КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Talliton 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Talliton 6,25 mg tablets
Talliton 12,5 mg tablets
Talliton 25 mg tablets
Carvedilol
Талитон 6,25 mg таблетки
Талитон 12,5 mg таблетки
Талитон 25 mg таблетки
Карведилол
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Лекарствено вещество: Всяка таблетка съдържа 6,25 mg, 12,5 mg или 25 mg Carvedilol.
Помощни вещества:
Таблетките от всички концентрации съдържа лактоза, захароза (виж т. 4.4.).
За пълния списък на помощните вещества, вижте т. 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Talliton 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg tablets/
Таблетки за перорално приложение. Описание на таблетките:
Таблетките от 6,25 mg са бледо-жълти, кръгли, плоски, със скосени ръбове, с делителна ивица от едната страна и са маркирани с Е 341 от другата страна.
Таблетките от 12,5 mg са бледо-оранжеви, тук-там с петънца, кръгли, плоски, със скосени ръбове, с делителна ивица от едната страна и са маркирани с Е 342 от другата страна.
Таблетките от 25 mg са бели, кръгли, плоски, със скосени ръбове, с делителна ивица от едната страна и са маркирани с Е 343 от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания ,
Есенциална хипертония:
Главно за лечение на есенциална хипертония, самостоятелно или в комбинация.
Хронична сърдечна недостатъчност (стадий по NYHA II-IV):
За лечение на стабилна лека, умерена и тежка хронична сърдечна недостатъчност (II-IV функционален клас по NYHA, като допълнение към стандартното лечение (АКЕ-инхибитори, диуретици и дигоксин)
Хронична стабилна стенокардия:
За поддържащо лечение на хронична стабилна стенокардия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Таблетките трябва да се приемат с достатъчно количество течност, без да се дъвчат. При пациенти с хронична сърдечна недостатъчност се препоръчва таблетките да се приемат по време на хранене. Лечението с Carvedilol е продължително. То не трябва да се преустановява внезапно, а постепенно намалявайки дозата на едноседмични интервали. Това е особено важно при пациенти със стенокардия.
Есенциална хипертония
Възрастни
Препоръчваната начална доза е 12,5 mg веднъж дневно през първите два дни. Ако тя се понася добре, може да бъде увеличена. Препоръчваната поддържаща доза е 25 mg еднократно дневно. Тя е подходяща при повечето пациенти. При липса на задоволителен ефект, най-рано след 14-дневно лечение, дозата може да бъде увеличена до максимум 50 mg давани еднократно дневно или на два приема по 25 mg дневно.
Пациенти в старческа възраст
Препоръчваната начална дневна доза е 12,5 mg. При някои пациенти с тази доза като поддържащо лечение може да бъде постигнат адеквантен контрол на кръвното налягане. В случай, че контролът е неадекватен дозата може да бъде увеличавана на двуседмични интервали до максимум 50 mg еднократно дневно или разделени на два приема.
Хронична стабилна стенокардия
Възрастни
Препоръчваната начална доза е 12,5 mg два пъти дневно през първите два дни. Препоръчваната поддържаща доза е 25 mg два пъти дневно. При липса на задоволителен ефект, най-рано след 14-дневно лечение, дозата може да бъде увеличена до максимум 100 mg дневно, разделени на 2 приема.
Пациенти в старческа възраст
Препоръчваната максимална дневна доза е 50 mg разделена на два приема.
Хронична сърдечна недостатъчност (стадий по NYHA II-IV)
Лечението с Talliton трябва да бъде започнато и стриктно проследявано от специалист кардиолог, който да назначи дозата и да я титрира.
Титрирането на дозата се прави при клинично стабилно състояние на пациента.
Адекватната доза винаги се избира индивидуално. Дозите на дигоксина, диуретиците и АКЕ-инхибиторите трябва да бъдат уточнени преди започване на лечението с Talliton.
Възрастни
Препоръчваната начална доза е 3,125 mg два пъти дневно през първите 2 седмици. Ако дозата се понася добре и ако е необходимо, тя може да бъде увеличавана на интервали не по-малки от 2 седмици до 6.25 mg два пъти дневно, след това до 12,5 mg два пъти дневно и до 25 mg два пъти дневно. Дозата трябва да бъде увеличавана до най-високото ниво, понасяно от пациента. Пациентите трябва да получават най-високата поддържаща доза, която понасят добре.
Максималната препоръчвана доза е 25 mg два пъти дневно при всички пациенти, страдащи от тежка хронична сърдечна недостатъчност и при пациенти с лека до умерена хронична сърдечна недостатъчност с телесна маса до 85 kg. При пациенти с лека до умерена хронична сърдечна недостатъчност и с телесна маса над 85 kg препоръчвана максимална доза е 50 mg два пъти дневно.
