company, LLC; COPYRIGHT © MSP Singapore Company;,LU& 2002. Всички права запазени.
Приложението е по перорален път. Препоръчваната доза е една таблетка Ezetrol от 10 mg дневно. Ezetrol може да се прилага по всяко време на денонощието с или без храна.
Когато Ezetrol се добавя към статин, приложението на статина трябва да продължи или в обичайната начална доза за конкретния лекарствен продукт, или във вече утвърдена по-висока доза. В тази ситуация трябва да се вземат предвид инструкциите за използване на конкретния статин.
Едновременно прилагане със секвестранти на жлъчните киселини.
Взимането на дозата Ezetrol трябва да бъде или > 2 часа преди или > 4 часа след прилагането на секвестранта на жлъчни киселини.
Употреба при пациенти в напреднала възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст (вж. раздел 5.2).
Употреба при деца
Деца и подрастващи >10 годишна възраст:
не се налага коригиране на дозата (вж. раздел 5.2). Все пак, клиничният опит при деца и подрастващи (възраст от 9 до 17 години) е ограничен.
Деца на възраст < 10 години:
Ezetrol не се препоръчва за употреба при деца под 10 години, поради недостатъчно данни за безопасността и ефикасността (вж. раздел 5.2).
Употреба при чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациентие с лека чернодробна недостатъчност (Child Pugh индекс от 5 до 6). Лечение с Ezetrol не се препоръчва при пациенти с умерена (Child Pugh индекс от 7 до 9) или тежка (Child Pugh индекс > 9) чернодробна дисфункция. (вж. раздели 4.4 и 5.2.)
Употреба при бъбречно увреждане.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. раздел 5.2).
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активната съставка или някое от помощните вещества.
Когато Ezetrol се прилага едновременно със статин, моля, обърнете се към кратката характеристика на конкретния статин.
Терапията с Ezetrol в комбинация със статин е противопоказана по време на бременност и кърмене.
Комбинацията Ezetrol и статин е противопоказана при пациенти с активно чернодробно заболяване или неясно персистиращо повишение на серумните трансаминази.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Когато Ezetrol се прилага едновременно със статин, моля, обърнете се към кратката характеристика на конкретния статин.
Чернодробни ензими
В условията на контролирани проучвания за съвместно приложение, при пациентите, получаващи Ezetrol със статин, е наблюдавано последователно увеличение на трансаминазите (> 3 X горната граница на нормата [ГГрН]). В случаите на приложение на Ezetrol в комбинация със статин, чернодробните функционални тестове трябва да се проведат в началото на лечението и след това, съгласно инструкциите за съответния статин (вж. точка 4.8.)
Скелетна мускулатура
След излизане на Ezetrol на пазара са били докладвани случаи на миопатия и рабдомиолиза. Повечето пациенти, при които се е развила рабдомиолиза, са приемали статин едновременно с Ezetrol. Рабдомиолиза обаче е била докладвана много рядко при монотерапия с Ezetrol и много рядко при добавяне на Ezetrol към други препарати, за които е известно, че повишават риска от рабдомиолиза. Ако има съмнения за миопатия, въз основа на симптоми от страна на мускулите или е потвърдена от нивото на креатин фосфокиназата (КФК) >10 пъти над горната граница на нормата (ULN), то Ezetrol , всички статини и други препарати, които пациентът взема едновременно, трябва незабавно да бъдат спрени. Всички пациенти, които започват лечение с Ezetrol, трябва да бъдат предупреждавани за риска от миопатия, както и да докладват незабавно всяка неочаквана мускулна болка, отмаляване или слабост (виж точка 4.8).
Чернодробна недостатъчност
Във връзка с неизвестните ефекти от увеличената експозиция към Ezetimibe при пациенти с умерена и тежка степен чернодробна недостатъчност, при тях не се препоръчва използване на Ezetrol (вж. раздел 5.2).
Педиатрични пациенти ( на възраст от 10 до 17 години)
Ефикасността и безопасността на Ezetrol, приложен едновременно със статин при пациенти на възраст от 10 до 17 години, с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия е оценена в контролирано клинично изпитване при подрастващи момчета (Степен по Танер II или по-висока) и при момичета, при които е минала поне една година от първата менструация.
При това ограничено контролирано клинично изпитване, като цяло няма доловим ефект върху растежа и сексуалното узряване при подрастващи момчета и момичета или някакъв ефект върху дължината на менструалния цикъл при момичета. Въпреки това, ефектите на езетимиб по време на периода на лечение > 33 седмици върху растежа и сексуалното узряване не е изпитван (вж. точка 4.2 и 4.8)
Безопасността и ефективността на Ezetrol, едновременно приложен със симвастатин при дози над 40 mg дневно не са проучени при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години.
