КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zocor tabl. film 20 mg x 14; x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZOCOR 20 mg film coated tablets
ЗОКОР 20 mg филмирани таблетки.
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
ZOCOR съдържа 20 mg симвастатин (simvastatin) като активна съставка.
Помощни вещества: Всяка таблетка съдържа 141.5 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zocor tabl. film 20 mg x 14; x 28/
Филмирана таблетка.
Жълтокафява елипсовидна филмирана таблетка с надпис с надпис 'MSD 735' от едната страна и гладки от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
ПАЦИЕНТИ С ВИСОК РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО (ИБС) ИЛИ С ДОКАЗАНА ИБС
При пациенти с висок риск от развитие на ИБС (с или без хиперлипидемия), т.е. при пациенти с диабет, анамнеза за инсулт или друга мозъчносъдова болест, периферна съдова болест, или с доказана ИБС, ZOCOR е показан за:
• Намаляване общата смъртност чрез намаляване смъртността от ИБС;
• Намаляване риска от големи съдови инциденти (което включва нефатален инфаркт на миокарда, коронарна смърт, мозъчен инсулт, или реваскуларизационни процедури);
• Намаляване риска от големи коронарни инциденти (което включва нефатален инфаркт на миокарда или коронарна смърт);
• Намаляване риска от мозъчен инсулт;
• Намаляване необходимостта от коронарни реваскуларизационни процедури (включващи коронарен артериален бай-пас и перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика);
• Намаляване на необходимостта от периферни и други не-коронарни реваскуларизационни процедури;
• Намаляване на риска от хоспитализация по повод на стенокардия.
При пациенти с диабет, ZOCOR е показан за намаляване риска от развитие на усложнения от страна на големите периферни съдове (което включва: периферни реваскуларизационни процедури, ампутации на долни крайници, или улкуси на краката).
При хиперхолестеролемични пациенти с ИБС, ZOCOR е показан за забавяне напредването на коронарната атеросклероза, вкл. намаляване на развитието на нови лезии и нови тотални оклузии.
На базата на резултати от контролирани клинични изпитвания, препоръчваната доза за пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е ZOCOR 40 mg/ дневно вечер или 80 mg/ дневно в 3 отделни дози от 20 mg, 20 mg, и вечерна доза от 40 mg. ZOCOR трябва да бъде използван в добавка към друго намаляващо холестерола лечение (напр. LDL афереза) при тези пациенти или ако такова лечение не съществува.
ПРИДРУЖАВАЩА ТЕРАПИЯ
ZOCOR е ефективен самостоятелно или в комбинация със секвестранти на жлъчните киселини. При пациенти, приемащи cyclosporine, danazol, gemfibrozil или други фибрата (освен fenofibrate) в комбинация със ZOCOR, дозата ZOCOR не трябва да превишава 10 mg дневно. При пациенти, приемащи ZOCOR заедно с amiodarone или verapamil, дозата ZOCOR не бива да превишава 20 mg дневно. При пациенти приемащи diltiazem едновременно със ZOCOR, дозата ZOCOR не трябва да превишава 40 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5)
ДОЗИРОВКА ПРИ БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Тъй като ZOCOR не претърпява значима бъбречна екскреция, не е необходима корекция на дозата при пациенти с умерена степен на бъбречна недостатъчност.
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс< 30 ml/min) дози, превишаващи 10 mg дневно, трябва внимателно да бъдат обсъдени и ако се приеме, че са необходими, да бъдат прилагани с голямо внимание (вж. точка 5.2).
Употреба при деца и юноши (на възраст 10-17 години)
За деца и юноши (младежи II степен по Танер и нагоре и девойки, които са поне една година след първата им менструация на възраст 10-17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, препоръчителната обичайна начална доза е 10 mg веднъж дневно вечер. Децата и юношите трябва да бъдат поставени на стандартна холестерол-понижаваща диета преди започване на лечение със simvastatin: тази диета трябва да продължи и по време на лечението със simvastatin.
Препоръчителният дозов интервал е 10-40 mg дневно, максималната препоръчителна доза е 40 mg дневно. Дозите трябва да бъдат индивидуални, според препоръчаната цел на терапията съгласно препоръките за педиатрично лечение (вж.точки 4.4 и 5.1). Коригиране на дозата трябва да се прави през интервал от 4 седмици и повече.
Опитът със Zocor при деца преди пубертета е ограничен.
4.3 Противопоказания/
• Свръхчувствителност към който и да е компонент на лекарствения продукт.
• Активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази.
• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6)
• Едновременно приложение на мощни CYP3А4 инхибитори (итраконазол, кетоконазол, HIV-протеазни инхибитори, еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон-виж точка 4.5)
Niacin (> 1 g/дневно): вж. точка 4.5
Както и при други HMG-CoA редуктазни инхибитори, рискът от миопатия/рабдомиолиза е дозо-зависим. В базата данни от клинични изпитвания, при които 41,413 пациенти са били лекувани със ZOCOR, от които 24,747 (приблизително 60 %) са включени в изпитвания със средна продължителност на проследяване поне 4 години, случаите на миопатия са били приблизително 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % съответно за 20, 40 и 80 mg дневна доза. При тези изпитвания пациентите са били внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи си лекарствени продукти са били изключени.
В клинично изпитване, в което пациенти с прекаран миокарден инфаркт в миналото са лекувани със ZOCOR 80 mg дневно (средна продължителност 6,7 години), случаите на миопатия са приблизително 1,0 % сравнение с 0,02 % при пациенти с 20 mg дневно. Приблизително половината от тези случаи на миопатия настъпват през първата година от лечението. Случаите на миопатия по време на всяка следваща година от лечението е приблизително 0,1 %.
Следователно:
1. Употребата на simvastatin съвместно с мощни инхибитори на CYP3A4 (като itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-протеазни инхибитори, или nefazodone, следва да се отбягва). Ако не може да се избегне терапията с itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin или telithromycin, то simvastatin следва временно да се спре, докато трае курса на лечение с тези лекарствени продукти. Едновременната употреба заедно с други лекарствени продукти, силно инхибиращи CYP 3 А4 при терапевтична дозировка, следва да се избягва, освен ако ползите от комбинираната терапия надхвърлят по-високия риск.
2. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 10 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно cyclosporine, danazol, gemfibrozil или други фибрати (освен fenofibrate). Едновременната употреба на simvastatin с gemfibrozil следва да се избягва, освен ако ползата е вероятно да надхвърли по-високия риск от тази лекарствена комбинация. Ползата от употребата на simvastatin при пациенти получаващи други фибрати (освен fenofibrate) или cyclosporine или danazol трябва внимателно да бъде преценена спрямо риска от тези комбинации. Предписването на fenofibrate или niacin (> 1 g/дневно) заедно със simvastatin следва да се прави с повишено внимание, тъй като всяко едно от тези лекарства може да причини миопатия, когато се прилага самостоятелно. Прибавянето на фибрати към simvastatin обичайно осигурява леко допълнително намаление на LDL-C, но може да се постигне по-нататъшно намаление на серумните триглицериди и увеличение на HDL-C. Комбинации от фибрати или niacin със simvastatin са били използвани без миопатия в малки, краткотрайни, клинични проучвания с внимателно проследяване на пациентите.
3. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 20 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно amiodarone или verapamil. Употребата на simvastatin в дози, по-високи от 20 mg дневно едновременно с amiodarone или verapamil следва да се избягва, освен ако клиничната полза е вероятно да надхвърли по-високия риск от миопатия.
4. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 40 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно diltiazem, освен ако клиничната полза е вероятно да надхвърли по-високия риск от миопатия.
5. Трябва да се подхожда с внимание, когато се предписва amlodipine със simvastatin 80 mg, тъй като при едновременото им приложение има известно увеличаване на риска от миопатия.
В 2 контролирани клинични изпитвания при 1105 пациента, степента на персистиращи повишения на чернодробните трансаминази за 6 месеца, считани за лекарствено-свързани бяха 0,7 % и 1,8 % при 40 и 80 mg доза, съответно.
В изпитването HPS (Heart Protection Study - Изпитване за коронарна кардиопротекция - вж. точка 5.1), при което 20 536 пациента са рандомизирани да получават ZOCOR 40 mg дневно или плацебо, честотата на повишени трансаминази (повече от 3 пъти горна граница на нормата, потвърдено с повторни изследвания) е 0,21 % (n=21) за пациентите лекувани със ZOCOR и 0,09 % (n=9) за пациентите на плацебо.