Преди всякакво увеличение на дозата, трябва да се прецени за наличие на признаци за влошаване на сърдечната недостатъчност или признаци на вазодилатация (хипотония, замаяност).
При появата на преходно нарушваване на симптомите на сърдечната недостатъчност или задръжката на течности, се препоръчва да се увеличи дозата на диуретиците. Понякога може да бъде необходимо да се намали дозата на Talliton или временно лечението да се преустанови.
Ако лечението с Carvedilol е преустановено за повече от една седмица, то трябва да бъде започнато отново с по-ниска доза два пъти дневно, която да се титрира до адекватна доза съобразно горната схема на увеличаване на дозата.
В случай, че лечението трябва да бъде спряно за период по-дълъг от 2 седмици, то трябва да бъде започнато отново с най-ниската препоръчвана доза, а именно 3,125 mg Carvedilol два пъти дневно, след което индивидуалната доза трябва да бъде преценена съобразно горната схема.
Присъщите симптоми на вазодилатация (хипотония, топли крайници) отначало трябва да бъдат лекувани с намаляване на дозата на диуретиците. Ако симптомите персистират и ако пациентът приема и АКЕ-инхибитори, дозата на АКЕ-инхибитора също трябва да бъде намалена. Ако след това е необходимо, може да се намали дозата на Talliton.
В горните случаи дозата на Talliton не трябва да се увеличава, докато признаците на влошена сърдечна недостатъчност или вазодилатация не се подобрят.
Пациенти в старческа възраст
Дозите са подобни на тези при възрастни.
Пациенти със съпътстващо бъбречно увреждане
На базата на фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречни увреждания в различна степен, включително тежка бъбречна недостатъчност е установено ,че не е необходимо намаление на дозата на Carvedilol при умерена и тежка бъбречна недостатъчност.
Пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване
Carvedilol е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (виж т. 4.3, 4.4. и 5.2). В случай на умерена чернодробна недостатъчност може да е необходимо намаляване на дозата.
Деца
Talliton не се препоръчва за приложение при деца под 18 години, поради недостатъчно данни за безопасност и ефективност.
4.3 Противопоказания/Talliton 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg tablets/
- свръхчувствителност към лекарственото или помощните вещества;
- обструктивни заболявания на дихателните пътища (виж т. 4.4.);
- тежка чернодробна недостатъчност;
Както и за другите бета-блокери:
- анамнестични данни за бронхоспазъм или астма;
- AV-блок втора и трета степен (освен при пациенти с пейсмейкър);
- тежка брадикардия (сърдечна честота < 50/min.);
- кардиогенен шок;
- синдром на болния синусов възел (включително синоатриален блок);
- тежка хипотония (систолично налягане под 85 mm Hg);
феохромоцитом (освен ако не е стабилизиран чрез адекватна алфа-блокада) (виж т. 4.4.);
- метаболитна ацидоза
- декомпенсирана сърдечна недостатъчност (изискваща интравенозно лечение с лекарства, с положителен инотропен ефект и/или диуретици);
- белодробна хипертония;
- cor pulmonale;
- лечение с интравенозно прилагани калциеви антагонисти от типа на verapamil или diltiazem;
- едновременно приложение на МАО-инхибитори (освен МАО-В инхибитори).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При хронична сърдечна недостатъчност, признаците й могат да се влошат или да се появи задръжка на течности при приложението на Carvedilol по време на титриране на дозата. Ако такива симптоми се появят, дозата на диуретика трябва да се увеличи, а дозата на Talliton не трябва да се увеличава до стабилизиране на клиничното състояние. Понякога може да се наложи да се намали дозата на Talliton или временно да се преустанови приложението му. Това не изключва възможността за по-нататъшно успешно титриране на дозата.
При хронична сърдечна недостатъчност лечението, може да бъде започнато и продължено само при адекватното й компенсиране.
При хипертензивни пациенти приемащи дагиталис, диуретици и/или АКЕ- инхибитори за хроничната сърдечна недостаъчност, Carvedilol може да се прилага само с особено внимание, тъй като Carvedilol и дигиталис могат да забавят провеждането през AV възела.
Подобно на всички останали бета-блокери, Carvedilol може да маскира симптомите на острата хипогликемия при пациенти със захарен диабет. Затова е необходимо често определяне нивото на кръвната захар. При пациенти с диабет страдащи от хронична сърдечна недостаъчност Carvedilol може в някои случаи да влоши контрола на кръвната захар.
