КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Taliximun 0.5 mg, 1 mg, 5 mg capsules hard/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Taliximun 0.5mg Hard, capsules
Таликсимун 0.5mg Капсули, твърди
Taliximun 1 mg Hard, capsules
Таликсимун 1 mg Капсули, твърди
Taliximun 5 mg Hard, capsules
Таликсимун 5mg Капсули, твърди
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки Taliximun 0.5 mg твърда капсула съдържа 0.5 mg такролимус
Всеки Taliximun 1 mg твърда капсула съдържа 1 mg такролимус
Всеки Taliximun 5 mg твърда капсула съдържа 5 mg такролимус
Помощни вещества:
Всеки Taliximun 0.5 mg твърда капсула съдържа 109.1 mg лактоза анхидрат
Всеки Taliximun 1 mg твърда капсула съдържа 108.6 mg лактоза анхидрат
Всеки Taliximun 5 mg твърда капсула съдържа 104.6 mg лактоза анхидрат
За пълния списък на помощните вещества, вж. Раздел 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Taliximun 0.5 mg, 1 mg, 5 mg capsules hard/
Твърди капсули.
Taliximun 0.5 mg твърда капсула:
Капачка с цвят слонова кост и твърда обвивка на тялото с цвят на слонова кост и съдържащо бял прах.
Taliximun 1 mg твърда капсула:
Бяла капачка и бяла твърда обвивка на тялото, съдържащо бял прах.
Taliximun 5 mg твърда капсула:
Червена капачка и червена твърда обвивка на тялото, съдържащо бял прах.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при реципиенти на алографт черен дроб, бъбрек или сърце.
Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Терапията с Taliximun изисква внимателно следене от персонал с необходимата квалификация и опит.
Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.
Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите ефекти, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.
Общи съображения
Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като указание. Дозирането на такролимус трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при„Терапевтично лекарствено мониториране"). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.
Такролимус може да се прилага интравеносно или перорално. По принцип, пероралното приемане на дозата може да започне, ако е необходимо, със съдържанието на капсулата суспендирано във вода чрез назогастрална сонда. Такролимус рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата на Taliximun може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия.
Начин на приложение
Препоръчва се дневната перорална доза да се разделя на два приема (напр. сутрин и вечер). Капсулите трябва да се приемат незабавно след изваждането им от блистера. Капсулите трябва да бъдат поглъщани с течност (за предпочитане вода).
Капсулите по правило трябва да се приемат на празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. Раздел 5.2). Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя.
Продължителност на приема
За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.
Препоръки за дозировка
- Чернодробна трансплантация
Прфилактика на отхвърляне на трансплантанта - възрастни
Перорално лечение с такролимус трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно, разделена на 2 приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне около 12 часа след приключване на операцията.
Ако пероралното приложение е невъзможно поради клиничното състояние на пациента, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,01 - 0,05 mg/kg/дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - деца
Трябва да се приложи начална перорална доза 0,30 mg/kg/дневно разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорално приложение, трябва да се приложи начална интравенозна доза такролимус 0,05 mg/kg /дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.
Адаптиране на дозата след трансплантацията при възрастни и деца
Дозите на такролимус обикновено се намаляват в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се прекрати съпътстващата имуносупресивна терапия, като се стигне до монотерапия с такролимус. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.
Терапия на отхвърлянето - възрастни и деца
За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация (напр. силно изразени нежелани реакции - вж. раздел 4.8), може да е необходимо да се намали дозата на такролимус. За преминаване към такролимус, лечението трябва да започне с начална перорална доза, препоръчвана за първична имносупресия.
За информация относно преминаването от циклоспорин към на Taliximun вижте по-долу при , Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти".
Препоръки за дозировка
- Бъбречна трансплантация
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - възрастни Перорално лечение с такролимус трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg /дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.
Ако пероралното приложение е невъзможно поради клиничното състояние на пациента, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,05 - 0,10 mg/kg /дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - деца
Трябва да се приложи начална перорална доза 0,30 mg/kg /дневно разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорално приложение, трябва да се приложи начална интравенозна доза 0,075 - 0,100 mg/kg / дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.