Препоръчително е провеждането на чернодробни функционални проби преди започване на лечението и оттам нататък, когато е клинично показано. Пациентите, при които дозата е увеличена до 80 mg, трябва да се тестуват допълнително преди увеличението, 3 месеца след увеличението до 80 mg, и от там нататък периодично по време на лечението (например на 6 месеца) през първата година на лечението. Специално внимание трябва да се обърне на пациенти, при които се наблюдава покачване на серумните нива на трансаминазите, и при такива пациенти, изследването би трябвало да се повтори своевременно и след това да се повтаря достатъчно често. Ако нивата на трансаминазите показват тенденция за повишаване, особено ако те се повишават до 3 пъти над горната граница на нормата и персистират, прилагането на лекарството трябва да се прекрати.
Препаратът трябва да се прилага особено внимателно при пациенти, които употребяват големи количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Активни чернодробни заболявания или неизяснено покачване на трансаминазите са противопоказания за употребата на simvastatin.
Както и при други липидопонижаващи продукти, се съобщава за умерени (по-малко от 3 пъти над горната граница на нормата) покачвания на серумните трансаминази след терапия със simvastatin. Тези промени настъпват скоро след началото на терапията със simvastatin, често са преходни, не са придружени от други симптоми и не налагат прекъсване на лечението.
ИНТЕРСТИЦИАЛНО БЕЛОДРОБНО ЗАБОЛЯВАНЕ
Има съобщения за интерстициално белодробно заболяване при употреба на някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Симптомите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло, треска). При подозрение за интерстициално белодробно заболяване, терапията със Zocor Forte трябва да се спре.
ОФТАЛМОЛОГИЧНИ ПРОЯВИ
Дори да не се прилага никаква лекарствена терапия, постепенното намаляване на прозрачността на лещите може да се обясни с процеса на остаряване. Понастоящем, резултатите от един дълъг период на клинични изпитания, не са показали неблагоприятни странични ефекти на simvastatin върху човешките очни лещи.
УПОТРЕБА ПРИ ДЕНА И ЮНОШИ (НА ВЪЗРАСТ 10-17 ГОДИНИ)
Безопасността и ефикасността на simvastatin при пациенти от 10 до 17 годишна възраст, с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, е била оценена в едно контролирано клинично проучване при младежи II степен по Танер и нагоре и девойки поне една година след първата им менструация, Пациентите, лекувани със simvastatin са имали профил на безопасност подобен на този при пациентите лекувани^ плацебо. Дози по-високи от 40 mg не са били изследвани при тази популация. В това ограничено1;
Cyclosporine или danazol: Рискът от миопатия/ рабдомиолиза се увеличава при едновременен прием на cyclosporine или danazol, особено с високи дози simvastatin (вж. точки4.4 и 5.2).
Amiodarone: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на по-високи дози simvastatin с amiodarone (вж. точка 4.4).
Блокери на калциевите канали
Verapamil: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на verapamil и по-високи дози simvastatin, (вж. точка 4.4).
Diltiazem: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на diltiazem и simvastatin 80 mg (вж. точка 4.4).
Amlodipine: При пациенти, приемащи едновременно amlodipine и simvastatin 80 mg има слабо повишен риск от миопатия (вж. точка 4.4)
Fusidic acid: При пациенти, приемащи едновременно fusidic acid и simvastatin може да има повишен риск от миопатия (вж. точки 4.4 и 5.2).
Други взаимодействия
Сокът от грейпфрут съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4 и може да увеличи плазмените нива на лекарства, които се метаболизират от CYP3A4. Ефектът на обичайната консумация (една 250-милилитрова чаша на ден) е минимален (13 % повишение на инхибиторната активност на HMG -СоА редуктазата, измерено чрез площта под кривата концентрация - време в активна плазма) и е без клинично значение. Обаче, много големи количества (повече от 1 литър дневно) значително повишават плазмените нива на инхибиторната активност на HMG-CoA редуктазата по време на лечение със simvastatin и трябва да се избягват (вж. точка 4.4).
КУМАРИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
При две клинични изпитвания, едното на здрави доброволци, а другото на хиперхолестеролемични пациенти, simvastatin 20-40 mg дневно умерено потенцира ефекта на кумариновите антикоагуланти: протромбиново време, съобщавано като интернационално нормализирано отношение (INR) се увеличава от 1,7 до 1,8 за доброволците и от 2,6 до 3,4 за пациентите. При пациенти, взимащи кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се определя преди започването на simvastatin и достатъчно често в началото на терапията, за да се потвърди, че съществена промяна в протромбиновото време не е настъпила. Когато се установи стабилно протромбиново време, то трябва да се мониторира през обичайните за пациенти на кумаринови антикоагуланти интервали. Ако дозата на simvastatin се промени или той се спре трябва да се процедира по същия начин. Терапията със simvastatin не е свързвана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не взимат антикоагуланти.