Бъбречната функция може да бъде обратимо подтисната при хронична сърдечна недостатъчност придружена от ниско кръвно налягане (систолично налягане < 100 mm Hg), ИБС, дифузно увреждане на кръвоносните съдове и/или налично бъбречно увреждане. При такива пациенти бъбречната функция трябва да бъде проследявана по време на титрирането на Talliton. Ако бъбречната функция се влоши, лечението трябва да бъде преустановено или дозата намалена.
Пациенти, които използват контактни лещи трябва да бъдат предупредени, че лекарственият продукт може да намали количеството на слъзния секрет.
При периферни артериални нарушения се изисква повишено внимание, защото чистите бета-блокери могат да предизвикат или влошат симптомите на артериалната недостатъчност. Carvedilol има и алфа-блокиращи ефекти, които се противопоставят на горния ефект.
В случай на периферно циркулаторно нарушение (например синдром на Raynaud), Carvedilol трябва да се прилага с повишено внимание, тъй като симптомите могат да се влошат.
Както и при другите бета-блокери, лекарството може да маскира симптомите на тиреотоксикозата.
Ако Talliton причини брадикардия (сърдечна честота < 55/min) дозата трябва да се намали.
При пациенти с анамнеза за сериозни реакции на свръхчувствителност и при такива на десензибилизиращо лечение, бета-блокерите могат да увеличат чувствителността към алергени и тежестта на анафилактичните реакции.
При пациенти с псориазис или при такива с фамилна обремененост, Carvedilol може да бъде приложен само след внимателна преценка на съотношението риск/полза.
При пациенти с феохромоцитом, може да се прилага бета-блокер само след предишно лечение с α-блокер. Няма опит по отношение използването на Carvedilol, който има и α- и бета-блокиращи ефекти при пациенти с феохромоцитом, следователно той може да бъде прилаган само с повишено внимание при подозрения за това заболяване.
Неселективните бета-блокери могат да предизвикат гръдна болка при стенокардия на "Prinzmetal". Макар, че α - антагонистичният ефект на Carvedilol може да предотврати този ефект, няма клиничен опит за използването му при стенокардия на Prinzmetal, следователно той може да бъде прилаган при такива пациенти само с повишено внимание.
При пациенти страдащи от хронични обструктивни белодробни заболявания, предразположени към бронхоспазъм, нелекувани с перорална или инхалационна терапия, Carvedilol трябва да бъде даван с повишено внимание след оценка на съотношението риск/полза.
При пациенти предразположени към бронхоспазъм може да се появи респираторен дистрес синдром като резултат от увеличението на съпротивлението на дихателните пътища. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на започването и титрирането на лечението с Carvedilol, като дозата на лекарството трябва да бъде намалена, ако се развие бронхоспазъм по време на лечението.
По време на хирургични операции с обща анестезия се изисква повишено внимание, поради възможните синергични негативни инотропни ефекти на Carvedilol и общите анестетици.
Едновременното приложение на калциеви блокери от типа на Verapamil или diltiazem или други антиаритмици изисква внимателно проследяване на ЕКГ и кръвното налягане.
Преустановяването на лечението трябва да става внимателно за седмица или две, за да се избегне рибAVнд ефектът.
В случай на преустановяване на едновременно лечение с Clonidine, най-напред Carvedilol трябва да бъде постепенно спрян, няколко дни преди спиране на Clonidine.
Всяка таблетка съдържа 50 mg лактоза монохидрат. Пациентите с редките наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозен малабсорбционен синдром не трябва да приемат това лекарство.
