КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Exemestane Pharmacenter 25, 40 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Exemestane Pharmacenter 25 mg film-coated tablets
Екземестан Фармацентър 25 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан
Помощни вещества: манитол 90,40 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exemestane Pharmacenter 25, 40 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки
Бели до белезникави, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки, маркирани с "Е25" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Екземестан е показан за адювантно лечение на жени в менопауза с позитивни естрогенни рецептори и инвазивен ранен рак на гърдата след 2-3 годишно начално адювантно лечение с тамоксифен.
Екземестан е показан за лечение на напреднал рак на гърдата при жени в естествено или предизвикано състояние на менопауза, при които заболяването е прогресирало след антиестрогенна терапия. Ефикасността не е доказана при пациенти с негативен статус на естрогенни рецептори.
4.2. ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Възрастни и пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната доза Екземестан е една 25 mg таблетка дневно след хранене:
При пациенти с ранен рак на гърдата, лечението с Екземестан трябва да продължи до приключването на петгодишна комбинирана последователна хормонална терапия (тамоксифен, последван от Екземестан), или по-рано, при повторна поява на тумор.
При пациенти с напреднал рак на гърдата, лечението с Екземестан трябва да продължи до явното прогресиране на тумора.
Не се изисква регулиране на дозата при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност (вижте 5.2).
Деца
Не се препоръчва употребата при деца
4.3. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ/Exemestane Pharmacenter 25, 40 mg film-coated tablets/
Екзаместан таблетки са противопоказани при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, при жени в предменопауза и при бременни или кърмещи жени. (Вижте точка 4.6).
4.4. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ УПОТРЕБА
Екземестан не трябва да се предписва на жени в предменопаузно ендокринно състояние. Следователно, когато е клинично показано, предменопаузното състояние трябва да бъде установено чрез оценка на нивата на LH, FSH и естрадиол.
Екземестан трябва да се използва внимателно при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност.
Таблетките Екземестан съдържат забранено вещество, което е в състояние да даде положителна проба при тестове за допинг контрол.
Екземестан е силнодействащо, понижаващо нивата на естроген вещество и след предписването му са наблюдавани намаляване на костната минерална плътност и увеличаване на фрактурите (вижте точка 5.1). По време на адювантно лечение с Екземестан, на жени с остеопороза или риск от остеопороза трябва да бъде направена формална оценка на тяхната костна минерална плътност чрез костна денситометрия с използване на DEXA (рентгеново измерване на способността за поглъщане с двойна мощност) при започване на лечение. Въпреки че липсват достатъчно данни за ефектите от терапията при лечението на загубата на костна минерална плътност, предизвикана от Екземестан, при рискови пациенти трябва да се започне лечение за остеопопороза. Лекуваните с Екземестан пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
4.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ И ДРУГИ ФОРМИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Ин витро данни сочат, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP) ЗА4 и алдокеторедуктази (вижте 5.2)и не инхибира който и да е от основните CYP изоензими. При клинично фармакокинетично изследване, специфичното инхибиране на CYP ЗА4 от кетоконазол не показа значителни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
При изследване на взаимодействието с рифампицин, потенциален CYP450 инхибитор, при дневна доза 600 mg и единична доза 25 mg екземестан, AUC на екземестан бе намалена с 54% и Cmax с 41%. Тъй като клиничната значимост на това взаимодействие не е оценена, едновременното предписване на лекарства като рифампицин, антиконвулсанти (напр. фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи хиперикум перфоратум (жълт кантарион), които индуцират CYP3А4, може да намали ефикасността на Екземестан.
Екземестан трябва да се прилага с внимание заедно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP3 А4 и имат тесен терапевтичен диапазон. Липсва клиничен опит за съпътстващата употреба на Екземестан заедно с други лекарства за рак.
Екземестан не трябва да се приема заедно със съдържащи естроген лекарства, тъй като те биха попречили на неговото фармакологично действие.
4.6. БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ
Бременност
Липсват клинични данни за въздействието на Екземестан при бременност. Проучванията върху животни показаха репродуктивна токсичност (вижте секция 5.3). Следователно, екземестан е противопоказан за бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се отделя в човешкото мляко. Екземестан не трябва да се предписва на кърмещи жени.
