КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zocor tabl. film 10 mg x 14; x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZOCOR 10 mg film coated tablets
ЗОКОР 10 mg филмирани таблетки.
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
ZOCOR съдържа 10 mg симвастатин (simvastatin) като активна съставка
Помощни вещества:
Всяка таблетка съдържа 70,7 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zocor tabl. film 10 mg x 14; x 28/
Филмирана таблетка.
Елипсовидна филмирана таблетка с прасковен цвят. с надпис 'MSD 735' от едната страна и гладки от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
ПАЦИЕНТИ С ВИСОК РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО (ИБС) ИЛИ С ДОКАЗАНА ИБС
При пациенти с висок риск от развитие на ИБС (с или без хиперлипидемия), т.е. при пациенти с диабет, анамнеза за инсулт или друга мозъчносъдова болест, периферна съдова болест, или с доказана ИБС, ZOCOR е показан за:
• Намаляване общата смъртност чрез намаляване смъртността от ИБС;
• Намаляване риска от големи съдови инциденти (което включва нефатален инфаркт на миокарда, коронарна смърт, мозъчен инсулт, или реваскуларизационни процедури);
• Намаляване риска от големи коронарни инциденти (което включва нефатален инфаркт на миокарда или коронарна смърт);
• Намаляване риска от мозъчен инсулт;
• Намаляване необходимостта от коронарни реваскуларизационни процедури (включващи коронарен артериален бай-пас и перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика);
• Намаляване на необходимостта от периферни и други не-коронарни реваскуларизационни процедури;
• Намаляване на риска от хоспитализация по повод на стенокардия.
При пациенти с диабет, ZOCOR е показан за намаляване риска от развитие на усложнения от страна на големите периферни съдове (което включва: периферни реваскуларизационни процедури, ампутации на долни крайници, или улкуси на краката).
При хиперхолестеролемични пациенти с ИБС, ZOCOR е показан за забавяне напредването на коронарната атеросклероза, вкл. намаляване на развитието на нови лезии и нови тотални оклузии.
ПАЦИЕНТИ С ХИПЕРЛИПИДЕМИЯ
• ZOCOR е показан в добавка към диетата за намаляване на повишените нива на общия холестерол (общ-С) и LDL-C, триглицеридите (TG) и аполипоротеин В (апо-В), и за увеличаване на холестерола с висока плътност (HDL-C) при пациенти с първична хиперхолестеролемия, включваща хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (Fredrickson Тип ІІа) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (Fredrickson Тип ІІb), когато повлияването от съответната диета или други нефармакологични средства е недостатъчно. ZOCOR понижава съотношенията LDL/HDL и общ холестерол/HDL.
• ZOCOR е показан за лечение на пациенти с хипертриглицеридемия (Fredrickson Тип IV хиперлипидемия).
• ZOCOR е показан за лечение на пациенти с първична дисбеталипопротеинемия (Fredrickson Тип ІІІ хиперлипидемия).
• ZOCOR е показан също в добавка към диетата и други недиетични мерки за лечение на пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия за намаляване на повишените нива на общия-С, LDL-C, апо-В.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировката на ZOCOR варира от 5 до 80 mg на ден, приеман веднъж дневно вечер. Когато е необходимо, коригирането на дозата се прави през интервали от не по-малко от 4 седмици, до максимална доза от 80 mg веднъж дневно вечер. Дозата от 80 mg ZOCOR трябва да се прилага само при тези пациенти, които не са постигнали прицелното ниво на LDL-холестерол, използвайки дозата от 40 mg (вж. точка 4.4)
ПАЦИЕНТИ С ВИСОК РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО (ИБС) ИЛИ С ДОКАЗАНА ИБС
При пациенти с висок риск за развитие на ИБС (с или без хиперлипидемия). т.е. пациенти с диабет, анамнеза за инсулт или друга цереброваскуларна болест, периферна съдова болест, или с доказана ИБС, обичайната начална доза на ZOCOR е 40 mg веднъж дневно вечер. Медикаментозното лечение може да се започне едновременно с диета или упражнения.
ПАЦИЕНТИ С ХИПЕРЛИПИДЕМИЯ (КОИТО НЕ СА ВКЛЮЧЕНИ В ПО-ГОРНАТА РИСКОВА КАТЕГОРИЯ)
Пациентът трябва да бъде поставен на стандартна холестерол-понижаваща диета, преди прилагането на ZOCOR. и спазването на тази диета трябва да продължи и по време на лечението със ZOCOR.
Обичайната начална доза е 20 mg дневно, която се приема еднократно вечер. При пациенти, при които е необходимо голямо намаляване на LDL-холестерола (повече от 45 %) може да се започне с доза 40 mg веднъж дневно вечер. Пациенти с лека до умерена хиперхолестеролемия могат да бъдат лекувани с начална доза от 10 mg ZOCOR. Трябва да се извърши коригиране на дозата, ако е необходимо, както е показано по-горе.
ПАЦИЕНТИ С ХОМОЗИГОТНА ФАМИЛНА ХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ
На базата на резултати от контролирани клинични проучвания, препоръчваната доза за пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е ZOCOR 40 mg/ дневно вечер или 80 mg/ дневно в 3 отделни дози от 20 mg, 20 mg, и вечерна доза от 40 mg. ZOCOR трябва да бъде използван в добавка към друго намаляващо холестерола лечение (напр. LDL афереза) при тези пациенти или ако такова лечение не съществува.
ПРИДРУЖАВАЩА ТЕРАПИЯ
ZOCOR е ефективен самостоятелно или в комбинация със секвестранти на жлъчните киселини.
При пациенти, приемащи cyclosporine, danazol, gemfibrozil или други фибрати (освен fenofibrate) в комбинация със ZOCOR, дозата ZOCOR не трябва да превишава 10 mg дневно. При пациенти, приемащи ZOCOR заедно с amiodarone или verapamil, дозата ZOCOR не бива да превишава 20 mg дневно. При пациенти приемащи diltiazem едновременно със ZOCOR, дозата ZOCOR не трябва да превишава 40 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5)
ДОЗИРОВКА ПРИ БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Тъй като ZOCOR не претърпява значима бъбречна екскреция, не е необходима корекция на дозата при пациенти с умерена степен на бъбречна недостатъчност.
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс<30 ml/min) дози, превишаващи 10 mg дневно, трябва внимателно да бъдат обсъдени и ако се приеме, че са необходими, да бъдат прилагани с голямо внимание (вж. точка 5.2).
Употреба при деца и юноши (на възраст 10-17 години)
За деца и юноши (младежи II степен по Танер и нагоре и девойки, които са поне една година след първата им менструация на възраст 10-17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, препоръчителната обичайна начална доза е 10 mg веднъж дневно вечер. Децата и юношите трябва да бъдат поставени на стандартна холестерол-понижаваща диета преди започване на лечение със simvastatin: тази диета трябва да продължи и по време на лечението със simvastatin.
Препоръчителният дозов интервал е 10-40 mg дневно, максималната препоръчителна доза е 40 mg дневно. Дозите трябва да бъдат индивидуални, според препоръчаната цел на терапията съгласно препоръките за педиатрично лечение (вж.точки 4.4 и 5.1). Коригиране на дозата трябва да се прави през интервал от 4 седмици и повече.
Опитът със Zocor при деца преди пубертета е ограничен.
4.3 Противопоказания/Zocor tabl. film 10 mg x 14; x 28/
• Свръхчувствителност към който и да е компонент на лекарствения продукт.
• Активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази.
• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6)
• Едновременно приложение на мощни CYPЗА4 инхибитори (итраконазол, кетоконазол, HIV протеазни инхибитори, еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон-виж точка 4.5)
• Едновременното приложение на гемфиброзил, циклоспорин или даназол (вж. точки 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Миопатия/рабдомиолиза
Simvastatin, както и други инхибитори на З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим A (HGM-CoA) -редуктазата, понякога причиняват миопатия, която се манифестира с мускулна болка или слабост, свързани с покачване на нивата на креатинкиназата (СК) повече от 10 пъти над горната допустима граница на нормата.
