КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Exemestane Glenmarkpharma 25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Екземестан Гленмарк Фарма 25 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан (exemestane]
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exemestane Glenmarkpharma 25 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Бели до почти бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно изображение „25" от едната страна и гладки от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Екземестан Гленмарк Фарма е показан като адювантна терапия при жени след менопауза с положителен за естрогенни рецептори инвазивен карцином на гърдата в ранен стадий, след първоначално адювантно лечение с тамоксифен в продължение на 2-3 години.
Екземестан Гленмарк Фарма е показан за лечение на напреднал карцином на гърдата при жени с естествено или предизвикано състояние на менопауза, чието заболяване е прогресирало след анти-естрогенно лечение. Не е демонстрирана ефикасност при пациенти с отрицателен статус за туморни естрогенни рецептори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза Екземестан Гленмарк Фарма е една филмирана таблетка от 25 mg веднъж дневно, приета през устата след хранене.
При пациенти с карцином на гърдата в ранен стадий лечението с Екземестан Гленмарк Фарма трябва да продължи до завършване на пълни 5 години комбинирано секвенциално адювантно хормонално лечение (тамоксифен, следван от Екземестан Гленмарк Фарма) или по-рано при поява на рецидив на тумора.
При пациенти с напреднал карцином на гърдата лечението с Екземестан ГленмаркФарма трябва да продължи до доказана прогресия на тумора.
При пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Деца и юноши
Не се препоръчва за употреба при деца и юноши.
4.3 Противопоказания/Exemestane Glenmarkpharma 25 mg film-coated tablets/
Екземестан ГленмаркФарма е противопоказан при
Жени преди менопауза
Бременни или кърмещи жени
Пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Екземестан ГленмаркФарма не трябва да бъде прилаган при жени в пременопаузно ендокринно състояние. Следователно, при всички случаи ендокринният статус на жените трябва да бъде потвърден чрез изследване на нивата на LH, FSH и естрадиол.
Екземестан ГленмаркФарма трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция.
Екземестан ГленмаркФарма е мощен естроген-понижаващ агент и след приложението му може да се наблюдава намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактури (вж. точка 5.1). По време на адювантната терапия с Екземестан ГленмаркФарма при жени с остеопороза или с повишен риск от остеопороза трябва да се направи стандартно изследване на костната плътност чрез костна дензитометрия в началото на лечението. Въпреки че липсват достатъчно данни, показващи ефектите от терапия по време на лечението на загубата на костна минерална плътност, причинена от Екземестан ГленмаркФарма, при рискови пациентки трябва да се започне съответно лечение на остеопорозата. Пациенти, лекувани с Екземестан ГленмаркФарма, внимателно да се наблюдават.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проведените in vitro изследвания са показали, че лекарството се метаболизира чрез цитохром P450(CYP)3A4 и алдокеторедуктазите (вж.точка 5.2) и не инхибира никой от главните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване специфичната инхибиция на CYP3A4 от кетоконазол не е довела до сигнификантни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
В проучване за лекарствено взаимодействие с рифампицин, мощен индуктор на CYP450, в доза 600 mg дневно и еднократно доза от 25 mg екземестан AUC на екземестан е намаляла с 54%, а Cmax - с 41%. Тъй като клиничното значение на това взаимодействие не е изяснено, съвместното приложение на лекарствени продукти като рифампицин, антиепилептични лекарства (напр. фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), за които се знае, че индуцират CYP3A4, може да намали ефективността на Екземестан ГленмаркФарма.
Екземестан ГленмаркФарма трябва да се използва внимателно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и имат малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за съвместната употреба на Екземестан ГленмаркФарма с други противоракови лекарствени продукти.
Екземестан ГленмаркФарма не трябва да бъде прилаган съвместно с естроген-съдържащи лекарствени продукти, тъй като те биха отслабили неговото фармакологично действие.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма клинични данни за експозиция на екземестан по време на бременност. Изследвания върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Екземестан ГленмаркФарма е противопоказано при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се екскретира в майчиното мляко. Екземестан ГленмаркФарма не трябва да се прилага при жени, които кърмят.