Жени в перименопаузално или детеродно състояние
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от адекватна контрацепция при жени в детеродна възраст, в това число жени в перименопауза или жени, навлязли наскоро в менопауза, до пълното установяване на техния постменопаузален статус (вижте точки
4.7 ЕФЕКТИ ВЪРХУ СПОСОБНОСТТА ЗА ШОФИРАНЕ И РАБОТА С МАШИНИ
Докладвани са сънливост, астения и виене на свят при употребата на лекарството. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при възникване на тези симптоми, техните физически и/или ментални способности, необходими за работа с машини или шофиране, могат да бъдат влошени.
4.8. НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ/Exemestane Pharmacenter 25, 40 mg film-coated tablets/
Екземестан обикновено е бил с добра поносимост при всички клинични проучвания, проведени със стандартна доза Екземестан от 25 мг/ден, като нежеланите реакции са били обикновено леки до умерени.
Коефициентът на отхвърляне поради неблагоприятни реакции е бил 7,4% при пациенти с ранен рак на гърдата, получаващи адюватно лечение с Екземестан след първоначална адювантна терапия с тамоксифен. Най-често срещаните неблагоприятни реакции са били горещи вълни (22%), артралгия (18%) и умора (16%).
Коефициентът на отхвърляне поради неблагоприятни реакции е бил 2,8% при общата популация на пациенти с напреднал рак на гърдата. Най-често срещаните неблагоприятни реакции са били горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Повечето неблагоприятни реакции могат да се отнесат към нормалните фармакологични последствия от липсата на естроген (напр. горещи вълни).
Докладваните неблагоприятни реакции са изброени по-долу по честота и клас системни органи.
Честотите се определят като: много често срещани (1/10) често срещани (1/100 до < 1/10), не често срещани (1/1000 до <1/100), рядко срещани (1/10000 до <1/1000); много рядко срещани (<1/10000) и неизвестни (не могат да бъдат оценени от наличните данни).
Нарушения на метаболизма и храненето:
Чести Анорексия
Психиатрични нарушения:
Много чести Инсомния
Чести Депресия
Нарушения на нервната система:
Много чести Главоболие
Чести Виене на свят, синдром на карпалния тунел_
Нечести Сънливост
Съдови нарушения:
Много чести Горещи вълни
Стомашно-чревни нарушения:
Много чести Гадене
Чести Стомашни болки, повръщане, констипация, диспепсия, диария
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Много чести Засилено потене
Чести Обрив, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната и костната система:
Много чести Ставни и мускулни болки (*)
Чести Остеопороза, фрактура
Общи нарушения и нарушения в мястото на прилагане:
Много чести Умора
Чести Болки, периферна едема
Нечести Астения
(*) Включват: артралгия и, по-рядко, болки в крайниците, остеоартрит, болки в гърба, артрит, миалгия и ставна скованост
Нарушения на кръвната и лимфната система
При пациенти с напреднал рак на гърдата рядко са докладвани тромбоцитопения и левкопения. Атипично намаляване на лимфоцити е наблюдавано при около 20% от пациентите, получаващи Екземестан, в частност при пациенти с предварително съществуваща лимфопения; въпреки това, при тези пациенти лимфоцитните стойности не са се променили значително с времето и не е било наблюдавано съответно увеличение на вирусните инфекции. Тези ефекти не са били наблюдавани при пациенти, лекувани при проучвания на ранен рак на гърдата.
Чернодробни и жлъчни нарушения
Наблюдавани са увеличения на параметрите при тест на чернодробната функция, включително ензими, билирубин и алкална фосфатаза.
В долната таблица е представена честота на посочените неблагоприятни реакции и заболявания при проучване на ранен рак на гърдата (IES), независимо от причинната връзка, докладвани при пациенти, получаващи пробна терапия и до 30 дни след прекратяване на пробната терапия.
В IES проучването, честотата на исхемични сърдечни събития при лечение с екземестан и тамоксифен е била съответно 4,5%» срещу 4,2%. Не е била наблюдавана значителна разлика при всякакви сърдечно-съдови събития, в това число хипертензия (9,9% срещу 8,4%>), инфаркт на миокарда (0,6% срещу 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% срещу 0,7%).
В IES проучването, екземестан се е свързвал с по-голям процент на хиперхолестеролемия, в сравнение с тамоксифен (3,7% срещу 2,1%).