Миопатията понякога приема формата на рабдомиолиза, с или без остра бъбречна недостатъчност вследствие на миоглобинурия, и в редки случаи е настъпвал фатален изход. Рискът от миопатия може да се увеличи при високи нива на HMG-CoA - редуктазно инхибиторната активност в плазмата. Предразполагащи фактори за миопатия включват напреднала възраст (> 65 години), женски пол, неконтролиран хипотироидизъм и бъбречно увреждане.
• Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава от едновременната употреба на simvastatin със следните лекарства:
Мощни инхибитори на CYPЗА4 като itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-протеазни инхибитори, или nefazodone, особено при по-високи дози simvastatin (вж. точки 4.3, 4.5 и 5.2)
Други лекарствени продукти:
Gemfibrozil или други фибрати (освен fenofibrate), особено е по-високи дози simvastatin (вж. точка 4.5). Когато simvastatin и fenofibrate се прилагат заедно, не е доказано, че рискът от миопатия надхвърля сумата от индивидуалните им рискове.
Cyclosporine или danazol особено с високи дози simvastatin (вж. точки 4.5 и 5.2)
Amiodarone, при едновременна употреба с високи дози simvastatin (вж. точка 4.5). В текущо клинично изпитване е докладвана миопатия при 6 % от пациентите, получаващи 80 mg simvastatin и amiodarone.
Блокери на калциевите канали
Verapamil с по-високи дози simvastatin (вж. точка 4.5).
Diltiazem: В клинично изпитване рискът от миопатия е слабо увеличен при пациенти на diltiazem, които едновременно с това приемат simvastatin 80 mg. В клиничните проучвания, рискът от миопатия при пациентите, приемали simvastatin 40 mg и diltiazem, е бил сходен с този при пациентите, приемали simvastatin 40 mg без diltiazem (вж. точка 4.5).
Amlodipine: В клинично изпитване пациенти на amlodipine, които едновременно с това са приемали simvastatin 80 mg, са били със слабо увеличен риск от миопатия . Рискът от миопатия не е увеличен при пациенти приемащи едновременно simvastatin 40 mg и amlodipine (вж. точка 4.5).
Fusidic acid: При пациенти, приемащи едновременно fucidic acid и simvastatin може да има повишен риск от миопатия (вж. точки 4.5 и 5.2)
Niacin (> 1 g/дневно): вижте точка 4.5
Както и при други HMG-CoA редуктазни инхибитори. рискът от миопатия/рабдомиолнза е дозо-зависим. В базата данни от клинични изпитавиня, при които 41,413 пациенти са били лекувани със ZOCOR, от които 24,747 (приблизително 60 %) са включени в изпитвания със средна продължителност на проследяване поне 4 години, случаите на миопатия са били приблизително 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % съответно за 20, 40 и 80 mg дневна доза. При тези изпитвания пациентите са били внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи си лекарствени продукти са били изключени.
В клинично изпитване, в което пациенти с прекаран миокарден инфаркт в миналото са лекувани със ZOCOR 80 mg дневно (средна продължителност 6,7 години), случаите на миопатия са приблизително 1,0 % сравнение с 0,02 % при пациенти с 20 mg дневно. Приблизително половината от тези случаи на миопатия настъпват през първата година от лечението. Случаите на миопатия по време на всяка следваща година от лечението е приблизително 0,1 %.
Следователно:
1. Употребата на simvastatin съвместно с мощни инхибитори на CYP3A4 (като itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-протеазни инхибитори, или nefazodone, следва да се отбягва). Ако не може да се избегне терапията с itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin или telithromycin, то simvastatin следва временно да се спре, докато трае курса на лечение с тези лекарствени продукти. Едновременната употреба заедно с други лекарствени продукти, силно инхибиращи CYP ЗА4 при терапевтична дозировка, следва да се избягва, освен ако ползите от комбинираната терапия надхвърлят по-високия риск.
2. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 10 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно cyclosporine, danazol, gemfibrozil или други фибрати (освен fenofibrate). Едновременната употреба на simvastatin с gemfibrozil следва да се избягва, освен ако ползата е вероятно да надхвърли по-високия риск от тази лекарствена комбинация. Ползата от употребата на simvastatin при пациенти получаващи други фибрати (освен fenofibrate) или cyclosporine или danazol трябва внимателно да бъде преценена спрямо риска от тези комбинации. Предписването на fenofibrate или niacin (> 1 g/дневно) заедно със simvastatin следва да се прави с повишено внимание, тъй като всяко едно от тези лекарства може да причини миопатия, когато се прилага самостоятелно. Прибавянето на фибрати към simvastatin обичайно осигурява леко допълнително намаление на LDL-C, но може да се постигне понататъшно намаление на серумните триглицериди и увеличение на HDL-C. Комбинации от фибрати или niacin със simvastatin са били използвани без миопатия в малки, краткотрайни, клинични проучвания с внимателно проследяване на пациентите.
3. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 20 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно amiodarone или verapamil. Употребата на simvastatin в дози, по-високи от 20 mg дневно едновременно с amiodarone или verapamil следва да се избягва, освен ако клиничната полза е вероятно да надхвърли по-високия риск от миопатия.
4. Дозата simvastatin не трябва да надхвърля 40 mg дневно при пациенти, получаващи едновременно diltiazem, освен ако клиничната полза е вероятно да надхвърли по-високия риск от миопатия.
5. Трябва да се подхожда с внимание, когато се предписва amlodipine със simvastatin 80 mg, тъй като при едновременото им приложение има известно увеличаване на риска от миопатия.
6. Пациенти, приемащи едновременно fusidic acid и simvastatin трябва стриктно да се проследяват. Може да се наложи временно спиране на терапията със simvastatin.
7. Всички пациенти, започващи терапия със simvastatin или при които се увеличава дозата simvastatin, трябва да бъдат уведомени за риска от миопатия и да им се каже да докладват незабавно за появата на необясними мускулни болки, чувствителност или слабост. Нивата на креатин-киназата (СК) трябва да се измерват при пациенти с тези симптоми. Терапията с simvastatin следва да се преустанови веднага, ако се подозира или е диагностицирана миопатия. Присъствието на тези симптоми и/или нива на креатин-киназата над 10 пъти над горната допустима граница на нормата показват миопатия. Ако мускулните симптоми са тежки и причиняват дневен дискомфорт дори ако нивата на СК не са значително повишени, трябва да се има предвид прекъсване на лечението. В повечето случаи, когато е спряна навреме терапията на пациентите, мускулните симптоми и увеличената креатинин-киназа отзвучават.
Периодично изследване нивата на креатин-киназата може да се има предвид при пациенти, започващи терапия със simvastatin или при които се увеличава дозата. Препоръчва се периодично изследване нивата на креатин-киназата при пациенти, при които дозата се увеличава до 80 mg. Не е сигурно, че подобно проследяване ще предотврати миопатията.
8. Много от пациентите, които са развили рабдомиолиза при терапия със simvastatin, са имали комплицирана анамнеза, включително предшестваща бъбречна недостатъчност, обикновено като последствие от дълготраен диабет. Такива пациенти имат нужда от внимателно проследяване. Лечението със simvastatin трябва да бъде временно спряно няколко дни преди големи планови операции и когато се насложи някакво съществено остро хирургично или друго медицинско състояние.