Изследвания върху лекарствените взаимодействия са проведени със следните вещества:
ПРОПРАНОЛОЛ
При здрави доброволци, не е имало клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременното прилагане на единични дози ZOCOR и пропранолол.
Честотите на следните нежелани лекарствени реакции, които са съобщавани през периода на клинични изпитвания и/или през пост-маркетинговия период, са категоризирани според тяхната честота в големи, продължителни, плацебо-контролирани клинични изпитвания, включително изпитванията HPS и 4S с 20 536 и респективно 4 444 пациента (вж. точка 5.1). В HPS са документирани само сериозните нежелани лекарствени реакции като миалгия, повишаване на серумните трансаминази и КК. В 4S са документирани всички нежелани лекарствени реакции описани по-долу. Ако честотата при симвастатин е била по-малка или подобна на тази при плацебо в тези изпитвания и е имало подобни, обясними, причинно-свързани спонтанно докладвани събития, тези нежелани лекарствени реакции са класифицирани като "редки".
ZOCOR общо взето се понася добре; по-голямата част от известните нежелани реакции са леки и преходни. По-малко от 2 % от пациентите са били отстранени от контролните клинични изследвания, поради нежелани реакции, дължащи се на ZOCOR.
В изпитването HPS (Heart Protection Study - Изпитване за коронарна кардиопротекция - вж. точка 5.1), при което на 20 536 пациента е прилаган ZOCOR 40 mg (n=10 9) дневно или плацебо (n=10 7), за периода на проучването от средно 5,5 години, профилът на безопасност е бил подобен при пациентите третирани със ZOCOR и тези, третирани с плацебо. В това мега изпитване са отбелязвани само сериозните нежелани лекарствени реакции и прекъсванията на терапията поради нежелани лекарствени реакции. Честотите на прекъсване на терапията поради нежелани лекарствени реакции са сходни (4,8 % при пациентите лекувани със ZOCOR и 5,1 % при пациентите на плацебо). Честотата на миопатия е била по-малко от 0,1 % при пациентите, лекувани със ZOCOR. Честотата на повишени трансаминази (повече от 3 пъти горна граница на нормата, потвърдено с повторни изследвания) е 0,21 % (n=21) за пациентите лекувани със ZOCOR и 0,09 % (n=9) за пациентите на плацебо.
При клиничното изпитване 4S (вж. точка 5.1), включващо 4444 пациенти, лекувани с 20-40 mg дневно ZOCOR (n=2221) или плацебо (n=2223) профилите на безопасност и поносимост са били сравними за двете групи за периода на това изследване - около 5,4 години.
Честотата на нежеланите лекарствени реакции са класифицирани както следва:
Много чести (> 1/10);
Чести (> 1/100, < 1/10);
Нечести (> 1/1 000, < 1/100);
Редки (> 1/10 000, < 1/1 000);
Много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Стомашно-чревни нарушения:
Редки: констипация, абдоминална болка, флатуленция диспепсия, диария, гадене; повръщане, панкреатит
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Редки: астения
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Редки: обрив, пруритус, алопеция
Нарушения на нервната система:
Редки: главоболие, замаяност, парестезия, периферна невропатия
Много редки: разтройство на паметта
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: HMG-CoA редуктазни инхибитор.
АТС код: C10AA01
ZOCOR (simvastatin, MSD) е понижаващ холестерола медикамент, получен по синтетичен път от ферментационен продукт на Aspergillus terreus.
ZOCOR е специфичен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, ензимът, който катализира конвертирането на HMG-CoA в мевалонат. При терапевтичните дози, обаче, ензимът не е изцяло блокиран, следователно позволява наличността на биологически-необходимите количества мевалонат. Тъй като конвертирането на HMG-CoA до мевалонат е ранен стадий на биосинтезата на холестерола, не трябва да се очаква, че терапията със ZOCOR ще причини акумулацията на потенциално токсични стероли. Освен това, HMG-CoA веднага се метаболизира обратно до ацетил-СоА, който от своя страна се включва в много биосинтетични процеси в организма.
Въпреки че холестеролът е прекурсор на всички стероидни хормони, simvastatin не е показал да има клиничен ефект върху стероидогенезата. Simvastatin не причинява увеличение на жлъчната литогенност и, следователно, не би трябвало да увеличава инцидентите на жлъчни камъни.
КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ
ZOCOR е показал, че намалява, както нормалните, така и повишените концентрации на LDL-C. LDL се формира от много ниско плътните липопротеини (VLDL) и се катаболизира, предимно, от силния афинитет на LDL-рецептора. Механизмът на LDL-понижаващия ефект на ZOCOR може да засегне, както редукцията на концентрацията на VLDL-холестерола, така и индукцията на LDL-рецептора, довеждайки до намалено произвеждане и увеличен катаболизъм на LDL-C. По време на терапията със ZOCOR, съществено спада и аполипопротеин В. Доколкото всяка частица LDL съдържа една молекула аполипопротеин В, а в останалите липопротеини има малко аполипопротеин, това предполага, че ZOCOR не просто причинява загубата на холестерол от LDL, но също и редуцира концентрациите на циркулиращите LDL частици. Освен това, ZOCOR умерено увеличава HDL-C и редуцира плазмените триглицериди. В резултат на тези промени, се редуцират отношенията на тоталния - към HDL-C и LDL-С към HDL-C.
Участието на LDL-C при атерогенезата са установени чрез клинични и патологични изследвания, както и чрез множество експерименти с животни. Епидемиологичните изследвания са установили, че високият общ—С и апо В са рискови фактори за исхемична болест на сърцето, докато високият HDL —С и апо A-I са свързани с намален риск.
Исхемична Болест на Сърцето
В клиничното изпитване Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), ефектът върху общата смъртност на терапията със ZOCOR беше оценен при 4444 пациенти с ИБС с изходен общ-С 212-309 mg/dL (5,5 -8,0 mmol/L). При това мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, пациентите с ангина или прекаран миокарден инфаркт (МИ) са били третирани с диета и стандартни грижи и или ZOCOR 20-40 mg дневно (n= 2221) или плацебо (n= 2223) за период от 5.4 години. След приключване на изследването, лечението със ZOCOR довело до средна редукция на общия холестерол, LDL-C, и триглицеридите с 25 %, 35 %, и 10 % респективно, и средно увеличение на HDL-C с 8 %'. ■ ZOCOR намалява риска от смърт (фигура 1) с 30 %, р=0,0003 (182 смъртни случая в ZOCOR-групата в сравнение с 256 смъртни случая в плацебо групата). Рискът от CHD смъртност бе намален с 42 %, това многоцентрово, рандомизирано, двойно - сляпо, плацебоконтролирано изпитване, 10 9 пациента са лекувани със ZOCOR 40 mg дневно и 10 7 пациента са били на плацебо за период от средно 5,5 години. Изходните нива на LDL-C са били както следва: под 116 mg/dl при 6 793 пациента (33 %), между 116 и 135 mg/dl при 5 063 пациента (25 %) и по-големи от 135 mg/dl при 8 680 пациента (42 %).
Лечението със ZOCOR 40 mg дневно спрямо плацебо е довело да намаляване на общата смъртност с 13 % (р=0,0003), което се дължи на 18 % намаление на смъртността от ИБС (р=0,0005). ZOCOR също така е намалил риска от големи коронарни инциденти (съставен краен показател, включващ нефаталния инфаркт на миокарда или коронарната смърт) с 27 % (р< 0,0001). ZOCOR е намалил необходимостта от коронарни реваскуларизационни процедури (съставен краен показател, включващ коронарен артериален бай-пас и перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика), както и необходимостта от периферни и други не-коронарни реваскуларизационни процедури, с 30 % (р< 0.0001) и 16 % (р=0.006) съответно. ZOCOR е намалил риска от мозъчен инсулт с 25 % (р< 0,0001"). което се дължи на 30 % намаление на исхемичния инсулт (р< 0,00001). Освен това, ZOCOR е намалил риска от хоспитализация за angina pectoris с 17 % (р< 0.00001). Рискът от големи коронарни инциденти и големи съдови инциденти (съставен краен показател, включващ големите коронарни инциденти, мозъчните инсулти или реваскуларизационните процедури) е бил намален с 25 % при пациенти с или без ИБС, включително диабетици и пациенти с периферни съдови или мозъчносъдови болести. В допълнение, в подгрупата на пациентите с диабет, ZOCOR е намалил риска от развитие на усложнения от страна на големите периферни съдове, включително периферни реваскуларизационни процедури (хирургия и ангиопластика), ампутации на долни крайници, или улкуси на краката с 21 % (р=0.0293). Предизвиканото от ZOCOR намаление на риска както от големи съдови инциденти, така и от големи коронарни инциденти, е било добре изразено и сходно независимо от възрастта на пациентите, пола, изходните нива на LDL-C, HDL-C, TG, аполипопротеин A-I, или аполипопротеин В, наличие или не на хипертония, нива на креатинина до горна граница за включване в проучването от 2,3 mg/dl, наличие или не на изходно лечение с кардиоваскуларни лекарствени продукти (вкл. аспирин, бета блокери, ACE инхибитори или калциеви антагонисти), пушене, прием на алкохол или затлъстяване. До петата година, 32 % от пациентите в плацебо групата са взимали статин (извън протокола на изпитването), поради което наблюдаваното намаление на риска подценява реалния ефект на simvastatin.
