Protopy ointment 0,03% x 30 g x 60 g/ПРОТОПИ
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Protopy ointment 0,03% x 30 g x 60 g/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Protopy 0,03% маз
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 g Protopy 0,03% маз съдържа 0,3 mg такролимус (tacrolimus) под формата на такролимус монохидрат 0,03%.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Protopy ointment 0,03% x 30 g x 60 g/
Маз
Бяла до бледожълтеникава маз.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни, които не се повлияват адекватно или не понасят конвенционалните терапии като локални кортикостероиди.
Лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при деца (на 2 или повече години), които не се повлияват адекватно от конвенционалните терапии като локални кортикостероиди.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Protopy трябва да се предписва от лекари с опит в диагнозата и лечението на атопичен дерматит.
Лечението трябва да бъде с прекъсвания, а не непрекъснато.
Protopy маз се нанася на на тънък слой върху засегнатата повърхност на кожата. Може да се използва върху всяка част от тялото, включително лицето, шията и местата на сгъвките с изключение на лигавиците. Protopy маз не трябва да се прилага под оклузивна превръзка (вж. точка 4.4).
С Protopy се третират всички засегнати кожни участъци до изчистването им, след което лечението се прекратява. Обикновено една седмица след започване на лечението се наблюдава подобрение. Ако след двуседмично лечение не се наблюдават признаци на подобрение, трябва да се имат предвид други възможности за терапия. Protopy може да се използва за краткотрайно или дълготрайно лечение с прекъсване. При първите признаци за повторна поява на симптомите на заболяването (зачервяване) лечението трябва да се възобнови.
Не се препоръчва употребата на Protopy маз при деца под 2 години докато не са налице по-нататъшни данни.
Употреба при деца (2 годишни и над 2 години)
Приложението трябва да започне два пъти дневно в продължение на най-много 3 седмици. След това честотата на приложението трябва да се намали на веднъж дневно до изчистване на лезията (вж. точка 4.4).
Употреба при възрастни (16 годишни и над 16 години)
Protopy се предлага в две концентрации, Protopy 0,03% и Protopy 0,1% маз. Лечението трябва да започне с Protopy 0,1% два пъти дневно и да продължи до изчистване на лезията. Ако симптомите се възвърнат отново, трябва да се започне отново лечение с Protopy 0,1% два пъти дневно. Може да се направи опит за намаляване честотата на приложение или да се използва по-ниската концентрация Protopy 0,03% маз, ако клиничните условия позволяват.
Употреба в напреднала възраст (65 годишни и над 65 години)
При пациенти в напреднала възраст не са проведени специфични изпитвания. Все пак наличният клиничен опит с тази популация не показва необходимост от адаптиране на дозировката.
Тъй като изпитванията за клинична ефективност са извършени с рязко спиране на лечението, няма информация дали постепенното намаляване на дозировката ще намали честотата на рецидивите.
4.3 Противопоказания/Protopy ointment 0,03% x 30 g x 60 g/
Свръхчувствителност към макролиди, към такролимус или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Protopy не трябва да се използва при пациенти с вродена или придобита имунна недостатъчност или при пациенти, които са на терапия причиняваща имуносупресия.
Ефектът от лечението с Protopy маз върху развиващата се имунна система на децата, особено на малките, още не е установен и това трябва да се има предвид, когато се предписва на тази възрастова група (вж. точка 4.1).
По време на употребата на Protopy маз излагането на кожата на слънчева светлина трябва да се сведе до минимум, както и трябва да се избягва употребата на ултравиолетова (UV) светлина от солариум, терапия с UVB или UVA в комбинация с псоралени (PUVA) (вж. точка 5.3). Лекарите трябва да съветват пациентите за подходящите методи за защита от слънцето, като свеждане времето на излагане на слънце до минимум, използване на специален защитен продукт, и покриване на кожата с подходящо облекло. Protopy маз не трябва да се прилага на лезии, които се смятат за потенциално малигнени или пре-малигнени.
Не трябва да се прилагат емолиенти преди да са минали 2 часа от нанасянето на Protopy маз. Едновременната употреба на други препарати за кожно приложение не е изпитвана. Няма опит с едновременна употреба на системни стероиди или имуносупресивни средства.
Protopy маз не е оценяван по отношение на ефективността и безопасността при лечение на клинично инфектиран атопичен дерматит. Преди да започне лечението с Protopy маз клиничните инфекции на мястото на лечение трябва да са излекувани. Пациентите с атопичен дерматит са предразположени към повърхностни кожни инфекции. Лечението с Protopy може да бъде свързано с увеличен риск от херпесни вирусни инфекции (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [фебрилен херпес], варицелиформен обрив на Капоши). При наличието на тези инфекции съотношението риск/полза, свързано с употребата на Protopy, трябва да се прецени.