Жени в перименопауза или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от ефективна контрацепция с жени, които могат да забременеят, включително с жени, които са в перименопауза или които отскоро са в менопауза, докато техният постменопаузен статут се установи напълно (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за замаяност, сънливост, отпадналост и замайване при употребата на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при появата на такива оплаквания техните физически и/или психически способности, необходими за работа с машини или шофиране, могат да бъдат нарушени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Exemestane Glenmarkpharma 25 mg film-coated tablets/
Екземестан ГленмаркФарма се понася добре във всички клинични проучвания, проведени с екземестан в стандартна доза от 25 mg/ден, като нежеланите реакции обикновенно са били леки до умерени.
Честотата на прекъсване на лечението от участници в изпитвания поради нежелани събития е била 7,4% при пациенти с карцином на гърдата в ранен стадий, провеждащи адювантно лечение с Екземестан след начално адювантно лечение с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (22%), артралгия (18%) и уморяемост (16%).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е била 2,8% в общата популация пациенти с напреднал карцином на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Повечето нежелани лекарствени реакции могат да бъдат приписани на нормалните фармакологични последствия от дефицита на естрогени (напр. горещи вълни).
Съобщените нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и по честота.
Според честота те се определят като: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10000, <1/1000).
| Системо-органни класове | Много чести (>1/10) | Чести (>1/100,<1/10) | Нечести (>1/1000, <1/100) | Редки (>1/10000, <1/100) | Много редки (<1/10000) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замайване, Синдром на карпалния тунел | Сънливост | ||
| Съдови нарушения | Горещи вълни | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Болки в корема, повръщане, констипация, диспепсия, диария | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Повишено изпотяване | Обрив, алопеция |
|||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болки в ставите и скелетната мускулатура (*) | Остеопороза, фрактура | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Уморяемост | Болка, периферен оток | Астения |
(*) Включва: артралгия и по-рядко болка в крайника, остеоартрит, болка в гърба, артрит, миалгия и скованост на ставите.
Нарушения на кръвта и лимфната система
При пациенти с напреднал карцином на гърдата рядко са съобщавани тромбоцитопения и левкопения. При приблизително 20% от пациентите, получаващи екземестан, е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; средния брой на лимфоцитите при тези пациенти, обаче, не е претърпял значителна промяна във времето и не е било наблюдавано съответстващо нарастване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в проучванията за карцином на гърдата в ранен стадий.
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на параметрите на чернодробните функционални изследвания, включително трансаминази, билирубин и алкална фосфатаза.
Таблицата по-долу представя чесотата на предварително определените нежелани събития и заболявания в проучването за рак на гърдата в ранен стадий (Шв), независимо от причинно-следствената връзка, които са съобщени при пациенти, получаващи изпитваната терапия и до 30 дни след спиране на изпитваната терапия.
В проучването IES честотата на исхемичните сърдечни нежелани събития в терапевтичните рамена с екземестан и тамоксифен е била съответно 4,5% спрямо 4,2%. Не е била отбелязана значима разлика за някое отделно сърдечно-съдово събитие, включително хипертония (9,9% спрямо 8,4%), инфаркт на миокарда (0,6% спрямо 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,7%)
В проучването IES, екземестан е бил свързан с по-голяма честота на хиперхолестеролемия в сравнение с тамоксифен (3,7% срещу 2,1%).
В отделно двойносляпо, рандомизирано проучване на постменопаузни жени с рак на гърдата в ранен стадий при нисък риск, лекувани с екземестан (N = 73) или плацебо (N = 73) за 24 месеца, екземестан е свързан със средно 7-9% средно намаление на плазмения -холестерол в HDL, в сравнение с 1% увеличение при плацебо. Отчетено е и 5-6% намаляване на аполипопротеин Al в групата на екземестан в сравнение с 0-2% за плацебо. Ефектът върху другите анализирани липидни параметри (общ холестерол, холестерол в LDL, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е много сходнен в двете групи. Не е ясно клиничното значение на тези резултати.
В проучването IES е наблюдавана язва на стомаха с по-висока честота в рамото с екземестан в сравнение с тамоксифен (0,7% срещу <0,1%). По-голямата част от пациентите на екземестан с язва на стомаха са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или са имали анамнеза.
Нежелани реакции,докладвани след пускане на продукта на пазара
Хепато-билиарни нарушения:
Хепатит, холестатичен хепатит
Тъй като реакциите са докладвани доброволно от популация с неопределена големина, не винаги е възможно да се направи надеждна оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с лекарствената експозиция.