ЧЕРНОДРОБНИ ЕФЕКТИ
При клинични изпитания са наблюдавани персистиращи покачвания (до повече от 3 пъти над горната граница на нормата) на нивата на серумните трансаминази при малък брой възрастни пациенти, които са получавали simvastatin. Когато терапията е била прекъсвана или спирана при тези пациенти, нивата на трансаминазите са спадали постепенно до предтерапевтичните. Повишенията не са били свързани с иктер или други клинични белези и симптоми. Не е имало доказателства за прояви на свръхчувствителност. Някои от тези пациенти са имали абнормни функционални чернодробни показатели преди началото на терапията със simvastatin и/или са употребявали сравнително големи количества алкохол.
В 4S (вж. точка 5.1), броят на пациентите с увеличение на повече от една трансаминаза до > 3 пъти горната граница на нормата, през цялото време на проучването, не бил сигнификантно различен в групата на simvastatin и тази на плацебо (14 [0,7 %] спрямо 12 [0,6 %]). Честотата на единичните завишения на СГОТ (ALT) до 3 пъти горната граница на нормата е била значително по-висока в групата на simvastatin през първата година на проучването (20 спрямо 8, р=0,023), но не и през следващите. Повишението на трансаминазите е било причина за прекратяване на терапията при 8 пациенти в групата на simvastatin (n=2,221) и 5 в групата на плацебо (n=2,223). От 1986 пациента на simvastatin в 4S с нормални функционални чернодробни показатели на изходно ниво, само 8 (0,4 %) са развили последващо увеличение до > 3 пъти нормалната горна граница и/или са прекъснали в резултат на повишаване на трансаминазите по време на 5,4 годишната продължителност на проучването. Всички пациенти в това изпитване са получавани 20 mg simvastatin начална дозировка; 37 % са били титрирани до 40 mg.
В 2 контролирани клинични изпитвания при 1105 пациента, степента на персистиращи повишения на чернодробните трансаминази за 6 месеца, считани за лекарствено-свързани бяха 0,7 % и 1,8 % при 40 и 80 mg доза, съответно.
В изпитването HPS (Heart Protection Study - Изпитване за коронарна кардиопротекция - вж. точка 5.1), при което 20 536 пациента са рандомизирани да получават ZOCOR 40 mg дневно или плацебо, честотата на повишени трансаминази (повече от 3 пъти горна граница на нормата, потвърдено с повторни изследвания) е 0,21 % (n=21) за пациентите лекувани със ZOCOR и 0,09 % (n=9) за пациентите на плацебо.
Препоръчително е провеждането на чернодробни функционални проби преди започване на лечението и оттам нататък, когато е клинично показано. Пациентите, при които дозата е увеличена до 80 mg, трябва да се тестуват допълнително преди увеличението, 3 месеца след увеличението до 80 mg, и от там нататък периодично по време на лечението (например на 6 месеца) през първата година на лечението. Специално внимание трябва да се обърне на пациенти, при които се наблюдава покачване на серумните нива на трансаминазите, и при такива пациенти, изследването би трябвало да се повтори своевременно и след това да се повтаря достатъчно често. Ако нивата на трансаминазите показват тенденция за повишаване, особено ако те се повишават до 3 пъти над горната граница на нормата и персистират, прилагането на лекарството трябва да се прекрати.
Препаратът трябва да се прилага особено внимателно при пациенти, които употребяват големи количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Активни чернодробни заболявания или неизяснено покачване на трансаминазите са противопоказания за употребата на simvastatin.
Както и при други липидопонижаващи продукти, се съобщава за умерени (по-малко от 3 пъти над горната граница на нормата) покачвания на серумните трансаминази след терапия със simvastatin. Тези промени настъпват скоро след началото на терапията със simvastatin, често са преходни, не са придружени от други симптоми и не налагат прекъсване на лечението.
ИНТЕРСТИЦИАЛНО БЕЛОДРОБНО ЗАБОЛЯВАНЕ
Има съобщения за интерстициално белодробно заболяване при употреба на някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Симптомите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло, треска). При подозрение за интерстициално белодробно заболяване, терапията със Zocor Forte трябва да се спре.
ОФТАЛМОЛОГИЧНИ ПРОЯВИ
Дори да не се прилага никаква лекарствена терапия, постепенното намаляване на прозрачността на лещите може да се обясни с процеса на остаряване. Понастоящем, резултатите от един дълъг период на клинични изпитания, не са показали неблагоприятни странични ефекти на simvastatin върху човешките очни лещи.
УПОТРЕБА ПРИ ДЕЦА И ЮНОШИ (НА В ЪЗРАСТ 10-17 ГОЛИНИ)
Безопасността и ефикасността на simvastatin при пациенти от 10 до 17 годишна възраст, с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, е била оценена в едно контролирано клинично изпитване при младежи II степен по Танер и нагоре и девойки поне една година след първата им менструация, Пациентите, лекувани със simvastatin са имали профил на безопасност подобен на този при пациентите лекувани с плацебо. Дози по-високи от 40 mg не са били изследвани при тази популация. В това ограничено, контролирано изпитване не е установен забележим ефект върху растежа или сексуалното узряване на младежите или девойките или какъвто и да било ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата (вж. точки 4.2; 4.8 и 5.1) По време на лечението със simvastatin, на девойките трябва да бъдат предложени подходящи методи за контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6). Ефикасността и безопасността не са били изследвани при пациенти на възраст < 18 години за период на лечение с продължителност > 48 седмици и не е известен дългосрочния ефект върху физическото, интелектуално и сексуално развитие. Simvastatin не е бил проучван при пациенти под 10 годишна възраст, както и при деца преди пубертета и момичета, които не са имали менструация.
УПОТРЕБА В СТАРЧЕСКА ВЪЗРАСТ
При пациенти на възраст над 65 години, които са получавали simvastatin в контролирани клинични изпитвания, ефикасността, преценена по степента на редукция в нивата на тоталния и LDL-холестерол, е подобна на тази в общата популация, а също така не е отбелязана повишена общата честота на абнормни клинични и лабораторни находки. Все пак, в клинично изпитване при пациенти, лекувани със simvastatin 80 mg дневно, пациенти на възраст > 65 години имат увеличен риск от миопатия в сравнение с пациенти на възраст < 65 години.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
CYP3A4 Взаимодействия:
Simvastatin се метаболизира от CYP ЗА4, но няма CYP3A4 инхибираща активност; поради това не се очаква simvastatin да повлиява плазмените концентрации на други лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4. Мощни инхибитори на CYP3A4 (изброени по-долу) увеличават риска от миопатия чрез забавяне елиминацията на simvastatin (вж. точки 4.4 и 5.2.).
Itraconazole
Ketoconazole
Erythromycin
Clarithromycin Telithromycin
HIV протеазни ннхибитори
Nefazodone
Едновременното приложение на симвастатин с тези лекарствени продукти е противопоказано (вж. точка 4.3)
Взаимодействия с понижаващи липидите лекарствени продукти, които могат да причинят миопатия, когато се прилагат самостоятелно.
Рискът от миопатия се увеличава и от следните понижаващи липидите лекарствени продукти, които не са мощни инхибитори на CYP3A4, но могат да причинят миопатия при самостоятелно приложение(виж точка 4.4)
Gemfibrozil
Други фибрати (освен fenofibrate)
Когато simvastatin и fenofibrate се прилагат заедно, не е доказано, че рискът от миопатия надхвърля
сумата от индивидуалните им рискове.
Niacin (никотинова киселина) (повече от 1 g дневно)
Други лекарствени взаимодействия
Cyclosporine или danazol: Рискът от миопатия/ рабдомиолиза се увеличава при едновременен прием на cyclosporine или danazol, особено с високи дози simvastatin (вж. точки 4.4 и 5.2)
Amiodarone: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на по-високи дози simvastatin с amiodarone. (вж. точка 4.4).
Блокери на калциевите канали
Verapamil: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на verapamil и по-високи дози simvastatin, (вж. точка 4.4).
Diltiazem: Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на diltiazem и simvastatin 80 mg (вж. точка 4.4).