Потенциалът за локална имуносупресия (която е възможно да доведе до инфекции или кожни злокачествени образувания) в дългосрочен план (напр. за период от няколко години) е неизвестен (вж. точка 5.1).
Protopy съдържа активното вещество такролимус, калциневринов инхибитор. При трансплантирани пациенти продължителното системно излагане на интензивна имуносупресия след системно приложение на калциневринови инхибитори се свързва с повишен риск от развитие на лимфоми и кожни злокачествени новообразувания. При пациенти използващи такролимус маз се съобщава за случаи на злокачествени новообразувания, включващи кожни и други типове лимфома и кожен карцином (вж. точка 4.8). Не са намерени значими системни нива на такролимус при пациенти с атопичен дерматит третирани с Protopy.
В клиничните изпитвания се съобщава за необичайни случаи (0,8%) на лимфаденопатия. Повечето от тези случаи са свързани с инфекции (на кожата, дихателни, на зъбите) и се разрешават чрез подходяща терапия с антибиотици. Пациентите с трансплантация, подложени на имуносупресивени режими (напр. системно приложен такролимус), са с увеличен риск от развитие на лимфома; затова пациентите, на които се прилага Protopy и развиват лимфаденопатия, трябва да се мониторират, за да се осигури овладяването на лимфаденопатията. Лимфаденопатия налична при започване на лечението трябва да се изследва и държи под наблюдение. В случай на персистираща лимфаденопатия трябва да се установи етиологията й. При отсъствие на ясна етиология на лимфаденопатията или при наличие на остра инфекциозна мононуклеоза трябва да се обсъди прекратяване терапията с Protopy.
Трябва да се избягва контакт с очите и лигавиците. Ако случайно мазта попадне в тази област, трябва веднага да се изтрие и/или да се изплакне с вода. Употребата на Protopy маз под оклузия не е изпитана при пациенти. Не се препоръчват оклузивни превръзки.
Както при всички лекарствени продукти за локално приложение, пациентите трябва да измиват ръцете си след нанасянето, ако не е необходимо лечение на ръцете.
Такролимус се метаболизира изключително в черния дроб и въпреки че кръвните му концентрации след локално приложение са ниски, мазта трябва да се използва внимателно при пациенти с чернодробна недостатъчност (вж. точка 5.2).
Употребата на Protopy маз при пациенти с генетични дефекти на епидермалната бариера като синдром на Netherton не се препоръчва поради възможността от непрекъснато увеличена системна резорбция на такролимус. Безопасността на Protopy маз не е установена при пациенти с генерализирана еритродерма.
Трябва да се внимава ако се прилага Protopy на пациенти с широко кожно засягане за продължителен период от време, особено при деца (вж. точка 4.2).
4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани конвенционални изследвания за взаимодействие на средства за локално приложение и такролимус маз.
Такролимус не се метаболизира в човешката кожа, което показва, че няма възможност за перкутанни взаимодействия, които да засегнат метаболизма на такролимус.
Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния цитохром Р450 3А4 (CYP3А4). Системното излагане при кожно приложение на такролимус маз е ниско (<1,0 ng/ml) и не е вероятно да се влияе от едновременната употреба на вещества, известни като инхибитори на CYP3 А4. Все пак възможност за взаимодействия не може да се изключи и едновременното системно приложение на известни CYP3А4 инхибитори (напр. еритромицин, интраконазол, кетоконазол и дилтиазем) при пациенти с широко разпространено и/или еритродермално заболяване трябва да се извършва с повишено внимание.
Не е проучено възможното взаимодействие между ваксинирането и прилагането на Protopy маз. Поради възможния риск от неуспешно ваксиниране ваксинацията трябва да се направи преди започване на лечението или по време на интервал, в който не се прилага Protopy с период от 14 дни между последното му приложение и ваксинацията. В случай на жива атенюирана ваксина периодът трябва да се разшири до 28 дни или да се има предвид употребата на алтернативни ваксини.