Адаптиране на дозата след трансплантацията при възрастни и деца Дозите на такролимус обикновено се намаляват в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се прекрати съпътстващата имуносупресивна терапия, като се стигне до базирана на такролимус двойна терапевтична схема. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.
Терапия на отхвърлянето - възрастни и деца
За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация (напр. силно изразени нежелани реакции - вж. раздел 4.8), може да е необходимо да се намали дозата на такролимус. За преминаване към такролимус, лечението трябва да започне с начална перорална доза, препоръчвана за първична имносупресия.
За информация относно преминаването от циклоспорин към на Taliximun вижте по-долу при „Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти".
Препоръки за дозировка
- Трансплантация на сърце
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - възрастни
Такролимус може да се използва заедно с индукция на антитела (позволяващо по-късно започване на терапията с такролимус) или алтернативно, при клинично стабилни пациенти, без индукция на антитела.
След индукция на антитела пероралното лечение с такролимус трябва да започне с доза 0,075 mg/kg /дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне до 5 дни след приключване на операцията, веднага щом клиничното състояние на пациента се стабилизира. Ако поради клиничното състояние на пациента пероралното приложение е невъзможно, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,01 до 0,02 mg/kg /дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия. Публикувана е алтернативна стратегия, при която перорален такролимус се прилага в рамките на 12 часа след трансплантацията. Този подход е запазен за пациенти без нарушена функция на органите (напр. бъбречна дисфункция). В такъв случай се използва начална перорална доза такролимус 2-4 mg дневно в комбинация с микофенолат мофетил и кортикостероиди или в комбинация със сиролимус и кортикостероиди.
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - деца
Такролимус се използва с или без индукция на антитела при сърдечни трансплантации на деца. При пациенти без индукция на антитела, ако лечението с такролимус започне интравенозно, препоръчваната начална доза е 0,03 - 0,05 mg/kg /дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия с цел да се постигне концентрация на такролимус в кръвта 15-25 ng/ml. Пациентите трябва да преминат към перорална терапия веднага щом това е клинично възможно. Първата доза от пероралното лечение трябва да бъде 0,30 mg/kg /дневно и да бъде започната 8 до 12 часа след прекратяване на интравенозното приложение.
След индуциране на антитела, ако терапията с такролимус се започне с перорално приложение, препоръчваната начална доза е 0,10 - 0,30 mg/kg /дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер).
Адаптиране на дозата след трансплантацията при възрастни и деца
Дозите на такролимус обикновено се намаляват в периода след трансплантация.
Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.
Терапия на отхвърлянето - възрастни и деца
За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. При възрастни пациенти, преминали на такролимус, трябва да се прилага начална перорална доза 0.15 mg/kg /ден, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер).
При педиатрични пациенти, преминали на такролимус, трябва да се прилага начална перорална доза 0.20 - 0.30 mg/kg /ден, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). За информация относно преминаването от циклоспорин към Taliximun, вижте по-долу при „Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти"..
Препоръки за дозировка
- Терапия на отхвърлянето
- Други алографти
Препоръките за дозиране при трансплантация на бял дроб, панкреас и черва се базират на ограничени данни от проспективни клинични изпитвания. Такролимус е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg /дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална перорална доза 0,2 mg/kg /дневно, а при чревна трансплантация - с начална перорална доза 0,3 mg/kg /дневно.
Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти
Чернодробно увреждане
При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел най-ниските нива на такролимус в кръвта да се поддържат в препоръчваните таргетни граници.
Бъбречно увреждане
Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).
Раса:
В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса
може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни най-ниски нива.
Пол:
Няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни най-ниски нива.
Педиатрични пациенти
Обикновено педиатричните пациенти се нуждаят от дози ГЛ - 2 пъти по-високи от дозите за възрастни, за да се достигнат сходни нива в кръвта.
Пациенти в старческа възраст
Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.