Amlodipine: При пациенти, приемащи едновременно amlodipine и simvastatin 80 mg има слабо повишен риск от миопатия (вж. точка 4.4)
Fusidic acid: При пациенти, приемащи едновременно fusidic acid и simvastatin може да има повишен риск от миопатия (вж. точки 4.4 и 5.2)
Други взаимодействия
Сокът от грейпфрут съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4 и може да увеличи плазмените нива на лекарства, които се метаболизират от CYP3 А4. Ефектът на обичайната консумация (една 250-милилитрова чаша на ден) е минимален (13 % повишение на инхибиторната активност на HMG - СоА редуктазата, измерено чрез площта под кривата концентрация - време в активна плазма) и е без клинично значение. Обаче, много големи количества (повече от 1 литър дневно) значително повишават плазмените нива на инхибиторната активност на HMG-CoA редуктазата по време на лечение със simvastatin и трябва да се избягват (вж. точка 4.4).
КУМАРИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
При две клинични изпитвания, едното на здрави доброволци, а другото на хиперхолестеролемични пациенти, simvastatin 20 - 40 mg дневно умерено потенцира ефекта на кумариновите антикоагуланти: протромбиново време, съобщавано като интернационално нормализирано отношение (INR) се увеличава от 1.7 до 1,8 за доброволците и от 2,6 до 3,4 за пациентите. При пациенти, взимащи кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се определя преди започването на simvastatin и достатъчно често в началото на терапията, за да се потвърди, че съществена промяна в протромбиновото време не е настъпила. Когато се установи стабилно протромбиново време, то трябва да се мониторира през обичайните за пациенти на кумаринови антикоагуланти интервали. Ако дозата на simvastatin се промени или той се спре трябва да се процедира по същия начин. Терапията със simvastatin не е свързвана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не взимат антикоагуланти.
Изследвания върху лекарствените взаимодействия са проведени със следните вещества:
ПРОПРАНОЛОЛ
При здрави доброволци, не е имало клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременното прилагане на единични дози ZOCOR и пропранолол.
ДИГОКСИН
Едновременното прилагане на ZOCOR и дигоксин, при здрави доброволци, води до слабо покачване (по-малко от 0,3 ng/ml) на лекарствената концентрация (както е измерена чрез радиоимунен опит с дигоксин) в плазмата, в сравнение с едновременното прилагане на плацебо и дигоксин.
ДРУГА ПРИДРУЖАВАЩА ТЕРАПИЯ
В клинични изпитвания, ZOCOR е прилаган едновременно с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), бета блокери, диуретици, нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), без доказателство за клинично значими неблагоприятни взаимодействия.
4.6 Бременност и кърмене
Употреба по време на бременност
ZOCOR е противопоказан по време на бременност.
Безопасността при бременни жени не е установена. Няма контролирани клинични изпитвания със simvastatin, проведени при бременни жени. Рядко са получавани съобщения за конгенитални аномалии, вследствие на вътрематочно излагане на HMG-CoA редуктазни инхибитори. Обаче, при анализ, направен на приблизително 200 проспективно проследени бременности, изложени по време на първия триместър на ZOCOR или други структурно близки HMG-CoA редуктазни инхибитори, честотата на вродените аномалии беше сравнима с тази, наблюдавана в общата популация. В този анализ, броят на бременностите беше достатъчен, за да се изключи два пъти и половина или повече пъти увеличение на конгениталните аномалии над базисната честота.
Въпреки че няма доказателства, че честотата на конгениталните аномалии сред поколението на пациентки, приемали ZOCOR или други структурно близки HMG-CoA редуктазни инхибитори, се различава от тази. наблюдавана в общата популация, лечението със ZOCOR по време на бременността може да намали феталните нива на mevalonate, който е прекурсор на холестероловата биосинтеза Атеросклерозата е хроничен процес и прекъсването на терапията с понижаващи липидите лекарства по време на бременност има малко влияние върху дълговременния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия. Поради тези причини, ZOCOR не трябва да се използва при бременни жени, при жени, възнамеряващи да забременеят или тези, за които се предполага, че са бременни. Лечението със ZOCOR трябва да се прекъсне по време на бременността или докато се установи, че жената не е бременна (вж. точка 4.3)
Използване по време на кърмене
Не е известно дали simvastatin или неговите метаболити се екскретират в майчиното мляко. Тъй като много лекарства се екскретират в майчиното мляко и поради потенциалния риск за тежки странични ефекти, жените, получаващи ZOCOR, не трябва да кърмят (вж. точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма сведения, които да предполагат, че ZOCOR се отразява върху възможността за шофиране или използване на машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zocor tabl. film 10 mg x 14; x 28/
Честотите на следните нежелани лекарствени реакции, които са съобщавани през периода на клинични изпитвания и/или през пост-маркетинговия период, са категоризирани според тяхната честотата в големи, продължителни, плацебо-контролирани клинични изпитвания, включително изпитванията HPS и 4S с 20 536 и респективно 4 444 пациента (вж. точка 5.1). В HPS са документирани само сериозните нежелани лекарствени реакции като миалгия, повишаване на серумните трансаминази и КК. В 4S са документирани всички нежелани лекарствени реакции описани по-долу. Ако честотата при симвастатин е била по-малка или подобна на тази при плацебо в тези изпитвания и е имало подобни, обясними, причинно-свързани спонтанно докладвани събития, тези нежелани лекарствени реакции са класифицирани като "редки".
ZOCOR общо взето се понася добре; по-голямата част от известните нежелани реакции са леки и преходни. По-малко от 2 % от пациентите са били отстранени от контролните клинични изследвания, поради нежелани реакции, дължащи се на ZOCOR.
В изпитването HPS (Heart Protection Study - Изпитване за коронарна кардиопротекция - вж. точка 5.1), при което на 20 536 пациента е прилаган ZOCOR 40 mg (n=10 9) дневно или плацебо (n=10 7), за периода на изпитването от средно 5,5 години, профилът на безопасност е бил подобен при пациентите третирани със ZOCOR и тези, третирани е плацебо. В това мега изпитване са отбелязвани само сериозните нежелани лекарствени реакции и прекъсванията на терапията поради нежелани лекарствени реакции. Честотите на прекъсване на терапията поради нежелани лекарствени реакции са сходни (4,8 % при пациентите лекувани със ZOCOR и 5,1 % при пациентите на плацебо). Честотата на миопатия е била по-малко от 0,1 % при пациентите, лекувани със ZOCOR. Честотата на повишени трансаминази (повече от 3 пъти горна граница на нормата, потвърдено с повторни изследвания) е 0,21 % (n=21) за пациентите лекувани със ZOCOR и 0,09 % (n=9) за пациентите на плацебо.
При клиничното изпитване 4S (вж. точка 5.1), включващо 4444 пациенти, лекувани с 20 - 40 mg дневно ZOCOR (n=2221) или плацебо (n=2223) профилите на безопасност и поносимост са били сравними за двете групи за периода на това изследване - около 5,4 години.
Честотата на нежеланите лекарствени реакции са класифицирани както следва: Много чести (> 1/10); Чести (> 1/100, < 1/10); Нечести (> 1/1 000, < 1/100); Редки (> 1/10 000, < 1/1 000); Много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Стомашно-чревни нарушения:
Редки: констипация, абдоминална болка, флатуленция, диспепсия, диария, гадене; повръщане, панкреатит
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Редки: астения
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Редки: обрив, пруритус, алопеция
Нарушения на нервната система:
Редки: главоболие, замаяност, парестезия, периферна невропатия
Много редки: разтройство на паметта
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Редки: миопатия, рабдомиолиза (вж. точка 4.4), миалгия, мускулни спазми
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Редки: анемия
Хепато-билиарни нарушения:
Редки: хепатит/иктер
Много редки: чернодробна недостатъчност
Психични нарушения
Много редки: безсъние
Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при някои статини:
- нарушение на съня, включително безсъние и кошмари
- сексуална дисфункция
- депресия
- изолирани случаи на интерстициално белодробно заболяване, особено след продължително лечение (вж. точка 4.4)
Сравнително рядко е наблюдаван изразен синдром на свръхчувствителност, който да включва някои от следните симптоми: ангиоедем, лупус-подобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит. тромбоцитопения, еозинофилия, повишена СУЕ, артрит, артралгия, уртикария, фоточувствителност, температура, зачервяване, диспнея и отпадналост.