Всяка таблетка съдържа 12,5 mg захароза. Пациентите с редките наследствени състояния на фруктозна непоносимост, глюкозо-галактозен малабсорбционен синдром или захаразо-изомалтазен дефицит не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
| Едновременно приложено лекарство | Възможни взаимодействия |
| Антиаритмици, калциеви блокери от типа на Verapamil и diltiazem | Хипотония и/или брадикардия, AV-блок, асистолия (едновременно приложение на интравенозен verapamil и diltiazem е противопоказано /виж т. 4.3/) |
| Нитрати, други антихипертензивни лекарства (главно guanethidine, reserpine, methyldopa, Clonidine, guanfacine) | Хипотония и/или брадикардия (необходимо е проследяване на пациента) |
| Дигиталис | Увеличени ефекти на дигиталиса (поради повишаване на нивото му), AV-блок |
| Лекарства повлияващи ЦНС (хипнотици, анксиолитици, три- и тертрациклични антидепресанти , алкохол) | Реципрочно усилване на лекарствения ефект; приложението на барбитурати може да намали ефекта на Carvedilol (поради ензимна индукция) |
| Наркотици | Кардиодепресивен ефект |
| Clonidine | Преустановяване приемането на Clonidine може да доведе до хипертонична криза, затова Carvedilol трябва да бъде постепенно спиран, няколко дни преди спирането на Clonidine. |
| Симпатикомиметици с алфа- и бета-миметичен ефект | Хипертония, изразена брадикардия, възможен сърдечен арест, в случай на резистентност на анфилактичната реакция към адреналин (глюкагонът може да бъде животоспасяващ в тези случаи) |
| Бета-миметици | Антагонизират ß-блокиращата активност |
| Ergotamine | Вазкоконстрикторният ефект на ergotamine трябва да се взема предвид |
| Нестероидни противовъзпалителни, естрогени | Намалява антихипертензивният ефект на Carvedilol |
| Ксантинови деривати (aminophylline, theophylline) | Реципрочно отслабване на ефектите |
| Перорални антидиабетици, инсулин | Хипогликемия, маскиране на симптомите на хипогликемията |
| Rifampicine, барбитурати | Намален ефект на Carvedilol (ензимна индукция) |
| Миорелаксанти от типа на курарето | Увеличена нервномускулна блокада |
Едновременното приложение на digoxin и Carvedilol води до увеличение на серумната концентрация на digoxin с приблизително 15 %, а едновременното приложение с digitoxin води до увеличаването на серумната му концентрация с около 13 %. И Carvedilol и digoxin забавят AV проводимостта. Препоръчва се по-честото изследване нивата на digoxin по време на началото, промяната на дозата или преустановяване на лечението с Carvedilol.
Бета-блокерите могат да усилят хипогликемичния ефект на инсулина или пероралните антидиабетици. Carvedilol може да отслаби или маскира симптомите на хипогликемията (особено тахикардията). При пациенти на инсулин или перорални антидиабетици се препоръчва редовното проследяване на кръвната глюкоза.
Тъй като Carvedilol претърпява оксидативно метаболизиране, необходимо е наблюдение при пациенти лекувани с индуктори на оксидазите със смесени функции, например rifampicin или с инхибитори, например Cimetidine, тъй като серумните нива на Carvedilol могат да бъдат намалени или увеличени. Ензимният индуктор rifampicin намалява серумните нива на Carvedilol със 70 %. Cimetidine увеличава площта под кривата (AUC) на Carvedilol с 30 %, но не повлиява Cmax стойността. Ефекта на Cimetidine върху нивото на Carvedilol е относително слаб, за това възможността за значително взаимодействие е малка.
Пациенти приемащи едновременно бета-блокери и лекарства, които могат да изчерпят депата на кателхоламините (например reserpine и моноаминооксидазни инхибитори) трябва да бъдат внимателно наблюдавани, поради риск от развитие на хипотония и/или тежка брадикардия.
Умерени увеличения на средните минимални концентрации на Ciclosporin по са наблюдавани след началото на лечението с Carvedilol при 21 бъбречно-трансплантирани пациенти, страдащи от хронично отхвърляне на съдовете. При около 30 % от пациентите дозата на Ciclosporin трябваше да бъде намалена с цел да се поддържат концентрациите му в терапевтични граници, докато при други пациенти не се налага намаляване на дозата. Средно, дозата на Ciclosporin трябва да се намалява с 20 %. Поради широката интериндивидуална вариабилност при прецизиране на дозата, необходимо е концентрацииите на Ciclosporin да се следят внимателно след започването на лечение с Carvedilol и дозата на Ciclosporin да бъде подходящо прецизирана.
Carvedilol приложен едновременно с Verapamil, diltiazem или други антиаритмици може да увеличи риска от нарушения на AV проводимостта (виж т. 4.4.). Изолирани случаи на такива нарушения (рядко с хемодинамични нарушения) са били наблюдавани при едновременно приемане на Carvedilol и diltiazem. Следователно, както и при другите бета-блокери, необходимо е проследяване на кръвното налягане, сърдечната честота и ЕКГ, когато Carvedilol се прилага с перорални калциеви антагонисти от типа на Verapamil или diltiazem. Едновременното интравенозно приложение на тези лекарства с Carvedilol е противопоказано (виж т. 4.3.).
Ако е приложени едновременно с бета-блокери Clonidine може да потенцира антихипертензивните и брадикардни ефекти. Когато лечението с Carvedilol и Clonidine трябва да бъде преустановявано, първо се спира Carvedilol постепенно. В следващите няколко дни Clonidine може да бъде спрян с постепенно намаляване на дозата.