Преминаване от циклоспорин
Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус. Терапията с такролимус трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12 -24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.
Терапевтично лекарствено мониториране
Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на концентрацията на такролимус в цялата кръв.
С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в кръвта, включително полуавтоматичен ензимен имуноанализ с микрочастици (MEIA). Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в кръвта се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. При перорално приложение кръв за определяне концентрацията на такролимус трябва да се вземе около 12 часа след приема, точно преди приема на следващата доза. Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди.
Тъй като Taliximun е лекарствен продукт с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозиране може да отнеме няколко дни преди да се появят промени в кръвните нива. Кръвните нива трябва да се определят приблизително два пъти седмично в ранния период след трансплантацията и след това периодично по време на поддържащата терапия. Кръвните нива на такролимус трябва също да се мониторират след адаптиране на дозата, промени в имуносупресивната схема или след едновременно приложение на субстанции, които могат да променят концентрациите на такролимус в кръвта (виж раздел 4.5).
Анализите на клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако концентрациите на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в кръвта.
В клиничната практика най-ниските кръвни нива обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанта и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанта в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанта.
4.3 Противопоказания/Taliximun 0.5 mg, 1 mg, 5 mg capsules hard/
Свръхчувствителност към такролимус или други макролиди. Свръхчувствителност към или някое от помощните вещества (вж. Раздел 6.1)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани събития, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8).
По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), чернодробни и бъбречни функционални тестове, хематологични параметри, стойности на коагулационните показатели и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.
Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5) - особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконозол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, рифабутин), се комбинират с такролимус, кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират и дозата да се адаптира, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус.
Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион {Hypericum perforatum), трябва да се избягват по време на прием на Taliximun поради риска от взаимодействия, които водят до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на клиничния му ефект (вж. точка 4.5).
Едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.5).
Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).
Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да увеличат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5)
Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.
Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.
Сърдечни нарушения
В редки случаи се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии. Повечето случаи са обратими и се проявяват най-често при деца с концентрации на такролимус в кръвта, много по-високи от препоръчваните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. Следователно пациентите с висок риск, особено млади пациенти и тези, които получават значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите такролимус или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала, но засега няма съществено доказателство, че може да причини Torsades de Pointes. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с диагностициран или със съмнение за вродено удължен QT синдром.
Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени образувания
За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с EBV (Епщайн-Бар вирус) лимфопролиферативни нарушения. Пациентите преминали към терапия с такролимус, не трябва едновременно да получават и антилимфоцитно лечение. Съобщава се, че при много малките (< 2 години) EBV-VCA (Епщайн-Бар вирусен капсиден антиген) отрицателни деца има увеличен риск от развиване на лимфопролиферативни смущения. Поради това, в тази група пациенти,преди да започне лечението с такролимус трябва да се проведат серологични изследвания на EBV-VCA. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране с EBV-PCR (ЕБВ-полимеразна верижна реакция). Положително EBV-PCR може да се наблюдава в продължение на месеци и само по себе си не говори за лимфопролиферативно заболяване или лимфома
Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж. точка 4.8).
Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.
Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително такролимус, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гьбични, вирусни и протозойни). Такива заболявания са нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.
Има съобщения за развитие на синдром на обратима енцефалопатия на задния дял на мозъка (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, променено психично състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.
Специални популации
Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).
При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2).
Taliximun съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Наличният в системното кръвообращение такролимус се метаболизира чрез CYP3A4 в черния дроб. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Едновременната употреба на вещества, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияят върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличат или да намалят нивата му в кръвта. Препоръчва се мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта, когато се използват едновременно вещества, които може да променят CYP3A4 метаболизма или по друг начин да повлияят нивата на такролимус в кръвта и да се адаптира дозата на такролимус, както е необходимо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и 4.4).