Ezetrol не е изпитван при пациенти на възраст по-малка от 10 години или при момичета преди първа менструация (вж. точки 4.2 и 4.8).
Ако има съмнения за холелитиаза при пациенти, получаващи Ezetrol и фенофибрат, се налага изследване на жлъчния мехур и терапията трябва да бъде прекратена (вж. точки 4.5 и 4.8).
Едновременното използване на фенофибрат или гемфиброзил слабо увеличава концентрацията на езетимиб (приблизително съответно 1,5- и 1,7-пъти).
Употребата на Ezetrol и други фибрати не е проучвана.
Фибратите могат да увеличат екскрецията на холестерола в жлъчката, което да причини холелитиаза. В изпитвания с животни, понякога ezetimibe е повишил холестерола в жлъчката в жлъчния мехур, но не при всички видове (вж. точка 5.3). Литогенният риск, свързан с терапевтичната употреба на Ezetrol, не може да бъде изключен.
Статини:
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременното приложение на ezetimibe с аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин или розувастатин.
Циклоспорин:
При проучване с 8 пациенти след бъбречна трансплантация и креатининов клирънс > 50 mL/min на лечение с постоянна доза циклоспорин, прилагането еднократно на доза от 10 mg Ezetrol е довело до 3.4 пъти (от 2,3 до 7,9 пъти) увеличаване на AUC за общия ezetimibe в сравнение със стойностите при контролната група от здрави индивиди, участвали в друго проучване (п=17), които са получавали само ezetimibe В друго проучване с пациенти с бъбречна трансплантация и тежка бъбречна недостатъчност, лекувани с циклоспорин и множество други лекарствени продукти, е била установена 12 пъти по-голяма експозиция към общия ezetimibe в сравнение с контролите, получавали само ezetimibe В едно двупериодично кръстосано проучване при 12 здрави доброволци, приложението на 20 mg дневно ezetimibe в продължение на 8 дни с еднократна доза от 100 mg циклоспорин на седмия ден, е довело до незначително 15% увеличение на AUC за циклоспорин (граница от 10% намаляване до 51% увеличаване), в сравнение с еднократна доза от 100 mg циклоспорин приложен самостоятелно. Контролирано проучване върху ефекта от едновременното приложение на ezetimibe и циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация на лечение с циклоспорин, не е било провеждано. Трябва да се обърне внимание, когато се започва Ezetrol при условия на лечение с циклоспорин. Концентрацията на циклоспорин трябва да бъде контролирана при пациенти, приемащи Ezetrol и циклоспорин (вж. точка 4.4).
Антикоагуланти:
В едно проучване при 12 здрави възрастни мъже едновременното приложение на ezetimibe (10mg веднъж дневно) не е имало значителен ефект върху бионаличността на warfarin и протромбиновото време. Но след пускане на пазара са докладвани случаи на увеличено интернационално нормализирано отношение (INR) при пациенти, при които Ezetrol е добавен към warfarin или fluindione. Ако Ezetrol се добави към warfarin, друг кумаринов антикоагулант или fluindione, то е необходимо съответно проследяване на INR (виж точка 4.4)
4.6 Бременност и кърмене
Приложението на Ezetrol заедно със статин е противопоказано по време на бременност и кърмене (вж. раздел 4.3); моля обърнете се към кратката характеристика на съответния статин.
Бременност:
Ezetrol следва да се назначава на бременни само при необходимост. Няма клинични данни за приложението на Ezetrol по време на бременност. Проучванията при животни за монотерапия с ezetimibe не са установили данни за директни или индиректни вредни въздействия върху хода на бремеността, ембриофеталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5*3).
мястото на приложение
Болка в гърдите, болкаНечести
Допълнителни нежелани лекарствени реакции с Ezetrol, приложен едновременно със статин
Изследвания
Повишаване на АЛАТ и/или АСАТЧести
Нарушения на нервната система
главоболиеЧести
парестезияНечести
Стомашно-чревни нарушения
Сухота в устата, гастритНечести
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Сърбеж, обрив, уртикарияНечести
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
миалгияЧести
Болки в гърба, мускулна слабост, болка в крайницитеНечести
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Астения, периферен отокНечести
((())))
Ezetrol в комбинация с фенофибрат:
Стомашно-чревни нарушения: болка в корема (чести)
В мултицентрово, двойно сляпо, плацебо контролирано, клинично изпитване при пациенти със смесена хиперлипидемия 625 пациенти са лекувани до 12 седмици и 576 пациенти до 1 година. В това изпитване, 172 пациенти, лекувани с Ezetrol и фенофибрат, са завършили 12-седмичната терапия и 230 пациента, лекувани с Ezetrol и фенофибрат (включително 109, от които са получавали Ezetrol самостоятелно през първите 12 седмици), са завършили 1-годишната терапия. Това изпитване не е било предназначено да сравнява лекуваните групи за редки резултати. Честотата на случаите (95 % СГ) на клинично значими повишения (> 3 X горната граница на нормата) на серумните трансаминази са 4,5 % (1,9, 8,8) и 2,7 % (1,2, 5,4) респективно за монотерапия с фенофибрат и Ezetrol, приложен едновременно с фенофибрат, коригирани спрямо експозицията на лечение. Съответстващият процент на случаи на холецистектомия са 0,6 % (0,0, 3,1) и респективно 1,7 % (0.6, 4,0) за монотерапия с фенофибрат и Ezetrol, приложен едновременно с фенофибрат (вж. точка 4.4 и 4.5).
Педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години)
При изпитване, включващо подрастващи (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (п = 248), повишение на АЛАТ и/или АСАТ (>ЗХ ГЛЛЧ, последователно) са наблюдавани при 3 % (4 пациента) от пациентите на езетимиб/симвастатин в сравнение с 2 % (2 пациента) в групата на монотерапия със симвастатин: тези фигури са респективно 2 % (2 пациента) и 0% за увеличение на КФК (> 10Х 1Лл\). Не са съобщени случаи на миопатия.
Това изпитване не е било предназначено за сравнение на редките нежелани лекарствени реакции.
Лабораторни показатели:
В контролирани клинични проучвания с монотерапия, честотата на клинично значими покачвания на серумните трансаминази (АЛАТ и/ или АСАТ > 3 X горната граница на нормата) е била подобна между Ezetrol (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В проучванията с ко-аминистрация, честотата е била 1.3% за пациенти, лекувани с Ezetrol, приет едновременно със статин и 0,4% за пациенти, лекувани само със статин. Тези покачвания са били като цяло асимтоматични, без да са били
егейттЬе е преносителят за стероли №етап-Р1ск С1-1лке 1 (МРС11Л), който е отговорен за обратното всмукване в тънките черва на холестерол и фитостероли.
ЕгейааЪе се локализира на повърхността на ресничките в тънките черва и инхибира абсорбцията на холестерола, като по този начин намалява транспортирания от тънките черва към черния дроб холестерол; статините понижават синтеза на холестерола в черния дроб и заедно тези различни механизми осигуряват допълващо се действие по отношение снижаването на холестерола. В двуседмично клинично проучване с 18 пациенти с хиперхолестеролемия, приложението на Егеи-о1 е довело до инхибирането с 54 %, на чревната абсорбция на холестерола в сравнение с плацебо.
Проведена е поредица от предклинични проучвания за определяне на селективността на егеипиЬе по отношение на инхибирането на абсорбцията на холестерол. Ezetimibe инхибира абсорбцията на [14С]-сЬо1ез1его1 без да повлиява абсорбцията на триглицеридите, мастните киселини, жлъчните киселини, прогестерона, етинил естрадиола или мастно разтворимите витамини АиБ.
Епидемиологичните проучвания са установили, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират в право пропорционална зависимост с нивото на общия холестерол и 1ЛЗЬ-холестерола и обратно пропорционално с нивото на НБЬ-холестерола.Ползотворният ефект на Егеи-о1 върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност все още не е демонстриран.
КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ
В контролирани клинични проучвания лечението с ЕгеитЛ самостоятелно или в комбинация със статин е довело до значима редукция на общия холестерол, ЬБЬ-холестерола, аполипопротеин В (Аро В) и триглицеридите СТС); и до увеличаване на ЬШЬ-холестерола при пациенти с хиперхолестеролемия.
Първична хиперхолестеролемия.
При двойно сляпо, плацебо контролирано, 8-седмично проучване със 769 пациенти с хиперхолестеролемия, получаващи към началото на проучването монотерапия със статин, но без да достигнат прицелните стойности за 1Л)Ь-холестерола (от 2,6 до 4,1 тто1/1 [100 до 160 пщ/с11], в зависимост от изходните данни) според параметрите на Националната образователна програма за холестерола, са били рандомизирани в група с прием на Ezetrol 10 mg или плацебо като добавка към редовната терапия със статин.
Сред пациентите, лекувани със статин, които не са постигнали прицелните нива за 1ЛЗЬ-холестерола в началото на проучването (-82 %), достигането на прицелните нива в края на проучването е наблюдавано при значително по-голям брой от пациентите, рандомизирани към групата с Ezetrol, в сравнение с пациентите, включени в плацебо групата - 72 % и съответно 19 %. Понижението на ЬБЬ-холестерола е със сигнификантна разлика (25% за ЕгеЦо1 и срещу съответно 4% плацебо). Освен това, с добавянето на Ezetrol към провежданата терапия със статин е постигнато значимо понижение на общия холестерол, Аро В, и повишаване на НОЬ-холестерола в сравнение с плацебо. С добавянето на Ezetrol или плацебо към провежданото лечение със статин е постигнато снижение на средната стойност на С-реактивния протеин с 10% или съответно с 0 % спрямо изходната стойност.