Изследвания:
Редки: покачване на серумните трансаминази (аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, у- глутамил транспептидаза) (вж. точка 4.4). повишаване на стойностите на алкалната фосфатаза; покачване на нивата на серумната креатинкиназа (СК) (вж. точка 4.4).
Има сведения за следните нежелани реакции, но не е установена причинната връзка с терапията със ZOCOR: депресия, мултиформена еритема, включително синдром на Stevens-Johnson, левкопения и пурпура.
ДЕЦА И ЮНОШИ (НА ВЪЗРАСТ 10-17 ГОДИНИ)
В 48 седмично изпитване, включващо деца и юноши (младежи II степен по Танер и нагоре и девойки, които са поне една година след първата им менструация) от 10 до 17 годишна възраст, с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n= 175), профилът на безопасност и поносимост на групата лекувана със ZOCOR е бил подобен на този при групата лекувана с плацебо. В дългосрочен план ефектът върху физическото, интелектуално и сексуално развитие не е известен. В момента няма досатъчно налични данни след една година на лечение (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
4.9 Предозиране
Има съобщения за няколко случая на предозиране; максималната приета доза е била 3.6 g. Всички пациенти са се възстановили без последствия. В такива случаи трябва да бъдат приложени общоприетите мерки.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: HMG-CoA редуктазни инхибитор,
ATC код: С10А А01
ZOCOR (simvastatin, MSD) е понижаващ холестерола медикамент, получен по синтетичен път от ферментационен продукт на Aspergillus terreus.
ZOCOR е специфичен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, ензимът, който катализира конвертирането на HMG-CoA в мевалонат. При терапевтичните дози, обаче, ензимът не е изцяло блокиран, следователно позволява наличността на биологически-необходимите количества мевалонат. Тъй като конвертирането на HMG-CoA до мевалонат е ранен стадий на биосинтезата на холестерола, не трябва да се очаква, че терапията със ZOCOR ще причини акумулацията на потенциално токсични стероли. Освен това, HMG-CoA веднага се метаболизира обратно до ацетил-СоА, който от своя страна се включва в много биосинтетични процеси в организма.
Въпреки че холестеролът е прекурсор на всички стероидни хормони, simvastatin не е показал да има клиничен ефект върху стероидогенезата. Simvastatin не причинява увеличение на жлъчната литогенност и, следователно, не би трябвало да увеличава инцидентите на жлъчни камъни.
КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ
ZOCOR е показал, че намалява, както нормалните, така и повишените концентрации на LDL-C. LDL се формира от много ниско плътните липопротеини (VLDL) и се катаболизира, предимно, от силния афинитет на LDL-рецептора. Механизмът на LDL-понижаващия ефект на ZOCOR може да засегне, както редукцията на концентрацията на VLDL-холестерола, така и индукцията на LDL-рецептора, довеждайки до намалено произвеждане и увеличен катаболизъм на LDL-C. По време на терапията със ZOCOR, съществено спада и аполипопротеин В. Доколкото всяка частица LDL съдържа една молекула аполипопротеин В, а в останалите липопротеини има малко аполипопротеин, това предполага, че ZOCOR не просто причинява загубата на холестерол от LDL, но също и редуцира концентрациите на циркулиращите LDL частици. Освен това, ZOCOR умерено увеличава HDL-C и редуцира плазмените триглицериди. В резултат на тези промени, се редуцират отношенията на тоталния- към HDL-C и LDL-C към HDL-C.
Участието на LDL-C при атерогенезата са установени чрез клинични и патологични изследвания, както и чрез множество експерименти с животни. Епидемиологичните изследвания са установили, че високият общ-С и ало В са рискови фактори за исхемична болест на сърцето, докато високият HDL -С и апо A-I са свързани с намален риск.
Исхемична Болест на Сърцето
В клиничното изпитване Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), ефектът върху общата смъртност на терапията със ZOCOR беше оценен при 4444 пациенти с ИБС с изходен общ-С 212-309 mg/dL (5,5 -8,0 mmol/L). При това мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, пациентите с ангина или прекаран миокарден инфаркт (МИ) са били третирани с диета и стандартни грижи и или ZOCOR 20 - 40 mg дневно (n= 2221) или плацебо (n= 2223) за период от 5,4 години. След приключване на изследването, лечението със ZOCOR довело до средна редукция на общия холестерол, LDL-C, и триглицеридите с 25 %, 35 %, и 10 % респективно, и средно увеличение на HDL-C е 8 %. ZOCOR намалява риска от смърт (фигура 1) с 30 %, р=0,0003 (182 смъртни случая в ZOCOR-групата в сравнение с 256 смъртни случая в плацебо групата). Рискът от CHD смъртност бе намален с 42 %, р=0,00001 (111 към 189). ZOCOR също така намалява риска от появата на големи коронарни инциденти (CHD смъртност плюс клинично доказан и нефатален миокарден инфаркт)(фигура 2) с 34 %,р < 0,00001 (431 пациента към 622 пациента с един или повече инцидента). Рискът от наличието на клинично доказан нефатален миокарден инфаркт бил намален с 37 %. ZOCOR намали риска от миокардни реваскуларизационни процедури (аорто-коронарен артериален байпас или перкутаннатранслуменна коронарна ангиопластика) с 37 %, р < 0,00001 (252 пациенти към 383 пациенти). Освен това, ZOCOR значително намалява риска от фаталните плюс не-фаталните мозъчно-съдови инциденти (инсулт и преходно нарушение на мозъчното кръвообращение) с 28 %, (р=0,033, 75 пациента срещу 102 пациента). Не е имало статистически значима разлика между групите при не-кардио-васкуларната смъртност. ZOCOR намалява риска от смъртност от значителни коронарни инциденти , проследено по графиката в подобна степен на нивата на изходните общ и LDL-C. Рискът от смърт при пациенти над 60 години беше намален с 27 % и при пациенти < 60 години с 37 %, (р < 0,01 за двете възрастови групи). Тъй като е имало само 53 случая на смърт на жени, ефектът на ZOCOR върху смъртността при жените не може да бъде адекватно оценен. Така или иначе ZOCOR намалява риска от развитие на значителни коронарни инциденти с 34 % (р=0,012, 60 жени към 90 жени с един или повече инцидента). При пациенти със захарен диабет, рискът от големи коронарни инциденти беше намален с 55 %, р=0,002 (24 пациента срещу 44 пациента).
Таблица 1 Таблица 2
Figure 1 Figure 2
Висок риск от исхемична болест на сърцето (ИБС) или доказана ИБС
В изпитването HPS (Heart Protection Study - Изпитване за коронарна протекция) терапията със ZOCOR е изследвана върху 20 536 пациента с висок риск от исхемични коронарни инциденти поради диабет, анамнеза за инсулт или друга мозъчносъдова болест, периферна съдова болест, или с доказана ИБС. В това многоцентрово, рандомизирано, двойно - сляпо, плацебоконтролирано изпитване, 10 9 пациента са лекувани със ZOCOR 40 mg дневно и 10 7 пациента са били на плацебо за период от средно 5,5 години. Изходните нива на LDL-C са били както следва: под 116 mg/dl при 6 793 пациента (33 %), между 116 и 135 mg/dl при 5 063 пациента (25 %) и по-големи от 135 mg/dl при 8 680 пациента (42 %).