Както и при другите бета-блокери, Carvedilol може да потенцира ефекта на други едновременно прилагани лекарства с антихипертензивен ефект (например алфа- рецепторни антагонисти) или такива с нежелана реакция хипотония.
По време на анестезия потенциалните синергични отрицателни инотропни ефекти на Carvedilol и общите анестетици трябва да бъдат вземани под внимание.
4.6 Бременност и кърмене
Няма адекватна информация за използването на Carvedilol при бременни.
При експерименти на животни е доказано, че Carvedilol не е тератогенен. При зайци, третирани с Carvedilol, ембриотоксичност беше намерена само при приложение на високи дози. Потенциалния риск не е е известен при бременни жени. Бета-блокерите намаляват плацентарния кръвоток, което може да причини интрутеринна фетална смърт, аборт или преждевременно раждане. При проучвания на животни, Carvedilol преминава през плацентата и се екскретира в кърмата, следователно възможните последици от алфа- и бета-блокада при човешкия плод и новородено също тряБва да се имат предвид. С други алфа- и бета-блокери могат да се развият симптоми на перинатален и неонатален дистрес (брадикардия, хипотония, потискане на дишането, хипогликемия и хипотермия). Съществува увеличен риск от сърдечни и белодробни усложнения у новороденото след раждането
Carvedilol не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е ясно обосновано и очакваните ползи надхвърлят възможните рискове.
Проучванията при животни показват, че Carvedilol и метаболитите му се екскретират в майчиното мляко. Не е известно дали той се екскретира в кърмата. Следователно, не се препоръчва кърменето по време на приложението на Carvedilol.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Поради антихипертензивния си ефект Talliton повлиява способностите за шофиране и работа с машини в различна степен. Пациенти приемащи Talliton не трябва да шофират и работят с машини, ако са замаяни или имат други симптоми свързани с хипотонията. Такива симптоми се появяват главно при започване на лечението или промяна на дозата, а също и при едновременно приемане на алкохол.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Talliton 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg tablets/
Конвенция на MedDRA за честотата: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести: (>1/1,000, <1/100), редки (>1/10,000, <1/1,000), много редки (<1/10000), включително изолирани съобщебния.
Във всеки честотен интервал нежеланите реакции са представени с намаляваща сериозност.
Честотата на нежеланите лекарствени реакции не е дозозависима, с изключение на замаяност, нарушено зрение и брадикардия.
Хронична сърдечна недостатъчност
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: тромбоцитопения.
Левкопения е била наблюдавана в изключителни случаи.
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: наддаване на тегло и хиперхолестеролемия. Хипергликемия, хипогликемия и влошен контрол на кръвната глюкоза са също чести при пациенти с захарен диабет (виж т. 4.5.).
Психични нарушения
Много чести: астения (включително уморяемост).
Нарушения на нервната система
Много чести: замаяност и главоболие, които обикновено са леки и се появяват най-вече в началото на лечението.
Нарушения на окото
Чести: зрителни нарушения.
Сърдечни нарушения
Чести: брадикардия, ортостатична хипотония, хипотония и едем (включително генерализиран, периферен, генитален, оток на краката, хиперволемия и задръжка на течности).
Нечести: синкоп (включително пресинкоп), AV-блок, сърдечна недостатъчност по време на титриране на дозата.
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене, диария, повръщане.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Редки: остра бъбречна недостатъчност и нарушения на бъбречната функция при пациенти с дифузно васкуларно нарушение и/или увредена бъбречна фукнкция (виж т. 4.4.).
При хипертония и стенокардия
Наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са подобни на тези при хронична сърдечна недостатъчност, макар че честотата на реакциите е обикновено по-ниска при тази група пациенти.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Наблюдавани са изолирани случаи на тромбоцитопения и левкопения.
Нарушения на метаболизма и храненето
Поради бета-блокиращите ефекти е възможно да се манифестира латентния захарен диабет, да се утежни проявения такъв и да се потисне механизма на обратна връзка на регулиране нивото на глюкозата.
Психични нарушения
Чести: уморяемост особено в началото на лечението.
Нечести: потиснато настроение, нарушения на съня, астения.
Нарушения на нервната система
Чести: замаяност, главоболие, което обикновено е леко и се появява най-вече в началото на лечението.
Нечести: парестезии.
Нарушения на окото
Чести: намалена слъзна продукция.
Нечести: нарушено зрение.
Редки: дразнене на окото.
Сърдечни нарушения
Чести: брадикардия, ортостатична хипотония, особено в началото на лечението
Нечести: синкоп, хипотония, AV-блок, стенокардия (включително гръдна болка , симптоми на сърдечна недостатъчност и периферен оток
Съдови нарушения
Нечести: нарушения в периферното кръвообръщение (студени крайници, периферна съдова болест, изостряне на claudicatio intermittens и синдром на Raynaud).