В две двойно-слепи, рандомизирани, плацебо контролирани, 12-седмични проучвания с 1719 пациенти с първична хиперхолестеролемия, Ezetrol 10 е довел до значимо намаляване на общия холестерол (13%), ЬОЬ-холестерола (19%), Аро В (14%), ТО (8%) и до увеличаване на НБЬ-холестерола (3%) в сравнение с плацебо. Освен това ЕгеЦ-о1 не е повлиял концентрацията на мастно разтворимите витамини А, Б и Е в плазмата; не се е променило протромбиновото време и 4-ти и 12-ти час за ezetimibe. Абсолютната бионаличност на ezetimibe не може да се определи, тъй като съединението е на практика неразтворимо във водна среда, подходяща за инжектиране.
Приемът на храна (с високо съдържание на мазнини или без мазнини) едновременно с медикамента няма въздействие върху пероралната бионаличност на ezetimibe, когато той се дава под формата на Ezetrol, таблетки от 10 mg. Ezetrol може да се взима с и без храна.
Разпределение:
Ezetimibe и ezetimibe-glucuronid се свързват съответно в 99,7 % и в 88 до 92 % човешките плазмени протеини.
Биотрансформация:
Ezetimibe се метаболизира главно в тънките черва и черния дроб чрез глюкуронидно конюгиране (фаза II реакция) с последваща екскреция с жлъчката. Минимален оксидативен метаболизъм (фаза I реакция) е наблюдаван при всички изследвани биологични видове. Ezetimibe и ezetimibe-glucuronid са основните установени в плазмата деривати на лекарствения продукт, които съставляват съответно приблизително от 10 до 20% и 80 до 90 % от общото количество на лекарствения продукт в плазмата. Както ezetimibe, така и ezetimibe-glucuronid се елиминират бавно от плазмата при наличието на значителен ентерохепатален кръговрат. Полуживотът на ezetimibe и ezetimibe-glucuronid е приблизително 22 часа.
Елиминиране:
След перорален прием на 14C-ezetimibe (20 mg) от хора, приблизително 93 % от общата радиоактивност в плазмата е била в резултат на общия Ezetimibe. Приблизително 78 % и 11 % от приетата радиоактивност е била установена съответно в изпражненията и урината, за период на 10-дневно изследване. След 48"" час не е установена радиоактивност в плазмата.
Специални групи пациенти:
Деца
Абсорбцията и метаболизма на ezetimibe са еднакви при деца, юноши (10 до 18 години) и възрастни Въз основа на проследяването на общия ezetimibe не се установяват фармакокинетични различия между юношите и възрастните. Няма данни за фармакокинетиката на лекарствения продукт при деца под 10 години. Клиничният опит при деца и юноши (възраст от 9 до 17) се свежда до наблюдения при пациентите с ХоФХ или ситостеролемия.
Пациенти в напреднала възраст
Плазмените концентрации на общия ezetimibe при пациенти в напреднала възраст (> 65 години) в сравнение с тези при пациенти от 18 до 45 години са два пъти по-високи. Снижението на LDL-холестерола и профилът на безопасност са сходни при пациентите в напреднала възраст и по-младите пациенти, които се лекуват с Ezetrol. По тази причина не се налага коригиране на дозата при пациентите в напреднала възраст.
Чернодробна недостатъчност
След еднократна доза ezetimibe от 10 mg средната площ AUC за общия ezetimibe се е увеличила приблизително 1,7 пъти при пациентите с лека чернодробна недостатъчност (Child Pugh индекс от 5 до 6) в сравнение със здравите индивиди. При 14-дневно, с многократни приеми (10 mg дневно) проучване при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност (Child Pugh индекс от 7 до 9), средната AUC за общия ezetimibe се е увеличила приблизително 4-кратно през ден-1 и ден-14 в сравнение със здравите индивиди. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност. Поради неизвестните ефекти от увеличената експозиция към ezetimibe при пациенти с умерена и тежка чернодробна недостатъчност (Child Pugh индекс > 9), не се препоръчва лечение с този лекарствен продукт при такива пациенти (вж. точка 4.4).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Кроскармелоза натрий
Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза
Повидон
Натриев лаурилсулфат
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
3 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 30°С. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от прозрачен полихлоротрифлуороетилен/РУС запечатани към алуминиево фолио с винилово покритие в опаковки с 14 или 28 таблетки.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Бул. "Н. Вапцаров" № 55
ЕКСПО 2000, ет. 1, източно крило, сектори Б1 и Б2 София, България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20030634
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешение: 07.10.2003
Дата на последно подновяване: 05.10.2009