Лечението със ZOCOR 40 mg дневно спрямо плацебо е довело да намаляване на общата смъртност с 13 % (р=0.0003). което се дължи на 18 % намаление на смъртността от ИБС (р=0.0005). ZOCOR също така е намалил риска от големи коронарни инциденти (съставен краен показател, включващ нефаталния инфаркт на миокарда или коронарната смърт) с 27 % (р < 0.0001). ZOCOR е намалил необходимостта от коронарни реваскуларизационни процедури (съставен краен показател, включващ коронарен артериален бай-пас и перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика), както и необходимостта от периферни и други не-коронарни реваскуларизационни процедури, с 30 % (р < 0,0001) и 16 % (рЮ.006) съответно. ZOCOR е намалил риска от мозъчен инсулт с 25 % (р < 0,0001). което се дължи на 30 % намаление на исхемичния инсулт (р < 0,00001). Освен това, ZOCOR е намалил риска от хоспитализация за angina pectoris c 17 % (p < 0.00001). Рискът от големи коронарни инциденти и големи съдови инциденти (съставен краен показател, включващ големите коронарни инциденти, мозъчните инсулти или реваскуларизационните процедури) е бил намален с 25 % при пациенти с или без ИБС. включително диабетици и пациенти с периферни съдови или мозъчносъдови болести. В допълнение, в подгрупата на пациентите с диабет, ZOCOR е намалил риска от развитие на усложнения от страна на големите периферни съдове, включително периферни реваскуларизационни процедури (хирургия и ангиопластика), ампутации на долни крайници, или улкуси на краката с 21 % (р=0.0293). Предизвиканото от ZOCOR намаление на риска както от големи съдови инциденти, така и от големи коронарни инциденти, е било добре изразено и сходно независимо от възрастта на пациентите, пола, изходните нива на LDL-C, HDL-C. TG. аполипопротеин A-I, или аполипопротеин В, наличие или не на хипертония, нива на креатинина до горна граница за включване в проучването от 2,3 mg/dl, наличие или не на изходно лечение с кардиоваскуларни лекарствени продукти (вкл. аспирин, бета блокери, ACE инхибитори или калциеви антагонисти), пушене, прием на алкохол или затлъстяване. До петата година, 32 % от пациентите в плацебо групата са взимали статин (извън протокола на изпитванетоо), поради което наблюдаваното намаление на риска подценява реалния ефект на simvastatin.
Ангиографски изпитавния
В многоцентровото Анти-Атерома изпитване (Anti-Atheroma Study) е проучен ефектът на терапията със ZOCOR върху коронарната атеросклероза чрез коронарна ангиография на хиперхолестеролемични мъже и жени с коронарна болест. В това произволно, контролирано клинично изпитване, проведено с двойно сляп опит, 404 пациенти с нива на общия холестерол от 212 до 308 mg/dL (5,5 до 8,0 mmol/L) и средно изходно ниво на LDL от 170 mg/dL (4,4 mmol/L) са били третирани с конвенционални мерки и ZOCOR 20 mg/d или с плацебо. Ангиограмите са били оценени след две и четири години. Ангиограма на изходното състояние са имали 347 пациенти и най-малко единна последваща ангиограма. При пациенти, които са приемали плацебо, лезиите от коронарната атеросклероза са се влошили почти линейно. В контраст, ZOCOR значително е забавил развитието на лезиите, което личи в окончателната ангиограма от средната промяна за пациент на минималните (р=0,005) и средните (р= 0,0) луменови диаметри (крайни точки, показващи, съответно, фокални и дифузионни заболявания), както и, процентно, диаметралната стеноза (р=0,003). ZOCOR, също така, значително намалява пропорцията на пациенти с нови лезии (13 % ZOCOR vs 24 % плацебо, р=0,009) и с нови цялостни оклузии (5 % срещу 11 %, р=0,04). Средната промяна за пациент на средните и минималните луменови диаметри, изчислени чрез сравнителни ангиограми на подгрупа от 274 пациенти, които са били със съвпадащи ангиографски проекции на изходното ниво. на втората и четвъртата година са представени по-долу: (фигури Зи 4).
Таблица 3 Таблица 4
Първична Хиперхолестеролемия и Комбинирана Хиперлипидемия (Fredrickson Тип IIа и IIb)
Резултатите от изпитвания, показващи дозо-зависимия отговор на simvastatin при пациенти с първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия са представени в Таблица 1:
ТАБЛИЦА 1
Дозо-зависими отговор при пациенти с първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия
(Среден процент на промяна спрямо изходните нива след 6 до 24 седмици)
* Среден процент на промяна
** Вечер
В Сравнителното Изпитване с Високи Дози една трета от пациентите, постигнали намаляване на LDL-холестерола с 53 % или повече при доза 80 mmol/l. Процентът на намаление на LDL-холестерола беше съвършено независим в сравнение с изходните нива. За разлика от него, процентът на намаление на триглицеридите беше свързан с базалнитото ниво на тригрицеридите. От 664 пациента, рандомизирани на 80 mg, 475 пациента с плазмени нива на триглицеридите ^2,25 mmol/l (200 т&ЛЬ) имаха средно намаление на триглицеридите с 21 %, докато при 189 пациента с хипертриглицеридемия (> 2,25 mmol/l), средното намаление на триглицеридите беше 36 %. При тези изпитвания, пациентите с триглицериди > 4 mmol/l (350 т{*/оЪ), бяха изключени.
В Многоцентрово Изпитване върху Комбинирана Хиперлипидемия. рандомизирано, 3-периодно, "crossover" изпитване, 130 пациента с комбинирана хиперлипидемия (LDL-C > 130 mg/dL и TG: 300-700 mg/dL), бяха лекувани с плацебо, ZOCOR 40, и 80 mg/дневно за 6 седмици. Според доза-зависимия принцип ZOCOR 40 и 80 mg/дневно, намалиха средния LDL-C с 29 и 36 % (плацебо: 2 %) и средните нива на TG с 28 и 33 % (плацебо: 4 %), и увеличиха средния HDL-C с 13 и 16 % (плацебо: 3 %) и аполипопротеин А-1с8и11% (плацебо: 4 %), съответно.
Хипертриглицеридемия (Fredrickson Тип IV хиперлипидемия)
Резултатите от анализа на подгрупата, включваща пациенти с Fredrickson Тип IV хиперлипидемия са представени в Таблица 2. И двете изпитванияя са двойно-слепи и плацебо контролирани; едното беше "'crossover" изпитване и включваше плацебо или ZOCOR 40 and 80 mg/дневно, а другото беше паралелно изпитване, сравняващо плацебо или ZOCOR 20. 40, и 80 mg/дневно. Всяка група на лечение включваше приблизително 30 пациента. Съответните базови стойности за Тип IV пациентите в двете изпитвания бяха: общ-С = 279 (7,23) и 233 mg/dL (6,04 mmol/L); LDL-C = 120 (3,11) и 100 (2,59); HDL-C = 37 (0,96) и 35 (0,91); TG = 435 (4,93) и 441 (5,01); VLDL-C = 99 (2,56) и 94 (2,44); не-HDL-C = 243 (6,29) и 198 (5,13).
ТАБЛИЦА 2
Изпитвания върху Тип IV Хиперлипидемия
Средният Процент на Промяна от Изходните нива
*Среден процент на промяна
**Приблизително 30 пациента във всяка група на лечение Дисбеталипопротеинемия (Fredrickson Тип III хиперлипидемия)
Таблица 3 представя резултатите от анализа на подгрупа от 7 пациента с Fredrickson Тип III хиперлипидемия (дисбеталипопротеинемия; апо-Е2/2 и VLDL - C/TG > 0.25) от двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 3-фазово "crossover" изпитване, включващо 130 пациента. В това изпитване средните изходни стойности бяха: Общ-С = 324 mg/dL (8,39 mmol/L), LDL-C (+IDL) = 121 (3,13). HDL-C = 31 (0,80), TG =411 (4,67), VLDL-C (+IDL) = 170 (4,40), и не-HDL-C = 291 (7,54).