CYP3A4 инхибитори, потенциално водещи до повишаване на нивата на такролимус в кръвта
Клинично е показано, че следните вещества увеличават нивата на такролимус в кръвта: Силни взаимодействия се наблюдават с противогъбичкови средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидния антибиотик еритромицин или HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир). Едновременната употреба на тези вещества може да изисква по-ниски дози такролимус при почти всички пациенти. Фармакокинетичните проучвания са показали, че повишението на нивата в кръвта е главно резултат от повишаване на пероралната бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.
По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, етинилестрадиол, омепразол, нефазодон.
In vitro следните вещества са показали, че са потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, Ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, Миконазол, Мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Съобщава се, че Сок от грейпфрут увеличава нивото на такролимус в кръвта и затова трябва да се избягва. Ланзопразол и циклоспорин може потенциално да инхибират медиирания от CYP3A4 метаболизъм на такролимус и по този начин да повишат концентрациите на такролимус в пълноценна кръв.
Други взаимодействия, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта
Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други лекарствени продукти, известни с високия си афинитет към плазмените протеини (напр. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства).
Други потенциални взаимодействия, които могат да увеличат системната експозиция на такролимус включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиево-алуминиев хидроксид (антиациди ).
CYP3A4 индуктори, потенциално водещи до понижаване нивата на такролимус в кръвта
Клинично е показано, че следните вещества намаляват нивата на такролимус в кръвта:
Силни взаимодействия се наблюдават с Рифампицин, фенитоин или жълт кантарион {Hypericum perforatum), което може да наложи увеличение на дозите такролимус при почти всички пациенти. Клинично значими взаимодействия се наблюдават също и с фенобарбитал. Поддържащите дози кортикостероиди намаляват концентрациите на такролимус в кръвта.
Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, прилагани за лечение на острото отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват нивата на такролимус в кръвта. карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциал да понижават концентрациите на такролимус.
Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти
Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова едновременната му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.
Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.4).
Такролимус увеличава концентрацията на фенитоин в кръвта.
Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.
Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно прилагане на такролимус.
Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и феназон.
Други взаимодействия, които водят до клинично вредни ефекти
Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да засили тези ефекти (напр. аминогликозиди, гиразни инхибитори, Ванкомицин, сулфаметоксазол + триметоприм, НСПВС, ганцикловир или Ацикловир).
Засилена нефротоксичност се наблюдава след прилагане на амфотерицин В и ибупрофен в комбинация с такролимус.
Тъй като лечението с такролимус може да се свърже с хиперкалиемия, или може да увеличи вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (напр. амилорид, Триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).
Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Данните, получени при хора, показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по-висок риск от нежелани събития върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. До момента няма други значими епидемиологични данни. Лечение с такролимус при бременни жени може да се обмисли, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за фетуса. В случай на експозиция на такролимус in utero се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани събития (особено ефекти върху бъбреците). Съществува риск за преждевременно раждане (< 37 седмици) (честота 66 от 123 раждания, т.е 53,7%; данните обаче показват, че повечето от новородените са с нормално за гестационната си възраст тегло), както и за хиперкалиемия при новороденото (честота 8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която се нормализира спонтанно. При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).
Кърмене
Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредните му ефекти върху новороденото не може да бъдат изключени, жените не трябва да кърмят докато приемат Taliximun.
Фертилитет
Наблюдаван е при плъхове негативен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет, изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж.точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с Taliximun се консумира и алкохол. Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Taliximun 0.5 mg, 1 mg, 5 mg capsules hard/
Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукти.
