КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Transmetil powd. inj. 500 mg + solv. x 5/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Трансметил 500 mg/5 ml прах и разтворител за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка бутилка с прах за инжекционен разтвор съдържа 949 mg адеметионин (ademetionine), еквивалентно на 500 mg йонно вещество.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Transmetil powd. inj. 500 mg + solv. x 5/
Прах за инжекционен разтвор + ампула с разтворител
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Лечение на интрахепатална холестаза при прецирозни и цирозни състояния.
• Лечение на интрахепатална холестаза по време на бременност.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението може да започне с приложение на парентералната форма и пероралната форма и да продължи с пероралната форма на продукта.
Тъй като дефицит на витамин B12 и фолати може да понижи нивата на адеметионин се препоръчва те да се приемат рутинно като допълнение.
Лиофилизираният прах трябва да се разтваря с приложения разтворител непосредствено преди приложение.
Адеметионин не трябва да се смесва с алкални или съдържащи калциеви йони разтвори. Ако лиофилизираният прах е с друг цвят, различен от бял (нарушаване целостта на флакона или излагане на висока температура), продуктът не трябва да се прилага.
Интравенозната форма на адеметионин трябва да се прилага бавно интравенозно.
Интрахепатална холестаза
Препоръчваната доза е 5-12 mg/kg дневно интравенозно или интрамускулно. Началната доза е 500 mg дневно интравенозно или интрамускулно, общата дневна доза не трябва да надхвърля 800 mg за 2 седмици.
Пациенти в напреднала възраст
Клиничните проучвания на адеметионин не съдържат достатъчен брой лица над 65 годишна възраст, за да се се определи дали те отговарят различно от по-млади лица. Докладваният клиничен опит не идентифицира разлики в отговорите при възрастни и млади лица. Най-общо, подборът на доза при възрастен пациент трябва да става внимателно, като обикновено трябва да се започне от ниските дози с оглед на по-голямата честота на понижаване на чернодробната, бъбречната или сърдечната функции, съпътстващо заболяване или друга терапия.
Деца
Не са установени ефективността и безопасността на адеметионин при деца.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните параметри при здрави доброволци и пациенти с хронични чернодробни заболявания са подобни.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани изследвания при пациенти с бъбречно увреждане. По тази причина се препоръчва приложението на продукта да става с повишено внимание.
4.3 Противопоказания/Transmetil powd. inj. 500 mg + solv. x 5/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
4.4.Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
При прецирозни и цирозни състояния с повишени нива на амоняк в кръвта пероралното лечение трябва да се осъществява под наблюдението на лекар при проследяване нивата на амоняк на пациента.
Прахът за инжекционния разтвор трябва да се смеси със съответния разтворител непосредствено преди приложението.
Интравенозното инжектиране трябва да се извършва много бавно..
Ако прахът за инжекционен разтвор се оцвети в друг цвят, различен от бял, което може да се дължи на микроскопично нарушаване целостта на опаковката и съответно замърсяване или излагане на висока температура, е необходимо връщане на цялата опаковка и замяната й с друга.
При някои пациенти може да се появи замайване при приложението на адеметионин. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и работят с машини по време на лечението докато не се уверят, че продуктът не повлиява тяхната способност да извършват тези активности.
Адеметионин не се препоръчва при пациенти с биполарна болест. Съществуват съобщения за преминаване от депресия в хипомания или мания по време на лечение с адеметионин.
Съществува едно съобщение в литературата за серотонинов синдром при пациент, приемал адеметионин и кломипрамин. Въпреки че се приема потенциално взаимодействие, препоръчва се повишено внимание при комбинирано приемане на адеметионин със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трициклични антидепресанти (като кломипрамин) и лекарства, отпускани без рецепта, съдържащи триптофан.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Няма данни за взаимодействия.
Съществува едно съобщение в литературата за серотонинов синдром при пациент, приемал адеметионин и кломипрамин. Въпреки че се приема потенциално взаимодействие, препоръчва се повишено внимание при комбинирано приемане на адеметионин със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина SSRI, трициклични антидепресанти (като кломипрамин) и лекарства, отпускани без рецепта, съдържащи триптофан.
4.6 Бременност и кърмене
Приложението на високи дози адеметионин при жени в последните три месеца на бременността не е довело до нежелани реакции. Препоръчва се продуктът да се прилага в първите три месеца на бременността само ако това е абсолютно необходимо.