В отделно двойно-сляпо, рандомизирано проучване на постменопаузални жени с ранен рак на гърдата, лекувани с екземестан (N=73) или плацебо (N=73) за 24 месеца, екземестан е бил свързан със средно 7-9%» средно намаляване на плазмен HDL-холестерол, срещу 1% увеличение при плацебо. Налице е било също 5-6% намаляване на аполипопротеин Al в групата на екземестан срещу 0-2% в групата на плацебо. Ефектът върху другите анализирани липидни показатели (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е бил много сходен и при двете групи. Клиничната значимост на тези резултати е била неясна.
В IES проучването, язва на стомаха е била наблюдавана с по-голяма честота при екземестан, в сравнение с тамоксифен (0,7% срещу <0,1%). Преобладаващата част пациенти на екземестан с язва на стомаха са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или са имали предишна анамнез.
Нежелани лекарствени реакция от проучвания след пускане на пазара
Чернодробни и жлъчни нарушения: хепатит, холестатичен хепатит.
Тъй като реакциите са били докладвани на доброволни начала от популация с неопределен размер, не винаги е било възможно да се оцени достоверно тяхната честота или да се установи причинна връзка с въздействието на лекарство.
4.9. ПРЕДОЗИРАНЕ
Били са проведени клинични проучвания с Екземестан, даван в единична доза до 800 1mg на здрави доброволци-жени и до 600 mg дневно на постменопаузални жени с напреднал рак на гърдата; тези дози са се понасяли добре. Не е известна единична доза Екземестан, която би могла да доведе до застрашаващи живота симптоми. При плъхове и кучета, леталност е била наблюдавана след единични орални дозировки съответно до 2 000 и 4 000 пъти над препоръчителната човешка доза на база 1mg/m2. Не съществува специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи мерки, включително често следене на жизнените показатели и наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СВОЙСТВА
Фармакотерапевтична група: стероиден инхибитор на ароматаза; антитуморен агент
АТС: L02BG06
Екземестан е необратим, стероиден инхибитор на ароматаза, структурно свързан с естествения субстрат андростенедион. При постменопаузални жени, естрогени се произвеждат основно от преобразуването на андрогени в естрогени чрез ензима ароматаза в периферни тъкани. Липсата на естроген чрез инхибиране на ароматаза е ефективно и селективно лечение при постменопаузални жени с хормонозависим рак на гърдата. При постменопаузални жени, Екземестан р.о. значително намали серумните естрогенни концентрации, започвайки от 5 mg доза, достигайки максимална супресия (>90%) с доза от 10-25 mg. При постменопаузални пациенти с рак на гърдата, лекувани с 25 mg дневна доза, цялостната телесна ароматизация е била редуцирана с 98%.
Екземестан не притежава някаква прогестогенна или естрогенна активност. Лека андрогенна активност, вероятно поради 17-хидро производната, е била наблюдавана главно при високи дози. При многократни пробни дневни дози, Екземестан не е имале значими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерена преди или след АСТН промяна, демонстрирайки по този начин своята селективност по отношение на другите ензими, включени в стероидогенния път.
Следователно, не са необходими глюкокортикоидна или минералокортикоидна заместителна терапия. Независещо от дозата леко повишаване на серумните LH и FSH нива е било наблюдавано дори при ниски дози: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и, вероятно, се дължи на обратна връзка на хипофизарно ниво поради намаляването на естрогенните нива, което стимулира хипофизарната секреция на гонадотропини също и при постменопаузални жени.
Адювантно лечение на ранен рак на гърдата
В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, проведено с 4724 постменопаузални пациенти с позитивни естрогенни рецептори или първичен рак на гърдата с неизвестен рецепторен статус, пациентите, които са били в свободен от заболяване статус след получаване на адювантна терапия с тамоксифен за период от 2 до 3 години, са били рандомизирани за получаване в продължение на от 2 до 3 години на Екземестан (25 мг/ден) или тамоксифен (20 или 30 мг/ден) до приключване на обща 5-годишна хормонална терапия.