Много от нежеланите реакции, споменати по-долу, са обратими и/или се повлияват при намаляване на дозата. Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1 000 до <1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Сърдечни нарушения
Чести: исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия
Нечести: вентрикуларни аритмии и сърдечен арест, сърдечна недостатъчност, кардиомиопатии, вентрикуларна хипертрофия, суправентрикуларни аритмии, палпитации, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота
Редки: перикарден излив
Много редки: абнормна ехокардиография
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: анемия, левкопения, тромбоцитопения, левкоцитоза, абнормни еритроцити
Нечести: коагулопатии, абнормни анализи на кръвосъсирване и кървене,
панцитопения,неутропения
Редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия
Нарушения на нервната система
Много чести: главоболие, тремор
Чести: припадъци, нарушения на съзнанието, парестезии и дизестезии,
периферни невропатии, замаяност, влошено писане, нарушения на нервната система
Нечести: кома, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, парализа и
пареза, енцефалопатия, нарушения в речта и езика, амнезия
Редки: Хипертония
Много редки: Миастения
Нарушения на очите
Чести: замъглено зрение, фотофобия, очни нарушения
Нечести: Катаракта
Редки: Слепота
Нарушения на ухото и лабиринта
Чести: шум в ушите
Нечести: намален слух
Редки: невросензорна глухота
Много редки: увреден слух
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: диспнея, паренхимни белодробни нарушения, плеврален излив, фарингит,
кашлица, конгестия на носа и възпаления
Нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища, астма
Редки: синдром на остър респираторен дистрес
Стомашно-чревни нарушения
Много чести:диария, гадене
Чести:стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревна улцерация и перфорация, стомашно-чревни хеморагии, стоматит и улцерация, асцит, повръщане, стомашно-чревни и абдоминални болки, диспептични признаци и симптоми, констипация, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения, стомашно-чревни признаци и симптоми
Нечести:паралитичен илеус, перитонит, остър и хроничен панкреатит, увеличена кръвна амилаза, гастроезофагеална рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха
Редки: субилеус, псевдокиста на панкреаса
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много чести: Чести:
Нечести:бъбречно увреждане
бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, олигурия, некроза на бъбречните тубули, токсична нефропатия, пикочни аномалии, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата анурия, хемолитичен уремичен синдром
Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: пруритус, обрив, алопеция, акне, увеличено изпотяване
Нечести: дерматит, фоточувствителност
Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell).
Много редки: синдром на Stevens Johnson
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: артралгия, мускулни крампи, болка в крайниците, болка в гърба
Нечести: ставни нарушения
Нарушения на ендокринната система
Редки: хирзутизъм
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия Чести: хипомагнезиемия, хипофосфатемия, хипокалиемия, хипокалциемия, хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, понижен апетит, анорексия, метаболитна ацидоза, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и други електролитни аномалии
Нечести: дехидратиране, хипопротеинемия, хиперфосфатемия, хипогликемия
Инфекции и инфестации
Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции. Има съобщения за случаи на нефропатия, причинена от ВК вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително тарколимус.
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Чести: първично нарушение функцията на присадката
Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съществуват съобщения за множество, свързани с това случаи на отхвърляне на присадката (честотата не може да бъде изчислена въз основа на съществуващите данни).
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени
Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.
Съдови нарушения
Много чести: хипертония
Чести: хеморагия, тромбоемболични и исхемични събития, периферни съдови нарушения, съдови хипотензивни нарушения
Нечести: инфаркт, дълбока венозна тромбоза на крайник, шок
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: астенични състояния, фебрилни нарушения, едем, болка и дискомфорт,
увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло, смутено възприемане на телесната температура
Нечести: мултиорганна недостатъчност, заболяване подобно на инфлуенца, нарушена поносимост към температура, усещане за натиск в гърдите, чувство за нервност и абнормност, повишена лактат-дехидрогеназа в кръвта, намаление на телесното тегло
Редки: жажда, отпадналост, стягане в гърдите, намалена подвижност, язва
Много редки: увеличена мастна тъкан
Нарушения на имунната система
Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).
Хепато-билиарни нарушения
Чести: абнормни чернодробни ензими и функция, холестаза и жълтеница,
увреждане на чернодробните клетки и хепатит, холангит
Редки: тромбоза на чернодробната артерия, венооклузивно чернодробно
заболяване
Много редки: чернодробна недостатъчност, стеноза на жлъчния канал
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Нечести: дисменорея и маточно кървене
Психични нарушения
Много чести: безсъние
Чести: симптоми на безпокойство, обърканост и дезориентация, депресия, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари, халюцинации, психични нарушения
Нечести:психотични нарушения
4.9 Предозиране
Опитът с предозиране е ограничен. Съобщени се за няколко случая на случайно предозиране; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на уреен азот в кръвта, серумните концентрации на креатинин и нивата на аланин аминотрансферазата. Няма специфичен антидот на терапията с Taliximun. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.
Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на перорална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Калциневринови инхибитори,
АТС код: L04AD02
Механизъм на действие
На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното кумулиране на съединението. РКВР12-такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на T-клетьчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени.
Такролимус е мощно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.
По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т-клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и у-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.
Клинична ефикасност и безопасност на такролимус капсули, приемани при първоначални трансплантации на органи
В публикувани проспективни проучвания такролимус е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Профилът на безопасност на такролимус при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където такролимус се използва като първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяка индикация са обобщени по-долу.
Белодробна трансплантация
Междинният анализ на едно скорошно многоцентрово проучване обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0,01 до 0,03 mg/kg/дневно, а пероралният такролимус е приложен в доза от 0,05 до 0,3 mg/kg/дневно. В първата година след трансплантацията е съобщена по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% срещу 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - облитериращ бронхиолит (2,86% срещу 8,57%). Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8 % в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група.
Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на такролимус, сравнени с 67 пациенти на циклоспорин. Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,025 mg/kg/дневно и перорално в доза 0,15 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите за първата година в групата с такролимус е 83% и 71% в циклоспориновата група, а за втората година - съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата с такролимус (0,85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1,09 епизода). Облитериращ бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спрямо 38% при пациентите в циклоспориновата група (р = 0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n = 13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n = 2), (р = 0,02). (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
В друго двуцентрово проучване пациенти са рандомизирани в група с такролимус спрямо 24 пациенти в група с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза от 0,1 до 0,3 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта в първата година е 73,1% в групата с такролимус и 79,2% в циклоспориновата група. В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спрямо 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33,3%).
Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с облитериращ бронхиолит в групата с такролимус.
Трансплантация на панкреас
Едно многоцентрово проучване включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n = 103) и на циклоспорин (n = 102). Началната перорална доза такролимус по протокол е 0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5-10 ng/ml след 6 месеца. Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (р < 0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.
Трансплантация на черва
Публикуваните клинични данни на един център за употребата на перорален такролимус за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 -мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. В ранните години началната перорална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години.
Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на Epstein-Barr (EBV) и CMV (cytomegalo-virus) инфекциите, костно-мозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с желани най-ниски концентрации в кръвта 10 до 15 ng/ml и напоследък облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Показано е, че при хора такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт. След перорално приложение на такролимус капсули, пиковите концентрации (Cmax) на такролимус в кръвта се достигат приблизително за 1 до 3 часа. При някои пациенти такролимус се абсорбира продължително през удължен период, достигайки относително равен профил на перорална абсорбция. Средната бионаличност на такролимус след перорално приложение е в границите на 20 - 25%
След перорално приложение (0.30 mg/kg/дневно) при пациенти с чернодробна трансплантация, равновесни концентрации на такролимус се достигат за 3 дни при мнозинството пациенти.
При здрави доброволци такролимус 0.5 mg, такролимус 1 mg и такролимус 5 mg твърди капсули са биоеквивалентни, когато се прилагат в еквивалентна доза.
Скоростта и степента на абсорбция на такролимус е по-голяма, когато се приема на гладно.
Присъствието на храна намалява и скоростта и степента на абсорбция на такролимус, като този ефект е най-силно изразен след прием на храни с високо съдържание на мазнини.
Храна с високо съдържание на въглехидрати оказва по-малко изразен ефект
При стабилизирани пациенти с чернодробна трансплантация оралната бионаличност на такролимус беше намалена, когато се прилага след ядене със умерено съдържание на мазнини (34% калории). Наблюдава се понижение на AUC (27%) и на Cmax (50%) и увеличение на tmax (173%) в пълноценна кръв.