4.9 Предозиране
Проведени са клинични проучвания с екземестан, прилаган в еднократна доза до 800 mg на здрави доброволки и до 600 mg дневно на жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата. Тези дозировки са били понасяни добре. Еднокатната доза екземестан, която би могла да доведе до животозастрашаващи симптоми, не е известна. При плъхове и кучета смъртни случаи са наблюдавани след еднократни перорални дози, еквивалентни съответно на 2000 и 4000 пъти по-голяма доза от препоръчителната при човека, определена на базата на mg/m2. Липсва специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи поддържащи грижи, включително често мониториране на жизнените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: стероиден инхибитор на ароматазата, антинеопластично средство ,
АТС код: L02BG06
Екземестан е необратим стероиден инхибитор на ароматазата, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени след менопауза естрогени се произвеждат главно чрез превръщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривация чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение на хормонално зависимия карцином на гърдата при жени след менопауза. При жени след менопауза пероралният прием на Екземестан е довел до сигнификантно понижение на серумните концентрации на естрогени, започващо при 5 mg и достигащо до максимална супресия (>90%) при доза от 10-25 mg. При пациенти с карцином на гърдата след менопауза, лекувани с дневна доза 25 mg, активността на ароматазата в целия организъм е намаляла с 98%.
Екземестан не притежава прогестагенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно дневно дозиране Екземестан не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стимулация с АСТН (адренокортикотропен хормон), което показва неговата селективност по отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата.
В следствие на това не се налага заместително лечение с глюкокортикостероиди или минералкортикоиди. Даже и при ниски дози е наблюдавано леко, независимо от дозата повишение на серумните концентрации на LH и FSH: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хипофизно ниво, дължаща се на понижението на естрогеновите нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини дори и при жени след менопауза.
Адювантна терапия на карцином на гърдата в ранен стадий
В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, проведено при 4724 пациенти след менопауза с положителен за естрогенни рецептори или първичен карцином на гърдата с неустановен рецепторен статус, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждането на адювантно лечение с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години Екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен ( 20 или 30 mg/ден), за да завършат 5-годишен период на хормонално лечение.
След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца резултатите са показали, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е довело до клинично и статистически значимо по-добра преживяемост без прояви на заболяване (disease-free survival, DFS) в сравнение с продължаване на лечението с тамоксифен. Анализът е показъл, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване екземестан е намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24% спрямо тамоксифен (коефициент на риска 0,76; р=0,00015). По-благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен, по отношение на преживяемост без прояви на заболяване, е бил явен, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Екземестан е довел и до сигнификантно понижение на риска от рак на контралатералната гърда (коефициент на риска 0,57; р=0,04158).
Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случая) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank тест: р = 0,07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо намаление с 23% на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; тест хи-квадрат на Wald: р = 0,0069) за екземестан в сравнение с тамоксифен при адаптиране за предварително определените прогностични фактори (т.е., ER статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, приложение на хормоналнозаместителна терапия и приложение на бифосфонати)
Основните резултати по отношение ефикасността при всички пациенти (популация за лечение и пациенти с позитивни за естрогенни рецептори тумори са обобщени в таблицата по-долу.
* log-rank тест; ER+ пациенти = пациенти с позитивни за естрогенни рецептори тумори;
a Преживяемост без заболяване се определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт поради каквато и да е причина;
b Преживяемост без прояви на рак на гърдата се определя според първата поява на локален или далечен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
c Преживяемост без прояви на далечен рецидив се определя според първата поява на локален или отложен рецидив или смърт от рак на гърдата;
d Обща преживяемост се определя според смъртта поради каквато и да е причина.
В допълнителния анализ на подгрупата пациенти с положителни за естрогенни рецептори тумори или с неустановен рецепторен статус неадаптирания коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0,83 (log-rank test: р = 0,04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление с 15% на риска от смърт.