След средна продължителност на терапия от около 30 месеца и средно проследяване от около 52 месеца, резултатите са показали, че последяващо лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е свързано с клинично и статистически значимо подобряване на свободната от заболяване преживяемост (DFS), в сравнение с продължаването на терапия с тамоксифен. Анализите показаха, че в наблюдаваният период Екземестан е намалил рискът от рецидив с 24%, по сравнение с тамоксифен (hazard ratio 0,76; р=0,00015). Благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на DFS е бил очевиден, независимо от нодален статус и предшестваща химиотерапия.
Екземестан също така е довел до значително намаляване на риска от контралатерален рак (hazard ratio 0,57; р=0,04158).
В цялата проучвана популация, тенденция за подобряване на общата преживяемост е била наблюдавана при екземестан (222 смъртни случая), в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая), със hazard ration 0,85 ((log-rank test: p = 0,07362), представящ 15% намаление на риска от смърт в полза на екземестан. Статистически значимо 23% намаляване на риска от смърт (hazard ratio за обща преживяемост 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) е било наблюдавано при екземестан, в сравнение с тамоксифен, при уеднаквяване на предварително посочените прогностични фактори (т.е. ER статус, нодален статус, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ и бисфосфонати).
Основните резултати за ефикасност при всички пациенти (лекувана популация) и пациенти с позитивни естрогенни рецептори са били обобщени в таблицата по-долу:
* Log-rank test; ER+ пациенти = пациенти с позитивни естрогенни рецептори;
(а) Свободна от заболяване преживяемост се определя като първата поява на локален или далечен рецидив/метастазиране, контралатерален рак на гърдата или смърт по каквато и да е причина.
(б) Свободна от рак на гърдата преживяемост се определя като първата поява на локален или далечен рецидив/метастазиране, контралатерален рак на гърдата или смърт поради рак на гърдата.
(в) Свободна от далечен рецидив преживяемост се определя като първата поява на далечен рецидив/метастазиране или смърт поради рак на гърдата.
(г) Обща преживяемост се определя като смърт по каквато и да било причина.
В допълнителния анализ на подгрупата пациенти с позитивни естрогенни рецептори или неизвестен рецепторен статус, неуточнения hazard ratio за обща преживяемост е бил 0,83 (rank teast: р = 0,04250), представящо клинично и статистически значимо 17% намаляване на риска от смърт.
Резултатите от костно проучване показаха, че лекуваните с Екземестан жени след 2 до 3 години лечение с тамоксифен са демонстрирали умерено намаляване на костната минерална плътност. В общото проучване, появата на фрактури поради лечението, оценена за период от 30 лечение, е била по-висока при лекувани с Екземестан пациенти, в сравнение с тамоксифен (4,5% и 3,3% съответно, р=0,038).
Резултати от допълнително проучване сочат, че след 2-годишно лечение е налице средно 33% намаляване на дебелината на ендометриума при лекувани с Екземестан пациенти, в сравнение с незабележими промени при лекувани с тамоксифен пациенти. Ендометриалното изтъняване, докладвано в началото на проучването, се е възстановило до нормалната дебелина (< 5 mm) при 54% от лекуваните с Екземестан пациенти.
Лечение на напреднал рак на гърдата
В рандомизирано експертно контролирано клинично проучване, Екземестан с дневна доза 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до прогресия (ТТР), времето до провал на лечението (ТТР), в сравнение със стандартна хормонална терапия с мегестрол ацетат при постменопаузални пациенти с напреднал рак на гърдата, прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като първично лечение на напреднали заболявания.
5.2 ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ СВОЙСТВА
АБСОРБЦИЯ:
След орален прием на Екземестан таблетки, екземестан се абсорбира бързо. Фракцията на абсорбираната от стомашно-чревния тракт доза е висока. Абсолютната бионаличност при хора е неизвестна, въпреки че се очаква да е ограничена от значителния ефект на първо преминаване. Подобен ефект води до абсолютна бионаличност при плъхове и кучета от 5%. След единична доза от 25 mg, максимални плазмени нива от 18 mg/ml се достигат след 2 часа. Съпътстващият прием на храна увеличава бионаличността с 40%.
РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ:
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за оралната бионаличност, е около 20000 l. Кинетиката е линейна и полуживотът на крайно елиминиране е 24 ч. Свързването към плазмени протеини е 90% и не зависи от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с червени кръвни клетки.
Екземестан не се акумулира по неочакван начин след повтаряне на дозировка.