ТАБЛИЦА 3
6-седмичен, Понижаващ-Липидите Ефект на Simvastatin при Тип III Хиперлипидемия Средният Процент на Промяна от Изходните нива
*включва IDL
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В контролирано клинично изпитване, 12 пациента от 15 до 39 годишна възраст с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия получаваха simvastatin 40 mg на ден като единична доза или в 3 разделни дози, или 80 mg на ден в 3 разделни дози. Средното намаление на LDL-C за дозата от 40 mg и 80 mg беше 14 % и 2 5 %, респективно. Един пациент с липсваща LDL-C рецепторна функция имаше намаление на LDL-холестерола с 41 % при доза 80 mg
Клинични изпитвания при деца и юноши (на възраст 10-17 години)
В едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, 175 пациенти (99 младежи II степен по Танер и нагоре и 76 девойки, които са поне една година след първата им менструация) на възраст от 10 до 17 години (средна възраст 14,1 години), с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ХеФХ), са били разпределени да получават simvastatin или плацебо в продължение на 24 седмици (основно изпитване). За включване в изпитването се е изисквало първоначално ниво на LDL-C между 160 и 400 mg/dL и поне един родител с ниво на LDL-C > 189 mg/dL. Дозировката на simvastatin (веднъж дневно, вечер) е била 10 mg през първите 8 седмици, 20 mg през вторите 8 седмици, и 40 mg след това. В продължение на 24-те седмици, 144 пациенти са предпочели да продължат терапията и са получавали 40 mg simvastatin или плацебо.
ZOCOR значително е намалил плазмените нива на LDL-C. TG, и апо-В. Резултатите от удължаване на приема до 48 седмици, са били сравними с получените при основното изпитване. След 24 седмично лечение се е достигнало средно ниво на LDL-C 124.9 mg/dL (граници: 64,0 - 289,0 mg/dL) при групата лекувана със ZOCOR 40 mg, отнесено към 207,8 mg/dL (граници: 128,0 - 334,0 mg/dL) при групата лекувана с плацебо.
След 24 седмично лечение със simvastatin (с нарстващи дози от 10, 20 и до 40 mg дневно при интервал от 8 седмици) Zocor понижава средния LDL-C с 36,8 % (плацебо: 1,1 % увеличение от първоначалния),апо В с 32,4 % (плацебо: 0,5 %) и средната стойност на TG нивата с 7,9 % (плацебо: 3,2 %), и е увеличил средните HDL-C нива с 8,3 % (плацебо: 3,6 %). В дългосрочен план ползата на Zocor при сърдечносъдовите случаи при деца с ХФХ е неизвестна.
Безопасността и ефикасността на дози надвишаващи 40 mg дневно не е проучена при деца с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. В дългосрочен план ефикасността от лечението със simvastatin в детска възраст за намаляване заболеваемостта и смъртността в зряла възраст, не е била установена.
5.2 Фармакокинетични свойства
Simvastatin е неактивен лактон, който in vivo веднага се хидролизира до съответната L-хидрокси киселина, L-654, 969, ефикасен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Инхибирането на HMG-CoA редуктазата е основа за изпробване при фармакокинетични изследвания на метаболитите на Ь-хидроксикиселината (активни инхибитори) и, следвайки основната хидролиза, активни плюс латентни инхибитори (всички инхибитори). И двата са измерими в плазмата след прилагане на simvastatin.
Фармакокинетичните свойства са били оценени при възрастни. Няма фармакокинетичните данни при деца и юноши.
При изследване с 14С-означен simvastatin, под формата на капсули (5 х 20), са приложени 100 mg (20 mCi), които се разпределят в кръвта, урината и фекалиите. Тринадесет процента от радиоактивността се възстановява в урината и 60 процента във фекалиите. Последното показва еквивалентите на абсорбираното лекарство, отделено в жлъчката, както и неабсорбираното лекарство. По-малко от 0,5 процента от дозата се възстановява в урината като инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Инхибиторите в плазмата наброяват 14 процента и 28 процента (активни и всички инхибитори) от AUC на общата радиоактивност, което показва, че множеството от наличните химични видове са неактивни или слаби инхибитори.
Както simvastatin, така и L - 654,969 са свързани с протеините на човешката плазма (95 %). Главните метаболити на simvastatin, които се намират в човешката плазма са L - 654,969 и четири допълнителни активни метаболита. Наличността на L - 654,969 в циркулацията на организма, след прилагане на орална доза simvastatin, се изчислява чрез използването на т. нар. reference доза L - 654,969; тя е измерена на по-малко от 5 процента от дозата. По аналогия с модела при кучетата, simvastatin се абсорбира добре и преминава през екстензивна първоначална екстракция в черния дроб, който е първично място на действие, с последваща екскреция на лекарствени еквиваленти от жлъчката. Следователно, наличността на активно лекарство в общата циркулация е малка.
При изследвания с пропорционалност на дозите, с използвани дози от 5. 10, 20. 60, 90 и 120 mg simvastatin, с увеличаването на дозата е нямало съществени отклонения от линейността на AUC на инхибиторите в общата циркулация. В съответствие с бързата фаза, плазменият профил на инхибиторите не е бил афектиран, когато simvastatin е прилаган непосредствено преди хранене.
Фармакокинетичните свойства на единична и многократни дози simvastatin показва, че не настъпва кумулиране на лекарството след многократно дозиране. Във всички от горепосочените фармакокинетични изследвания, максималната плазмена концентрация на инхибиторите настъпва 1,3 до 2.4 часа след дозата.
При изследване на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 mL/min), плазмените концентрации на всички инхибитори, след единична доза от свързани с HMG-CoA редуктазата инхибитори, са били два пъти по-високи от тези при здрави доброволци.
В едно изпитване на 12 здрави доброволци, максималната доза на simvastatin от 80 mg нямаше ефект върху метаболизма на изследваните CYP3 А4 субстрати midazolam и erythromycin. Това показва, че simvastatin не е инхибитор на CYP3A4 и ето защо не се очаква да влияе върху плазмените нива на други лекарства, които се метаболизират от CYP3A4.
Във фармакокинетично изпитване, едновременното приложение на diltiazem е довело до увеличение с 2,7 пъти в експонирането на simvastatin acid, вероятно дължащо се на инхибирането на CYP3A4. Във фармакокинетично изпитване, едновременното приложение на amlodipine е довело до увеличение с 1,6 пъти в експонирането на simvastatin acid.
Специфичните чернодробни метаболитни пътища на fusidic acid все още не са известни, но въпреки това, може да се очаква взаимодействие между fusidic acid и инхибиторите на HMG-CoA редуктаза, които се метаболизират от CYP3A4.
Въпреки че не е напълно изяснен механизмът, cyclosporine е показал, че повишава AUC на HMG-CoA редуктазните инхибитори. Повишаването на AUC за simvastatin acid, отчасти вероятно се дължи на инхибирането на CYP3A4.Рискът от миопатия се увеличава при високи плазмени нива на HMG-CoA редуктаза - инхибиторната активност. HMG-CoA редуктаза - инхибитарната активност може да се повиши от мощните инхибитори на CYP3A4 и да се повиши риска от миопатия (вж.точки 4.3, .4 и 4.5 ).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Оралната LD50 на simvastatin при мишки е, приблизително, 3,8 g/kg, а при плъхове - приблизително 5 g/kg.