4.6 Бременност и кърмене
Няма достатъчно данни за употребата на такролимус маз при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност след системно приложение (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Protopy маз не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Данните от употреба при хора показват, че след системно приложение такролимус се екскретира в кърмата. Въпреки че клиничните данни показват, че системното излагане при приложение на такролимус маз е ниско, кърменето по време на лечение с Protopy маз не се препоръчва.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Protopy маз се прилага върху кожата и не е вероятно да повлиява способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Protopy ointment 0,03% x 30 g x 60 g/
В клиничните изпитвания около 50% от пациентите са получили нежелани реакции на кожно дразнене на мястото на приложение. Усещането за парене и пруритус са много често леки до умерени, с тенденция да отзвучат до една седмица след началото на лечението. Еритемата е честа нежелана реакция на кожно дразнене. Често се наблюдава и усещане за топлина, болка, парестезия и обрив на мястото на приложение. Честа е и непоносимостта към алкохол (зачервяване на лицето или кожно дразнене след консумация на алкохолна напитка). Пациентите може да бъдат с увеличен риск от поява на фоликулит, акне и херпесни вирусни инфекции.
Нежеланите реакции във вероятна връзка с лечението са изброени по-долу по системо-органни класове. Честотата се дефинира като много чести (>1/10), чести ( >1/100, <1/10), нечести (>1/1 000, <1/100). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: парене, пруритус на мястото на приложение
Чести: топлина, еритема, болка, дразнене, парестезия, обрив на мястото на приложение
Инфекции и инфестации
Чести: Херпесни вирусни инфекции, (herpes simplex dermatitis [exzema herpeticum], herpes simplex [фебрилен херпес], варицелиформен обрив на Капоши)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: фоликулит, пруритус
Нечести: акне
Нарушения на нервната система
Чести: Парестезии и дизестезии (хиперестезия, усещане за парене)
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: Непоносимост към алкохол (зачервяване на лицето или кожно дразнене след консумация на алкохолна напитка)
Съобщава се за следните нежелани реакции по време на пост-маркетинговото наблюдение:
Нарушение на кожата и подкожните тъкани: Розацея
Пост-маркетинг:
Съобщени са случаи на злокачествени новообразувания, включително кожна и други типове лимфома и кожен карцином при пациенти използващи такролимус маз (вж. точка 4.4).
4.9 Предозиране
Предозиране след приложение върху кожата не е вероятно.
Ако се погълне, може да се приложат общи поддържащи мерки. Те може да включат мониториране на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус. Поради естеството на разтворителя на лекарствената форма не се препоръчва предизвикване на повръщане или стомашна промивка.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други дерматологични продукти,
АТС код: D11AX14
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Механизмът на действие на такролимус при атопичния дерматит не е напълно изяснен. При провеждане на следните наблюдения клиничното им значение при атопичния дерматит не е известно.
Чрез свързване към специфичен цитоплазмен имунофилин (FKBP12) такролимус инхибира калций зависими пътища на сигнално преобразуване в Т клетките, с което предотвратява транскрипцията и синтеза на IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 и други цитокини като GM-CSF, TNF-a u IFN-Y.
In vitro, в Лангерхансови клетки, изолирани от нормална човешка кожа, такролимус понижава стимулиращата активност към Т-клетките. Показано е също, че такролимус инхибира освобождаването на възпалителните медиатори от кожни мастоцити, базофили и еозинофили. При животни такролимус маз подтиска възпалителните реакции в експериментални и спонтанни модели на дерматит, наподобяващи човешкия атопичен дерматит. Такролимус маз не намалява дебелината на кожата и не предизвиква кожна атрофия при животните. При пациентите с атопичен дерматит подобрението на кожните лезии по време на лечението с такролимус маз е свързано с намалена Fc рецепторна експресия в Лангерхансовите клетки и понижение на тяхната хиперстимулираща активност по отношение на Т-клетките. Такролимус маз не влияе върху синтеза на колаген при хора.
Резултати от клиничните изпитвания при пациенти
Ефикасността и безопасността на Protopy са оценени при повече от 13 500 пациенти, лекувани с такролимус маз в клинични изпитвания от фаза I до фаза III.
Тук са представени данните от четири големи изпитвания . В шестмесечно многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано изпитване 0,1% такролимус маз се прилага два пъти дневно при възрастни с умерен до тежък атопичен дерматит и се сравнява с режим на базата на кортикостероид за локално приложение (0,1% хидрокортизон бутират върху торса и крайниците, 1% хидрокортизон ацетат върху лицето и врата). Първичната крайна точка е степента на отговор на 3-ия месец , дефинирана като частта пациенти с най-малко 60% подобрение на m EASI (modified Eczema Area and Severity Index) между началната точка и 3-ия месец. Степента на отговора при групата с 0,1% такролимус (71,6%) е значително по-висока от тази при групата с лечение на базата на локален кортикостероид (50,8%); p<0,001, Таблица 1). Степента на отговорите на 6-ия месец е сравнима с 3 месечните резултати.