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: астма и диспнея при пациенти с предиспозиция.
Редки: назална обструкция, свиркащи хрипове и грипоподобни симптоми.
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене, коремна болка, диария.
Нечести: запек и повръщане.
Редки: сухота в устата.
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Нечести: кожни реакции (например алергичен екзантем, дерматит, уртикария, пруритус, подобни на lichen planus реакции и повишено потене). Могат да се появят псориазисни кожни лезии или да екзацербират съществуващите такива.
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: болки в крайниците.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Редки: нарушения в микцията.
Нарушения на репродуктивната система и гърдите
Нечести: сексуална импотентност.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Наблюдавани са изолирани случаи на алергични реакции.
Изследвания
Наблюдавани са изолирани случаи на нивата на серумните трансаминази.
4.9 Предозиране
Предозирането може да доведе до тежка хипотония, брадикардия, сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок, асистолия.
Също така, могат да се появят диспнея, бронхоспазъм, повръщане, загуба на съзнание и генерализирани гърчове.
Лечение на предозирането:
Стомашна промивка и провокирано повръщане могат да бъдат от полза в първите часове след приема на лекарството. Освен общите мерки, трябва да се проследяват виталните функции и ако се налага - да бъдат коригирани в интензивно отделение .
Могат да се приложат следните мерки:
Пациентът се поставя в легнало положение.
При тежка брадикардия: атропин i.v. в доза 0.5 до 2 mg. За подобряване функцията на сърцето и съдовете: глюкагон 1 до 10 mg i.v., последван от бавна инфузия с доза 2 до 5 mg/час. Симпатикомиметици според телесното тегло и клиничния отговор dobutamine, isoprenaline, orciprenaline или epinephrine. Ако се търси положителен инотропен ефект добра възможност е разглеждането на приложението на фосфодиестеразни инхибитори, например milrinone. При резистентна на лекарствено лечение брадикардия може да се наложи имплантация на пейсмейкър.
При тежка хипотония парентерално се въвеждат инфузионни разтвори. Ако доминира периферната вазодилатация (тежка хипотония и топли крайници), е необходимо да се приложи норепинефрин при постоянно проследяване на циркулаторната функция.
При бронхоспазъм се дава β2 -рецепторен агонист като аерозол или интравенозно, или се прилага aminophyline.
При гърчове от централен произход се препоръчва приложението на диазепам или clonazepam бавно i.v.
В случай на предозиране с тежък шок, поддържащото лечение трябва да продължи дълго време, тъй като може да се очаква преразпределение на Carvedilol от по-дълбоките компартаменти и удължаване на елиминационния полуживот. Продължителността на поддържащото лечение зависи от тежестта на предозирането, следователно то трябва да продължи до стабилизиране на общото състояние на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: алфа и бета блокери,
АТС код: С07А G02
Carvedilol е мултипотентен, блокер на адрено-рецепторите, от трето поколение, който антагонизира α1, ß1 и ß2 рецепторите също. Carvedilol притежава органопротективен ефект, в добавка към неговия силен антоксидантен и очистващ свободните радикали ефект. Той представлява рацемична смес от два стереоизомера. Неговите R(+) и S(-) енантиомери притежават същата α1-блокираща и антиоксидантна активност. Carvedilol неселективно потиска ß1 и ß2 рецепторите, който му ефект се дължи на S(-) енантиомера. Carvedilol не притежава вътрешна симпатикомиметична активност и подобно на пропранолол има мембрано-стабилизиращи свойства. Поради бета-блокиращата си активност лекарството потиска ренин-ангиотензин-алдостероновата система, при което намалява секрецията на ренин, така че задръжка на течности рядко се проявява при приложението му. Carvedilol потиска пролиферацията на гладко-мускулните клетки в съдовата стена.
В клинични проучвания с измервания на различни маркери е доказано, че оксидативният стрес намалява при пациенти, лекувани с Carvedilol.
Чрез селективна α1 -рецепторна блокада Carvedilol намалява периферното съдово съпротивление. Той атенюира повишението на кръвното налягане, предизвикано с α1-рецепторния агонист phenylepinephrine, но не повлиява това, предизвикано от ангиотензин II.
Carvedilol не повлиява липидния метаболизъм. Съотношението липопротеини с висока плътност/липротеини с ниска плътност (HDL/LDL) не се променя по време на лечението.