Прилагането на високи дози simvastatin и свързаните с него аналози, за болшинството от животинските видове проявява спектър от промени в няколко тъкани. Тези промени не са неочаквани, имайки пред вид използваните големи дози, силата на тези лекарства в инхибирането на мелавонатния синтез, важната роля на таргет-ензима в осъществяване на клетъчната хомеостаза. Обширни сведения, свързани с няколко от тези промени показват, че те представляват преувеличение на биохимичния ефект на тези лекарства в самия край на, отговарящата на дозата крива. Така. морфологичните промени в черния дроб на плъхове, хиперплазията на сквамозния епител на предната стена на стомаха на плъхове и мишки, и хепатотоксичността при зайци - всички те са показали, че са директно свързани с инхибирането на HMG-CoA редуктазата.
Открити са катаракти при изследвания на кучета, третирани с високи дози simvastatin, макар и при малък брой случаи. Докато няма ясна корелация между големината на серумното липидно понижаване и развитието на катаракта, се наблюдава логическа връзка между високите серумни нива на лекарството и развитието на катаракта със simvastatin и, свързаните с него инхибитори на HMG-CoA редуктазата.
Серумните нива (изразени като абсолютни инхибитори) при кучета, получаващи минимална катарактогенична доза simvastatin от 50 mg/kg дневно са 5 пъти по-високи от тези, за които човекът получава максималната предвиждана терапевтична доза от 1,6 mg/kg (на базата на доза 80 mg/дневно за човек с тегло 50 kg).
Повишени серумни трансаминази се наблюдават при кучета, получаващи simvastatin. Те се появяват или като хронично слабо покачване на нивото, или като преходни ензимни нарушения при, приблизително, 10 - 40 % от кучетата, приемащи това лекарство. Нито едно от кучетата, получили тези трансаминазни покачвания не е показало никакви болестни симптоми; нито едно от трансаминазните покачвания не е прогресирало до нива, свързани с явни чернодробни некрози, независимо от продължителното приемане на лекарството. Не са открити никакви хистопатологични промени в черния дроб на нито едно куче, получаващо simvastatin.
Тестикуларна дегенерация е наблюдавана при две независими изследвания на кучета, третирани със simvastatin. Специални изследвания за по-нататъшно определяне природата на тези промени са нямали успех, защото ефектите са едва възпроизведими и не са свързани с дозата, серумните холестеролни нива или продължителността на лечението. Simvastatin е предписван до две години за кучета в доза от 50 mg/kg дневно без никакви тестикуларни ефекти.
Скелетна мускулна некроза е наблюдавана при едно изследване на плъхове, на които е даван 90 mg/kg b.i.d, но това се оказва смъртоносна доза за плъховете.
ТОКСИЧНОСТ НА РЕПРОДУКТИВНОСТТА И РАЗВИТИЕТО
При максимално поносими дози, прилагани на плъхове и зайци, simvastatin не предизвиква фетални малформации и няма ефект върху фертилитета, репродуктивните функции и неонаталното развитие. Въпреки това, при плъхове орала доза от 60 mg/kg/дневно хидроксилна киселина, фармакологично активният метаболит на simvastatin, води до намаляване на телесното тегло на майката и увеличаване на феталните резорбция и скелетни малформации в сравнение с контролите. Последващи проучвания, проведени при дози, достигащи до 60 mg/kg/дневно с този метаболит показаха, че тези резорбции и скелетни малформации бяха последствие от токсичност на бременността (предстомашни лезии, свързани със загуба на тегло на майката), специфични за гризачите, и е малко вероятно да се дължат на директен ефект върху развитието на фетуса. Въпреки, че няма проведени проучвания със simvastatin, лечението на бременни плъхове с близък по структура HMG-CoA редуктазен инхибитор в дози от 80 и 400 mg/kg/дневно (10-и 52-пъти надвишаващи максималната препоръчвана терапевтична дози. базирана на mg/m2 телесна повърхност) показа намаляване на феталните плазмени нива на mevalonate.
ГЕНЕТИЧНА ТОКСИКОЛОГИЯ И КАНЦЕРОГЕННОСТ
Проведени са редица in vitro и in vivo тестове за генотоксичност, както върху simvastatin, така и върху съответстващата свободна киселина L - 654, 969. Те включват тестове за микробна мутагенеза, клетъчна мутагенеза на бозайници, прекъсване на единична верига ДНК и тестове за хромозомни аберации. Резултатите от тези изследвания не дават доказателство за взаимно влияние на simvastatin или L - 654,969 с генетичния материал на най-високо разтворимите нецитотоксични концентрации, тествани чрез in vitro опитни системи или на максимално допустимата доза, тествана in vivo.
При първоначалните изследвания върху карциногенността при плъхове и мишки са прилагани дози между 1 mg/kg дневно и 25 mg/kg дневно simvastatin. В нито една тъкан на мишките не са открити доказателства затуморни образувания, свързани с лечението. Статистически значими (р < 0,05) увеличения в случаите на тироидни фоликуларни клетъчни аденоми се наблюдават при женски плъхове, получаващи 25 mg/kg simvastatin дневно (16 пъти максималната препоръчвана човешка доза). Този доброкачествен тумор се появява само при женските плъхове; подобни промени не се наблюдават при мъжки плъхове или при женски плъхове, третирани с по-ниски дози (до 5 mg/kg дневно). Тези тумори представляват вторичен ефект, отговарящ на междинното увеличаване на клирънса натироидния хормон при женски плъхове. Не са открити други статистически значими увеличения на случаите на други видове тумор на никои тъкани при плъхове, получаващи simvastatin.
Данните от тези две изследвания показват, че хиперплазията на сквамозния епител на предната стена на стомаха се появява при всякакви дози. Тези стомашни промени се дължат на анатомичната структура, която не е същата, както при човека. Още повече че идентични клетки, намерени в други области (например езофагиалното и аноректалното свързване на плъхове, мишки и кучета) не са засегнати.
Резултатите от 73 седмично изследване върху карциногенността при мишки, получаващи simvastatin в дози до 400 mg/kg дневно (250 пъти препоръчваната човешка доза, изчислена за човек с тегло 50 kg) показват увеличаване случаите на хепатоцелуларни аденоми и карциноми, белодробни аденоми и аденоми на хардериалните жлези. При това изследване и от резултатите на първоначалното 92-седмично изследване върху карциногенността на мишки е установена неефективна доза от 25 mg/kg дневно (16 пъти максималната препоръчвана човешка доза).
Резултатите от 106-седмично допълнително изследване върху карциногенността при плъхове, получаващи simvastatin в дози от 50 mg/kg до 100 mg/kg дневно (31 до 63 пъти максималната препоръчвана доза за човек) показват увеличаване случаите на хепатоцелуларната неоплазма, свързана с лечението. Неефективната доза остава 25 mg/kg дневно (16 пъти максималната препоръчвана човешка доза), както е установено в първоначалното изследване върху карциногенността. Наблюдавано е и увеличаване случаите на тироидни хиперпластични увреждания; въпреки това, те не влияят върху човека, а са специфични за отделните вещества.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Бутилхидроксианизол
Аскорбинова киселина
Лимонена киселина монохидрат
Микрокристална целулоза
Нишесте, прежелатинизирано
Магнезиев стеарат
Лактоза
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хидроксипропил целулоза
Титаниев диоксид (Е 171)
Талк
Жълт железен оксид (Е172)
Червен железен оксид (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
ZOCOR се съхранява при температура под 30°С.
6.5 Данни за опаковката
ZOCOR се предлага в алуминиеви блистери, опаковани в картонена кутия, в следните количества в една опаковка: 2 блистера х 14 таблетки (28), 1 блистер х 14 таблетки (14).
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Бул. "Н. Вапцаров" № 55
ЕКСПО 2000, ет. 1, източно крило, сектори Б1 и Б2, София, България
Тел.:+ 359 2 819 3740: Факс: +359 2 819 3719
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 20010478
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешение - /12/1993 Дата на последно подновяване - 12/04/2007
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИРАНЕ НА ТЕКСТА
Април 2010