Ангиографски изпитвания
В многоцентровото Анти-Атерома изпитване (Anti-Atheroma Study) е проучен ефектът на терапията със ZOCOR върху коронарната атеросклероза чрез коронарна ангиография на хиперхолестеролемични мъже и жени с коронарна болест. В това произволно, контролирано клинично изпитване, проведено с двойно сляп опит, 404 пациенти с нива на общия холестерол от 212 до 308 mg/dL (5,5 до 8,0 mmol/L) и средно изходно ниво на LDL от 170 mg/dL (4.4 mmol/L) са били третирани с конвенционални мерки и ZOCOR 20 mg/d или с плацебо. Ангиограмите са били оценени след две и четири години. Ангиограма на изходното състояние са имали 347 пациенти и най-малко единна последваща ангиограма. При пациенти, които са приемали плацебо, лезиите от коронарната атеросклероза са се влошили почти линейно. В контраст, ZOCOR значително е забавил развитието на лезиите, което личи в окончателната ангиограма от средната промяна за пациент на минималните (р=0,005) и средните (р= 0,0) луменови диаметри (крайни точки, показващи, съответно, фокални и дифузионни заболявания), както и, процентно, диаметралната стеноза (р=0,003). ZOCOR, също така, значително намалява пропорцията на пациенти с нови лезии (13 % ZOCOR vs 24 % плацебо, р=0,009) и с нови цялостни оклузии (5 % срещу 11 %, р=0,04). Средната промяна за пациент на средните и минималните луменови диаметри, изчислени чрез сравнителни ангиограми на подгрупа от 274 пациенти, които са били със съвпадащи ангиографски проекции на изходното ниво, на втората и четвъртата година са представени по-долу: (фигури Зи 4)-
Таблица 3
Таблица 4
В Сравнителното Изпитване с Високи Дози една трета от пациентите, постигнали намаляване на LDL-холестерола с 53 % или повече при доза 80 mg. Процентът на намаление на LDL-холестерола беше съвършено независим в сравнение с изходните нива. За разлика от него, процентът на намаление на триглицеридите беше свързан с базалнитото ниво на тригрицеридите. От 664 пациента, рандомизирани на 80 mg, 475 пациента с плазмени нива на триглицеридите ^2,25 mmol/L (200 mg/dL) имаха средно намаление на триглицеридите с 21 %, докато при 189 пациента с хипертриглицеридемия (> 2,25 mmol/L), средното намаление на триглицеридите беше 36 %. При тези проучвания, пациентите с триглицериди > 4 mmol/L (350 mg/dL), бяха изключени.
В Многоцентрово Изпитване върху Комбинирана Хиперлипидемия, рандомизирано, 3-периодно, "crossover" изпитване, 130 пациента с комбинирана хиперлипидемия (LDL-C> 130 mg/dL и TG: 300-700 mg/dL), бяха лекувани с плацебо, ZOCOR 40, и 80 mg/дневно за 6 седмици. Според доза-зависимия принцип ZOCOR 40 и 80 mg/дневно, намалиха средния LDL-C с 29 и 36 % (плацебо: 2 %) и средните нива на TG с 28 и 33 % (плацебо: 4 %), и увеличиха средния HDL-C с 13 и 16 % (плацебо: 3 %) и аполипопротеин А-1 с 8 и 11 % (плацебо: 4 %), съответно.