Адеметионин трябва да се прилага в периода на кърменето само ако потенциалната полза за майката надвишава риска за новороденото.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
При някои пациенти може да се появи замайване при приложението на адеметионин. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и работят с машини по време на лечението докато не се уверят, че продуктът не повлиява тяхната способност да извършват тези активности.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Transmetil powd. inj. 500 mg + solv. x 5/
Нежелани реакции по време на клинични изпитвания
Адеметионин е изследван при 2434 пациенти, 1983 от които са приемали адеметионин за чернодробно заболяване и 817 - за депресия, в контролирани и отворени двегодишни проучвания.
Таблицата се базира на 1667 пациенти в 22 клинични проучвания, лекувани с адеметионин, от които 121 (7,2%) са получили общо 188 нежелани реакции. Гадене, коремна болка и диария са най-често докладваните нежелани реакции. Причинно-следствената връзка не винаги е била установима.
Инфекции и инфестации
Инфекции на пикочните пътища
Психични нарушения
Объркване
Безсъние
Нарушения на нервната система
Замайване
Главоболие
Парестезии
Сърдечни нарушения
Сърдечно-съдови нарушения
Съдови нарушения
Горещи вълни
Повърхностен флебит
Стомашно-чревни нарушения
Раздуване на червата
Коремна болка
Диария
Сухота в устата
Диспепсия
Езофагит
Флатуленция
Болка
Гастроинтестинални нарушения
Гастроинтестинално кървене ,
Гадене повръщане .
Жлъчно-чернодробни нарушения
Жлъчна колика
Чернодробна цироза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Хиперхидроза
Пруритус
Кожни реакции
Мускуло-скелетни и нарушения на съединителната тъкан
Артралгия
Мускулни спазми
Общи нарушения и реакции на мястото на приложение
Астения
Тръпки
Реакции на мястото на инжектирането
Грипоподобно заболяване
Неразположение
Периферни отоци
Пирексия
Реакции от постмаркетинговото наблюдение или клинични изпитвания фаза IV
Нарушения на имунната система
Анафилактична реакция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Реакция на мястото на инжектирането (много рядко с кожна некроза)
Респираторни, торакални и медиастинални нарушения.
Едем на ларинкса
Кожни и подкожни тъканни нарушения
Реакции на мястото на инжекцията (много рядко с кожна некроза), обрив, ангиоедем
4.9 Предозиране
Случаите на предозиране с адеметионин са редки. Лекарите трябва да се свързват с клиниките по токсикология по места. Най-общо, пациентите трябва да бъдат наблюдавани и да им се прилагат поддържащи мерки.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични данни
S-аденозил метионин (адеметионин) е естествена аминокиселина, намираща се във всички тъкани и течността на тялото. Тя действа първично като коензим и пренасянето на метилови групи (трансметилиране) е есенциален метаболитен процес при хора и животни. Пренасянето на метилови групи е основно за образуването на фосфолипидната част на клетъчната мембрана и допринася за флуидността на мембраната. Адеметионин може да преминава кръвно-мозъчната бариера и медиираното от него трансметилиране е критично при формиране на невротрансмитерите в ЦНС, вкл. на катехоламините (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и хистамин.
Адеметионинът е прекурсор във формирането на сулфурираните съединения (цистеин, таурин, глутатион, СоА) чрез трансулфорилиране. Глутатионът е най-мощният антиоксидант в черния дроб и е много важен в чернодробната детоксикация. Адеметионин повишава чернодробните нива на глутатион при пациенти с алкохолна и не-алкохолна чернодробна болест. Фолатите и витамин В12 са есенциални в метаболизма и складирането на адеметионин.