Таблица 1 Ефективност на 3-ия месец
§ Кортикостероиди с локално приложение = 0,1% хидрокортизон бутират върху торса и крайниците, 1% хидрокортизон ацетат върху лицето и врата. §§ По-високи стойности = по-голямо подобрение
Честотата и природата на повечето нежелани реакции са подобни в двете групи. Парене на кожата, herpes simplex, непоносимосткъм алкохол (зачервяване на лицето и кожна чувствителност след прием на алкохол), сърбеж на кожата, хиперстезия, акне и гъбичен дерматит се срещат по-често в групата с такролимус. Няма клинично значими промени в лабораторните стойности или жизнените показатели при двете групи по време на изпитването.
При второто изпитване при деца на възраст от 2 до 15 години с умерен до тежък атопичен дерматит се прилага два пъти дневно в продължение на три седмици 0,03% такролимус маз, 0,1% такролимус маз или 1% хидрокортизон ацетат маз. Първичната крайна точка е площта под кривата (AUC) на mEASI като процент от началната точка средно за периода на лечение. Резултатите от това многоцентрово, двойно сляпо, рандомизирано изпитване показват, че такролимус маз 0,03% и 0,1% е значително по-ефективен (p<0,001 за двата) отколкото 1% хидрокортизон ацетат маз (таблица 2).
Таблица 2 Ефективност на 3-та седмица
§ по-ниски стойности = по-голямо подобрение.
Честотата на локалното кожно парене е по-висока при групите с такролимус отколкото при групата с хидрокортизон. Пруритус намалява с времето при групата с такролимус, но не и при групата с хидрокортизон. И при двете групи на лечение по време на клиничните изпитвания не се наблюдават клинично значими промени в лабораторните стойности или в жизнените показатели.
Целта на третото многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано изпитване е оценката на ефикасността и безопасността на 0,03 % такролимус маз, приложена веднъж или два пъти дневно в сравнение с 1% хидрокортизон ацетат маз два пъти дневно при деца с умерен до тежък атопичен дерматит. Продължителността на лечението е до 3 седмици.
Таблица 3 Ефективност на 3-та седмица
§ по-високи стойности = по-голямо подобрение
Първичната крайна точка е дефинирана като намаление на процента mEASI от началната точка до края на лечението. Статистически значимо по-голямо подобрение се наблюдава в групите с 0,03% такролимус маз, приложен веднъж и два пъти дневно в сравнение с хидрокортизон ацетат маз 2 пъти дневно (p<0,001 за двата). Лечението 2 пъти дневно с 0,03% такролимус маз е по-ефективно от това веднъж дневно (Таблица 3). Честотата на локалното кожно парене е по-висока при групата с такролимус, отколкото при хидрокортизоновата група. Няма клинично релевантни промени в лабораторните стойности или в жизнените показатели при двете групи по време на изпитването.
В четвъртото изпитване около 800 пациенти (на възраст > 2 години) се лекуват с 0,1% такролимус маз с прекъсване или непрекъснато в открито продължително изпитване за безопасност до 4 години, като 300 пациенти са лекувани поне 3 години и 79 пациенти са лекувани най-малко 42 месеца. Въз основа на промените от началната точка по EASI сбора и засегнатите повърхности на тялото пациентите независимо от възрастта си имат подобрение на атопичния дерматит във всички последователни точки от времето. Освен това няма доказателство за загуба на ефикасността по време на клиничното изпитване. Като цяло, възникването на нежеланите реакции показва тенденция към намаляване с напредване на изпитването при всички пациенти независимо от възрастта. Трите най-чести нежелани реакции, за които се съобщава, са грипоподобни симптоми (простуда, инфлуенца, инфекция на горните дихателни пътища и др.), пруритус и парене на кожата. По време на това продължително изпитване не са наблюдавани нежелани реакции, за които да не е съобщавано в по-краткотрайните и/или предишни изпитвания.
5.2 Фармакокинетични свойства
Клиничните данни показват, че концентрациите на такролимус в системното кръвообращение след локално приложение са ниски и когато са измерими - преходни.