Хипертриглицеридемия (Fredrickson Тип IV хиперлипидемия)
Резултатите от анализа на подгрупата, включваща пациенти с Fredrickson Тип IV хиперлипидемия са представени в Таблица 2. И двете проучвания са двойно-слепи и плацебо контролирани; едното беше "crossover" изпитване и включваше плацебо или ZOCOR 40 and 80 mg/дневно, а другото беше паралелно изпитване, сравняващо плацебо или ZOCOR 20, 40, и 80 mg/дневно. Всяка група на лечение включваше приблизително 30 пациента. Съответните базови стойности за Тип IV пациентите в двете проучвания бяха: общ-С = 279 (7,23) и 233 mg/dL (6,04 mmol/L); LDL-C = 120 (3,11) и 100 (2,59); HDL-C = 37 (0,96) и 35 (0,91); TG = 435 (4,93) и 441 (5,01); VLDL-C = 99 (2,56) и 94 (2,44); не-HDL-C = 243 (6,29) и 198 (5,13).
ТАБЛИЦА 2
Изпитвания върху Тип IV Хиперлипидемия
Средният Процент на Промяна от Изходните нива
*Среден процент на промяна
**Приблизително 30 пациента във всяка група на лечение
Дисбеталипопротеинемия (Fredrickson Тип 111 хиперлипидемия)
средните HDL-C нива с 8,3 % (плацебо: 3,6 %). В дългосрочен план ползата на Zocor при сърдечносъдовите случаи при деца с ХхеФХ е неизвестна.
Безопасността и ефикасността на дози надвишаващи 40 mg дневно не е проучена при деца с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. В дългосрочен план ефикасността от лечението със simvastatin в детска възраст за намаляване заболеваемостта и смъртността в зряла възраст, не е била установена.
5.2 Фармакокинетични свойства
Simvastatin е неактивен лактон, който in vivo веднага се хидролизира до съответната Ь-хидрокси киселина, L-654, 969, ефикасен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Инхибирането на HMG-CoA редуктазата е основа за изпробване при фармакокинетични изследвания на метаболитите на Ь-хидроксикиселината (активни инхибитори) и, следвайки основната хидролиза, активни плюс латентни инхибитори (всички инхибитори). И двата са измерими в плазмата след прилагане на simvastatin.
Фармакокинетичните свойства са били оценени при възрастни.
Няма фармакокинетичните данни при деца и юноши.
При изследване с 14С-означен simvastatin, под формата на капсули (5 х 20), са приложени 100 mg (20 mCi), които се разпределят в кръвта, урината и фекалиите. Тринадесет процента от радиоактивността се възстановява в урината и 60 процента във фекалиите. Последното показва еквивалентите на абсорбираното лекарство, отделено в жлъчката, както и неабсорбираното лекарство. По-малко от 0,5 процента от дозата се възстановява в урината като инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Инхибиторите в плазмата наброяват 14 процента и 28 процента (активни и всички инхибитори) от AUC на общата радиоактивност, което показва, че множеството от наличните химични видове са неактивни или слаби инхибитори.
Както simvastatin, така и L-654,969 са свързани с протеините на човешката плазма (95 %). Главните метаболити на simvastatin, които се намират в човешката плазма са L-654,969 и четири допълнителни активни метаболита. Наличността на L-654,969 в циркулацията на организма, след прилагане на орална доза simvastatin, се изчислява чрез използването на т. нар. reference доза L-654,969; тя е измерена на по-малко от 5 процента от дозата. По аналогия с модела при кучетата, simvastatin се абсорбира добре и преминава през екстензивна първоначална екстракция в черния дроб, който е първично място на действие, с последваща екскреция на лекарствени еквиваленти от жлъчката. Следователно, наличността на активно лекарство в общата циркулация е малка.
При изследвания с пропорционалност на дозите, с използвани дози от 5, 10, 20, 60, 90 и 120 mg simvastatin, с увеличаването на дозата е нямало съществени отклонения от линейността на AUC на инхибиторите в общата циркулация. В съответствие с бързата фаза, плазменият профил на инхибиторите не е бил афектиран, когато simvastatin е прилаган непосредствено преди хранене.
Фармакокинетичните свойства на единична и многократни дози simvastatin показва, че не настъпва кумулиране на лекарството след многократно дозиране. Във всички от горепосочените фармакокинетични изследвания, максималната плазмена концентрация на инхибиторите настъпва 1,3 до 2,4 часа след дозата.
При изследване на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 mL/min), плазмените концентрации на всички инхибитори, след единична доза от свързани с HMG-CoA редуктазата инхибитори, са били два пъти по-високи от тези при здрави доброволци.
прогресирало до нива, свързани с явни чернодробни некрози, независимо от продължителното приемане на лекарството. Не са открити никакви хистопатологични промени в черния дроб на нито едно куче, получаващо simvastatin.