Клиничните проучвания с Carvedilol водят до следните резултати
Приложението на лекарственото вещество при хипертония води до намаляване на кръвното налягане в резултат на ß-рецепторната блокада и на вазодилатацията, дължаща се на α1-рецпторната блокада. Неговият антихипертензивнен ефект не е свързан с повишаване на общото периферно съдово съпротивление, какъвто е случаят с „чистите" бета-блокери. Под влияние на Carvedilol сърдечната честота се намалява в известна степен. Бъбречната перфузия и бъбречната функция остават непроменени при пациенти със стенокардия. Carvedilol не повлиява ударния обем на сърцето и намалява общото периферно съдово съпротивление. Той не влошава перфузията на отделните органи и кръвотока в артериите, кръвоснабдяващи тези органи, като тези на бъбреците, скелетните мускули, предмишниците, краката, кожата и мозъка, а също и на каротидната артерия. Честотата на възникване на студени крайници и ранна уморяемост при физическо натоварване, често проявяващи са при лечение с бета блокери без вазодилататорен ефект е ниска. Дългосрочният ефект на Carvedilol върху хипертонията е установен в няколко клинични проучвания, извършени с оригиналния продукт. Антихипертензивният ефект е с бързо начало, достига максимум след 2-3 часа и продължава 24 часа. При дългосрочно лечение максималният ефект на лекарството може да се очаква слез 3-4 седмици лечение.
При пациенти с исхемична болест на сърцето Carvedilol показва анти-исхемичен и анти-стенокарден ефект, което може да се демонстрира при дълготрайно лечение. В акутни хемодинамични проучвания Carvedilol значимо намалява кислородната потребност на миокарда и увеличената симпатикова стимулация. Той намалява камерното преднатоварване (артериалното белодробно налягане, белодробното капилярно налягане), а също и следнатоварването (общото периферно съпротивление).
При пациенти с хронична сърдечна недостатъчност Carvedilol значително намалява смъртността от различен произход и честотата на хоспитализациите поради сърдечно-съдови причини, наблюдавано в проучвания, направени с оригиналния продукт. В проучването COPERNICUS е доказано, че Carvedilol е ефективен и с добра поносимост при пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност. Той увеличава фракцията на изтласкване и подобрява симптомите на хроничната сърдечна недостатъчност от исхемичен и неисхемичен произход.Ефектът на Carvedilol се оказа дозозависим. В проучването СОМЕТ, приложението на Carvedilol като част от обичайното лечение доведе до значимо по-голямо понижение на смъртността, в сравнение с metoprolol.
Едно клинично проучване с оригиналния Carvedilol не показа разлики по отношение на профила на нежеланите реакции. Подобно, в друго клинично проучване не беше намерена разлика по отношение нежеланите реакции при пациенти в старческа възраст страдащи от ИБС.
Пациенти със захарен диабет
При пациенти с тип 2 диабет, страдащи от хипертония Carvedilol не повлиява нивото на кръвната захар нито на гладно, нито след нахранване, както и нивото на гликирания хемоглобин Аь така че няма нужда от намаляване на дозата на антидиабетиците. При пациенти с диабет и хипертония в проучването GEMINI
направено с оригиналния Carvedilol, лекарството не повлиява HBA1c нивата, докато metoprolol ги увеличава.
При пациенти с тип 2 диабет, Carvedilol няма статистически значим ефект върху глюкозния толеранс. При недиабетни пациенти с хипертония, с намалена чувствителност за инсулин (метаболитен синдром) Carvedilol подобрява чувствителността към инсулин.Същите резултати са получени при проучвания на пациенти с хипертония и диабет тип 2.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Carvedilol, лекарственото вещество се резорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Той претърпява интензивен "first-pass" метаболизъм и затова пероралната му бионаличност е около 25%. Максимална плазмена концентрация се получава около 1 час след приложението му.
Фармакокинетиката на лекарственото вещество е линейна, т.е. плазмените му нива са пропорционални на приложената доза. Приемът на храна не дава отражение върху бионаличността и максималната плазмена концентрация, но може да удължи времето за достигане на последната.
Разпределение
Лекарственото вещество е липофилно, а свързването с плазмените протеини е 98-99%. Обемът на разпределение е около 2 l/kg.