Резорбция
Данните от здрави доброволци показват, че системната експозиция на такролимус е малка или няма такава след единично или повторно приложение върху кожата на такролимус маз. Повечето пациенти с атопичен дерматит (възрастни и деца), лекувани с единични или повторни апликации на такролимус маз (0,03-0,1%), и кърмачета над 5-месечна възраст, лекувани с такролимус маз (0,03%), са с концентрация в кръвта < 1,0 ng/ml. Когато са наблюдавани концентрации над 1,0 ng/ml, те са преходни. Системната експозиция се увеличава с увеличение на третираните повърхности. Степента и стойността на локалната резорбция на такролимус намалява при оздравяване на кожата. При деца и възрастни със средно 50% третирана повърхност на тялото системната експозиция (т.е AUC) на такролимус от Protopy е около 30 пъти по-ниска от тази, наблюдавана при перорални имуносупресивни дози при пациенти с трансплантация на бъбрек и черен дроб. Най-ниската кръвна концентрация на такролимус, при която се наблюдават системни ефекти, не е известна.
Няма доказателства за системно кумулиране на такролимус при пациенти (възрастни и деца), лекувани продължително (до една година) с такролимус маз.
Разпределение
Тъй като при такролимус маз системната експозиция е ниска, високата степен на свързване на такролимус (> 98,8%) с плазмените протеини не се счита за клиничнозначима. След приложение върху кожата на такролимус маз, такролимус селективно навлиза в кожата с минимална дифузия в системната циркулация.
Метаболизъм
Метаболизъм на такролимус в човешката кожа не се установява. Системно наличният такролимус се метаболизира изключително в черния дроб чрез CYP3А4.
Елиминиране
Интравенозно приложеният такролимус е с ниска стойност на клирънса. Средният тотален телесен клирънс е около 2,25 l/h. Чернодробният клирънс на системно наличния такролимус може да се понижи при хора с тежка чернодробна недостатъчност или хора, третирани едновременно с лекарствени продукти, които са мощни инхибитори на CYP3А4. След повторно локално приложение на тази маз средното време на полуелиминиране на такролимус е 75 часа за възрастни и 65 часа за деца.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсичност при многократно приложение и локална поносимост
Многократното приложение на такролимус маз или неговия вехикулум при плъхове, зайци и малки прасета е свързано с леки кожни промени като еритема, едема и папули. Продължителното локално приложение на такролимус при плъхове води до системна токсичност, включваща промени в бъбреците, панкреаса, очите и нервната система. Промените са предизвикани от високата системна експозиция на гризачите в резултат на високата трансдермална резорбция на такролимус. Малко по-ниското увеличение на телесното тегло при женските е единствената системна промяна, наблюдавана при малки прасета при високи единични дози маз (3%). Зайците са извънредно чувствителни към интравенозно приложение на такролимус, като са наблюдавани обратими кардиотоксични ефекти.
Мутагенност
Тестовете in vitro и in vivo не показват генотоксичен потенциал на такролимус.
Карциногенност
Системните изпитвания за карциногенност при мишки (18 месеца) и плъхове (24 месеца) не доказват карциногенен потенциал на такролимус.
При 24 месечно изпитване за дермална карциногенност, проведено при мишки с 0,1% маз, не са наблюдавани кожни тумори. При същото изпитване се открива увеличена честота на поява на лимфома във връзка с висока системна експозиция.
При едно изпитване за фотокарциногенност безкосмени мишки албиноси са третирани хронично с такролимус маз и УВ лъчи. Животните, третирани с такролимус маз, показват статистически значимо намаляване на времето до развитие на кожен тумор (карцином на сквамозни клетки) и увеличение броя на туморите. Не е ясно дали ефектът на такролимус се дължи на системна имуносупресия или на локален ефект. Рискът за хора не може да се изключи напълно тъй като възможността за локална имуносупресия при продължителната употреба на такролимус маз е неизвестна.
Репродуктивна токсичност
Ембрионално/фетална токсичност е наблюдавана при плъхове и зайци, но само в дози, които предизвикват значителна токсичност у животните майки. При мъжки плъхове се забелязва понижена функция на спермата при високи подкожно приложени дози такролимус.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Бял мек парафин
Течен парафин
Пропилен карбонат
Бял пчелен восък
Твърд парафин
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да не ce съхранява над 25°С.
6.5 Данни за опаковката
Ламинирана туба с вътрешен слой от полиетилен с ниска плътност с бяла полипропиленова капачка на винт.
Големина на опаковките: 10 g, 30 g и 60 g. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 Munchen Германия
8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/02/202/001 EU/1/02/202/002 EU/1/02/202/005
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване за употреба: 28/02/2002
Дата на подновяване на разрешението за употреба: 20/11/2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
{ДД/ММ/ГГГГ}
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.emea.europa.eu