В проучване, в което участват стабилизирани пациенти с бъбречна трансплантация, на които е приложен такролимус веднага след стандартна континентална закуска, ефектът върху пероралната бионаличност е по-слабо изразен. Наблюдава се понижение на AUC (2 до 12%) и на Cmax (15 до 38%) и увеличение на tmax (38 до 80%) в пълноценна кръв. Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус.
Съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. Поради това мониторирането на най-ниските нива в пълноценна кръв дава добра представа за системната експозиция.
Разпределение и елиминиране
При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазово. В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв/плазма. В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и а-1-кисел гликопротеин.
Такролимус е широко разпределен в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1300 l (здрави доброволци). Съответните данни са на база пълноценна кръв са средно 47,6 l.
Метаболизъм и биотрансформация
Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3A4. Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях обаче in vitro има имуносупресивна активност, подобна на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.
Екскреция
Такролимус е вещетво с нисък клирънс. При здрави индивиди средният тотален клирънс (TBC), измерен в пълноценна кръв е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойностти сътветно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. При педиатрични пациенти с трансплантация на черен дроб средният тотален клирънс (TBC) е приблизително два пъти по-голям от този при възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус или засилен метаболизъм индуциран от кортикостероиди са отговорни за по-високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.
Времето на полуживот на такролимус е дълго и променливо. При здрави доброволци средното време на полуживот в пълноценна кръв е около 43 часа. При възрастни и педиатрични пациенти с чернодробна трансплантация то е съответно средно 11,7 часа и 12,4 часа, сравнено с 15,6 часа при възрастни реципиенти на бъбречен трансплантант. Увеличената скорост на клирънса допринася за по-краткото време на полуживот, наблюдавано при пациентите с трансплантация.
След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, по-голямата част от радиоактивното вещество се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоктивното вещество се елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в урината и изпражненията, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.
5.3 Предклиннчни данни за безопасност
Бъбреците и панкреасът са органите, първично засегнати при изследванията за токсичност, извършени с плъхове и павиани. При плъхове такролимус оказва токсични ефекти върху нервната система и очите. Обратими кардиотоксични ефекти се наблюдават при зайци след интравенозно приложение на такролимус. При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по-ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.
При плъхове е наблюдаван отрицателен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет под форма на намален брой сперматозоиди и намалена подвижност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Съдържание на капсулата:
Повидон К-30
Кроскармелоза натрий (Е468)
Лактоза анхидрид
Магнезиев стеарат
Taliximun 0.5 mg
Kancyлнa обвивка: Титанов диоксид (El71) Жълт железен оксид (Е 172) Желатин
Taliximun 1 mg
Капсулна обвивка: Титанов диоксид (El71) Желатин
Taliximun 5 mg
Капсулна обвивка: Титанов диоксид (Е 171) Червен железен оксид (Е-172) Желатин
6.2 Несъвместимости
Такролимус е несъвместим с PVC. Тръбичките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула от Taliximun не трябва да съдържат PVC.
6.3 Срок на годност
27 месеца
След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година.
6.4 Специални условия за съхранение
Да се съхранява при температура под 30°С, в оригиналната опаковка и да се пази от влага и светлина.
6.5 Същност и съдържание на опаковката
PVC/PVDC алуминиев блистер.
Един блистер съдържа 10 капсули. Блистерите са поставени със сушител опакован в алуминиева обвивка.
Размери на опаковките:
UK/H/2177/0O1-O03/DC 30, 50,60,90,100 капсули
UK/H/2178/001-0O3/DC 30,50,60,90,100 капсули
UK/H/2179/001-O03/DC 50,60,90,100 капсули
UK/H/3027/001-003/DC
20; 30,50,60,90 и 100 капсули
UK/W3028/O01-OO3/DC 30,50,100 и 150 капсули
UK/H/3029/001-003/DC
20,30, 50, 50*1,60,90 и 100 капсули
UK/H/3100/001-003/DC
10,30, 50,60,90 и 100 капсули
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да бъде изхвърлян в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ICN Polfa Rzeszöw S.A. ul. Przemyslowa 2 35-959 Rzeszöw Полша