Тестикуларна дегенерация е наблюдавана при две независими изследвания на кучета, третирани със simvastatin. Специални изследвания за по-нататъшно определяне природата на тези промени са нямали успех, защото ефектите са едва възпроизведими и не са свързани с дозата, серумните холестеролни нива или продължителността на лечението. Simvastatin е предписван до две години за кучета в доза от 50 mg/kg дневно без никакви тестикуларни ефекти.
Скелетна мускулна некроза е наблюдавана при едно изследване на плъхове, на които е даван 90 mg/kg b.i.d, но това се оказва смъртоносна доза за плъховете.
ТОКСИЧНОСТ НА РЕПРОДУКТИВНОСТТА И РАЗВИТИЕТО
При максимално поносими дози, прилагани на плъхове и зайци, simvastatin не предизвиква фетални малформации и няма ефект върху фертилитета, репродуктивните функции и неонаталното развитие. Въпреки това, при плъхове орала доза от 60 mg/kg/дневно хидроксилна киселина, фармакологично активният метаболит на simvastatin, води до намаляване на телесното тегло на майката и увеличаване на феталните резорбция и скелетни малформации в сравнение с контролите. Последващи изпитвания, проведени при дози, достигащи до 60 mg/kg/дневно с този метаболит показаха, че тези резорбции и скелетни малформации бяха последствие от токсичност на бременността (предстомашни лезии, свързани със загуба на тегло на майката), специфични за гризачите, и е малко вероятно да се дължат на директен ефект върху развитието на фетуса. Въпреки, че няма проведени проучвания със simvastatin, лечението на бременни плъхове с близък по структура HMG-CoA редуктазен инхибитор в дози от 80 и 400 mg/kg/дневно (10-и 52-пъти надвишаващи максималната препоръчвана терапевтична дози, базирана на mg/m2 телесна повърхност) показа намаляване на феталните плазмени нива на mevalonate.
ГЕНЕТИЧНА ТОКСИКОЛОГИЯ И КАНЦЕРОГЕННОСТ
Проведени са редица in vitro и in vivo тестове за генотоксичност, както върху simvastatin, така и върху съответстващата свободна киселина L-654, 969. Те включват тестове за микробна мутагенеза, клетъчна мутагенеза на бозайници, прекъсване на единична верига ДНК и тестове за хромозомни аберации. Резултатите от тези изследвания не дават доказателство за взаимно влияние на simvastatin или L-654,969 с генетичния материал на най-високо разтворимите нецитотоксични концентрации, тествани чрез in vitro опитни системи или на максимално допустимата доза, тествана in vivo.
При първоначалните изследвания върху карциногенността при плъхове и мишки са прилагани дози между 1 mg/kg дневно и 25 mg/kg дневно simvastatin. В нито една тъкан на мишките не са открити доказателства за туморни образувания, свързани с лечението. Статистически значими (р < 0,05) увеличения в случаите на тироидни фоликуларни клетъчни аденоми се наблюдават при женски плъхове, получаващи 25 mg/kg simvastatin дневно (16 пъти максималната препоръчвана човешка доза). Този доброкачествен тумор се появява само при женските плъхове; подобни промени не се наблюдават при мъжки плъхове или при женски плъхове, третирани с по-ниски дози (до 5 mg/kg дневно). Тези тумори представляват вторичен ефект, отговарящ на междинното увеличаване на клирънса на тироидния хормон при женски плъхове. Не са открити други статистически значими увеличения на случаите на други видове тумор на никои тъкани при плъхове, получаващи simvastatin.
Данните от тези две изследвания показват, че хиперплазията на сквамозния епител на предната стена на стомаха се появява при всякакви дози. Тези стомашни промени се дължат на анатомичната структура, която не е същата, както при човека. Още повече че идентични клетки, намерени в други области (например езофагиалното и аноректалното свързване на плъхове, мишки и кучета) не са засегнати.
ZOCOR се предлага в алуминиеви блистери, опаковани в картонена кутия, в следните количества в една опаковка: 2 блистера х 14 таблетки (28), 1 блистер х 14 таблетки (14).
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Бул. "Н. Вапцаров" № 55
ЕКСПО 2000, ет. 1, източно крило, сектори Б1 и Б2, София, България
Тел.:+ 359 2 819 3740; Факс: +359 2 819 3719
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
-9600024
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешение - 04/04/1996
Дата на последно подновяване - 03/04/2002
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИРАНЕ НА ТЕКСТА
Април 2010