Метаболизъм
При човека, Carvedilol се превръща в няколко метаболита, които се елиминират основно през жлъчката. „First-pass" метаболизмът след перорален прием е 60-75%. В проучвания при животни е наблюзавана ентеро-хепатална цирркулация. Лекарственото вещество се метаболизира основно в черния дроб, главно чрез глюкурониране. Деметилирането и хидроксилирането на фениловия пръстен води до образуване на три активни метаболита, които притежават бета-блокиращи свойства. Според резултатите от предклиничните проучвания, 4-хидроксифенол метаболитът е 13 пъти по-мощен бета-блокер от Carvedilol. В същото време трите активни метаболита са по-слаби вазодилататори от Carvedilol. Серумните концентрации на трите активни метаболита са 1/10 от тази на Carvedilol. Двата хирокси-карбазол метаболита са 30 до 80 пъти по-мощни антиоксиданти от Carvedilol.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на Carvedilol е приблизително 6 часа, а плазменият му клирънс е около 500-700 ml/min. Основният път на екскретиране е чрез жлъчката, а този на елиминиране - чрез фецеса. Малка част се елиминира чрез бъбреците като метаболита.
Пациенти с бъбречна недостатъчност :
При дългосрочно лечение с Carvedilol бъбречната перфузия не е повлияна и гломерулната филтрация също остава непроменена. ,
Плазмените AUC нива, елиминационният полуживот и максималната плазмена концентрация (Сmах) не се променят в значителна степен при пациентй с хипертония и бъбречна недостатъчност. При последните елиминирането на Carvedilol чрез бъбреците е намалено, но фармако-кинетичните му параметри показват само малки промени.
Клиничните проучвания с оригиналния продукт показват, че Carvedilol е ефективно антихипертензивно лекарство при бъбречна хипертония, при хронична бъбречна недостатъчност и при пациенти на хемодиализа или бъбречно-транплантирани. Carvedilol намалява кръвното налягане и в дните на диализа, и в тези, свободни от нея, като антихипертензивният му ефект е подобен на този, при пациенти с нормална бъбречна функция. Carvedilol не се отстранява от организма чрез диализа, като вероятно поради силното си свързване с плазмените протеини не може да премине през диализната мембрана.
На базата на проучвания при пациенти на хемодиализа може да бъде направено заключението, че Carvedilol е по-ефективен и е с по-добра поносимост от калциевите антагонисти.
Пациенти с чернодробни увреждания
При тежки чернодробни увреждания бионаличността на Carvedilol е увеличена в голяма степен (до 80%) поради намаления „first-pass" ефект. При чернодробна цироза бионаличността му е 4 пъти по-висока, а пиковата му плазмената концентрация е 5 пъти по-висока от тази при пациенти с неувредена чернодробна функция. Следователно приложението на лекарството при тежка чернодробна недостатъчност е противопоказано.
Пациенти в старческа възраст
При пациенти с хипертония фармакокинетиката на Carvedilol не се променя от възрастта.
Деца
Има ограничени фармакокинетични данни при пациенти под 18 години.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за канцерогенност при плъхове и мишки не посочиха доказателство за канцерогенен ефект при третиране с 38-100 пъти по-високи дози от препоръчваната максимална доза при човек.
In vitro и in vivo опити при бозайници и не-бозайници не показват данни за мутагенност на Carvedilol.
Carvedilol приложен на бременни плъхове в токсични за майките дози (100 пъти по-високи от клиничните) причини увреждане на репродуктивната функция. Дозите 30 пъти по-високи от клиничните пък причиниха забавено развитие на потомството. Ембриотоксичност е намерена при плъхове и зайци при дози 38 до 100 пъти по-високи, но малформации при тях не се наблюдаваха.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Talliton 6.25 mg:
Хинолиново жълто (Е 104), магнезиев стеарат, повидон, силициев диоксид колоиден безводен, захароза, кросповидон, лактоза монохидрат.
Talliton 12.5 mg :
Оранжево-жълт оцветител (Е 110), магнезиев стеарат, повидон, силициев диоксид колоиден безводен, захароза, кросповидон, лактоза монохидрат.
Talliton 25 mg:
магнезиев стеарат, повидон, силициев диоксид колоиден безводен, захароза, кросповидон, лактоза монохидрат.
6.2 Несъвместимости
Не са известни.
6.3 Срок на годност
4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
Да се пази от светлина/влага.
6.5 Данни за опаковката
30 таблетки са в поставени в бутилка от кафяво стъкло с осигурена срещу отваряне капачка (Е>ЕРО-8) с щракване, (с абсорбиращи свойства), поставена в картонена кутия заедно с листовката за пациента.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
Режим на отпускне: По лекарско предписание.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-l 106 BUDAPEST, Kereszmri ut 30-38.
УНГАРИЯ
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Talliton 6,25 mg: 2004 0249
Talliton 12,5 mg: 2004 0250
Talliton 25 mg: 2004 0251
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
21 май 2004 г.
10.ДАТА НА ПОСЛЕДНА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
Април 2010 г.