Резултатите от подпроучване, оценяващо костните промени, е показало, че при жени, лекувани с екземестан след 2 до 3 години лечение с тамоксифен, е настъпило умерено намаление на костната минерална плътност. В цялото проучване честотата на фрактурите в резултат на терапията, оценена по време на 30-месечен период на лечение, е била по-висока при пациенти, лекувани с Екземестан ГленмаркФарма в сравнение с тамоксифен (съответно 4,5% и 3,3%, р = 0,038).
Резултатите от подпроучване за оценка на ефекта върху ендометриума показват, че след двугодишно лечение е настъпило средно намаление с 33% на дебелината на ендометриума при пациенти, лекувани с екземестан, без изразена разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализация (<5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с Екземестан ГленмаркФарма.
Лечение на напреднал карцином на гърдата
В рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично проучване екземестан в дневна доза от 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (ТТР), времето до неуспех на лечението СПТ) в сравнение със стандартното хормонално лечение с мегестрол ацетат при жени след менопауза с напреднал рак на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като лечение от първа линия при напреднало заболяване.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Екземестан се абсорбира бързо след перорално приложение на Екземестан таблетки. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионаличност при човек е неизвестна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект е довел до абсолютната бионаличност от 5% при плъхове и кучета. След еднократна доза от 25 mg максималните плазмени концентрации от 18 ng/ml се достигат след 2 часа. Приемът по време на хранене повишава бионаличността с 40%.
Разпределение
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за бионаличност след перорално приложение, е 20000 l. Кинетиката е линейна и времето на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите.
Екземестан не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция
Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP 3A4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 l/h без корекция за бионаличност след перорално приложение.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното съединение.
Количеството, което се екскретира непроменено в урината, е 1% от дозата. В урината и изпражненията за една седмица се елиминират еднакви количества (40%) белязан с 14С екземестан.
Специални групи пациенти
Възраст:
Не е наблюдавана сигнификантна корелация между системната експозиция на екземестан и възрастта на пациентките.
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежко увреждане на бъбречната функция (CLcr<30 ml/min) системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци.
Предвид профила на безопасност на екземестан не се смята за необходимо коригиране на дозата.
Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерено или тежко увреждане на чернодробната функция експозицията на екземестан е 2-3 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци. Предвид профила на безопасност на екземестан не се смята за необходимо коригиране на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност ,
Токсикологични проучвания:
Данните в проучвания за токсичност при многократно,
приложение при плъхове и кучета могат най- общо да бъдат отдадени на фармакологичната активност на екземестан като ефекти върху репродуктивни и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху черния дроб, бъбреците или централната нервна система) са били наблюдавани само при експозиция, преценена като достатъчно надхвърляща максималната експозиция при човек и показваща несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност:
Екземестан не е бил генотоксичен при бактерии (тест на Ames), при V79 клетки от китайски хамстер, при хепатоцити от плъх или миши микронуклеарен тест. Въпреки че екземестан се е оказал кластогенен при лимфоцити in vitro, той не е бил кластогенен при две in vivo проучвания.
Репродуктивна токсикология:
Екземестан е бил ембриотоксичен при плъхове и зайци при нива на системна експозиция, сходни с тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg/ден. Не е имало данни за тератогенност.
Канцерогенност:
В двугодишно проучване за канцерогенност при женски плъхове не е била наблюдавана свързана с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е приключило на 92-та седмица поради ранна смърт от хронична нефропатия. В двугодишно проучване за канцерогенност при мишки е било наблюдавано повишаване на честотата на чернодробни неоплазми в двата пола при средните и високите дози (150 и 450 mg/kg/ден). Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. При прилагане на висока доза (450 mg/kg/ден) се отбелязва нарастване на честотата на аденомите на бъбречните тубули при мишки от мъжки пол. Тази промяна се смята за видово- и полово-специфична и е настъпвала при доза, която съответства на 63 пъти по-голяма експозиция от тази, която настъпва в терапевтични дози при човека. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се смята за клинично значим за лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Манитол(Е421)
Коповидон
Кросповидон
Целулоза, микрокристална, силицифицирана
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Магнезиев стеарат (Е470Ь)
Обвивка:
Хипромелоза (Е 464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (Е 171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC-PVDC/Алуминиеви блистери
14,30 и 90 (блистери с 10 или 14) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с изискванията на местното законодателство.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. City Tower, Hvezdova 1716/2b 140 78Praha4 Чешка Република