МЕТАБОЛИЗИРАНЕ И ЕЛИМИНИРАНЕ:
Екземестан се метаболизира чрез окисляване на метиленовата част в 6 позиция чрез CYP 3 А4 изоензим и/или редукция на 17-кето група от алдокеторедуктаза, последвана от конюгация. Клирънсът на екземестан е 500 l/h, без корекция за оралната бионаличност.
Метаболитите не са активни или инхибирането на ароматаза е по-малко от основния компонент.
Елиминираното чрез урината непроменено количество е 1%> от дозата. В урината и фекалиите равни количества (40%>) от 14С-белязан екземестан се елиминира в рамките на седмица.
СПЕЦИАЛНИ ПОПУЛАЦИИ
Възраст:
Не се препоръчва корекция на дозата при възрастни пациенти
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (Clcr < 30 ml/min) плазмената концентрация на екземестан е била 2 пъти по-висока, в сравнение със здрави доброволци.
По отношение на профилът на безопасност на екземестан, не е необходимо корекция на дозата.
Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерена или тежка чернодробна недостатъчност плазмената концентрация на екземестан е била 2-3 пъти по-висока, в сравнение със здрави доброволци. По отношение на профилът на безопасност на екземестан, не е необходимо регулиране на дозата.
5.3. ПРЕДКЛИНИЧНИ ДАННИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ
Токсикологични проучвания:
Данните от повтарящи се дози при токсикологични проучвания върху плъхове и кучета могат да бъдат отнесени към фармакологичната активност на екземестан по отношение на репродуктивните и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху бъбреци, черен дроб или централна нервна система) са били наблюдавани само при дози, превишаващи значително максималната доза, сочейки незначителност за клинична употреба.
Мутагенност:
Екземестан не е генотоксичен при бактерии (Ames тест), при клетки на V79 китайски хамстер, в хепатоцити на плъхове или микронуклеарнии проби на мишки. Въпреки че екземестан е бил кластогенен в лимфоцити ин витро, той не е бил кластогенен в две ин виво проучвания.
Репродуктивна токсичност:
Екземестан е бил ембриотоксичен при плъхове и зайци при дози подобни на дози при хора от 25 мг/ден. Няма доказателства за тератогенност.
Карциногенност:
В двугодишно карциногенно проучване върху женски плъхове не е била наблюдавана свързани с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е било прекратено през 92 седмица поради ранна смърт поради хронична невропатия. При двугодишно карциногенно проучване върху мишки, е било наблюдавано увеличение на появата на чернодробни неоплазми и при двата пола при междинни и високи дози (150 и 450 мг/кг/ден). Смята се, че тези данни са свързани с индуцирането на чернодробни микрозомални ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. Увеличаване на появата на бъбречни тубуларни аденоми е било също отбелязано при мъжки мишки при високи дози (450 мг/кг/ден). Тази промяна се разглежда като специфична за видовете и половете и възниква при доза, превишаваща 63 пъти човешката терапевтична доза. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се разглежда като клинично значим по отношение на лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Ядро на таблетката:
Манитол
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Гликолат на натриево нишесте (тип А)
Хипромелоза Е5
Полисорбат 80
Колоиден анхидриден силиций
Магнезиев стеарат
Обвивка на таблетката
Хидроксипропил метил целулоза (Е464)
Макрогол (400)
Титанов диоксид (Е171)
6.2 НЕСЪВМЕСТИМОСТИ
Неприложимо.
6.3 СРОК НА ГОДНОСТ
30 месеца
6.4 СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЯ
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 ДАННИ ЗА ОПАКОВКАТА
Екземестан 25 mg таблетки са опаковани в бял PVC/PVC-алуминиев блистер.
Размер на опаковка:
15, 20, 28 30, 90, 98, 100 и 120 таблетки в блистер *15, 20, 30, 90, 100 и 120 таблетки в блистер (* За процедура БК/Н/1733/01/ОС)
Не всички видове опаковки могат да са пуснати на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Всеки неизползван продукт или отпадък трябва да се изхвърля в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pharmacenter Hungary Ltd.
H-l 114 Budapest, Bartok Béla u. 15/A.
Унгария
Телефон.: +36-1-209-5927
Факс: +36-1-209-5927
E-mail:
Е-мейл адресът e защитен от спам ботове.
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕЛЮДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Април 2010