Клинични проучвания
Научни проучвания показват, че адеметионин може да бъде от полза при дечечше на депресия и чернодробни нарушения. Преглед на клиничната ефикасност на адеметионин за лечение на депресия, остеоартрит и чернодробна болест е публикуван 2002 от Агенция за изследване и качество в здравеопазването. Този доклад е базиран на литературни данни за лечение на депресия, остеоартрит и чернодробна болест публикувани до 2000. В него се откриват 102 значими проучвания: 47 проучвания за депресия, 14 проучвания за остеоартрит, и 41 проучвания за чернодробна болест. Метаанализът на тези проучвания показва, че адеметионин е по ефективен от плацебо за облекчаване симптомите на интрахепатална холестаза при депресия, болка при остеоартрит, пруритус при холестаза на бременността, и интрахепатална холестаза. Адеметионин е по ефективен от плацебо за намаляване на серумния билирубин при холестаза на бременността и при интрахепатална холестаза. Лечението с адеметионин е еквивалентно на стандартната терапия за депресия и остеоартрит. Интрахепатална холестаза
Натрупаният опит с перорално и парентерално приложение на адеметионин повече от 20 години показва че лекарството е ефективно за лечение на интрахепатална холестаза при чернодробна болест и при бременност и други хроночни чернодробни нарушения. Досега повече от 2700 пациенти засегнати от интрахепатална холестаза и/или хронична чернодробна болест са били включени в клинични проучвания с адеметионин и 1983 за били лекувани с него. В повечето от тези проучвания, адеметионин е бил сравняван с плацебо поради пълна липса на алтеративни терапии. В почти 90% от случаите холестатичен компонент е бил асоцииран с хроничната чернодробна болест. Тези пациенти са страдали от алкохолна чернодробна болест, остър и хроничен хепатит или интрахепатална холестаза на бременността. Параметрите за ефикасност, взети под внимание в клиничните проучвания са включвали основните субективни симптоми на холестаза (сърбеж, жълтеница, умора, въстановяване на доброто физическо състояние), и биохемични маркери за холестаза и чернодробна увреда, като тотален и конюгиран хемоглобин, алкална фосфатаза, жлъчни соли, трансаминази, гама глутамат трансфераза. Лечението с адеметионин интравенозно, интрамускулно или перорално е подобрило интрахепаталната холестаза, дължаща се на хронична чернодробна болест или бременност, и алкохолна цироза. Ефектите от интравенозната и интрамускулната терапия са видими след 1-2 седмици лечение, докато оралното лечение е подходящо за поддържаща терапия.
Дългосрочно, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 123 мъже и жени с алкохолна чернодробна цироза показва че 1200 мг./дневно адеметионин за 2 години може да подобри преживяемостта и отсрочи нуждата от чернодробна трансплантация по-ефективно от плацебо. Общата смъртност/чернодробна трансплантация в края на проучването намалява от 30% в плацебо групата на 16% в групата с адеметионин, въпреки че статистически тази разлика не е значима. Дългосрочното лечение с адеметионин намалява общата смъртност/чернодробна трансплантация, особено при пациенти с по- малко напреднала чернодробна болест.
5.2 Фармакокинетични данни/Transmetil powd. inj. 500 mg + solv. x 5/
Резорбция
При хора, след интравенозно приложение, фармакокинетичният профил на адеметионин е биекспоненциален и е съставен от бърза фаза на разпределение в тъканите и крайна елиминационна фаза, характеризираща се с полуживот от около 1,5 часа. При интрамускулно приложение, резорбцията на адеметионин е практически пълна (96%); максималните плазмени концентрации се достигат след 45 минути.
Разпределение
Докладвани са обеми на разпределение от 0,41 и 0,44 L/kg за дози адеметионин от 100 mg и 500 mg. Свързването с плазмените протеини е незначително - под 5%.
Метаболизъм
Реакциите на продуциране, изразходване и регенериране на адеметионина се наричат адеметионинов цикъл. На първата крачка на този цикъл, адеметионин-зависими метилази използват адеметионина като субстрат и продуцират S -аденозил хомоцистеин. Той се хидролизира до хомоцистеин и аденозин от S-аденозил-хомоцистеин хидролаза. След това той се рециклира обратно до метионин с пренасяне на метилова група от 5-метилтетрахидрофолат. Най-накрая, метионинът може да бъде конвертиран обратно но адеметионин, завършвайки цикъла.
Екскреция
Екскрецията на неметаболизирания адеметионин при хора се разделя между урината (15,5±1,5%) и фекалиите (23,5±3,5%).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проведени са токсикологични изследвания при много животински видови (плъхове, мишки, кучета) от двата пола. Изследването на хроничната токсичност не идентифицира значими органни промени. Проведени са проучвания върху токсичността при единична и повторна доза, токсичната репродуктивност и мутагенност, които не демонстрират белези на токсични ефекти.
При прилагане по време на бременност не са наблюдавани нежелани ефекти по отношение на растежа и развитието на ембриона и плода.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Флаконът с разтворителя съдържа:
- вода за инжекционен разтвор
- L-лизин
- натриев хидроксид
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с алкални разтвори или калций-съдържащи разтвори.
6.3 Срок на годност
3 (три) години.
Разтворен продуктът остава стабилен до 6 часа.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура до 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Всяка бутилка съдържа 949 mg адеметионин като лофилизиран прах за инжекционен разтвор, еквивалентен на 500 mg йонно вещество.
Всяка кутия съдържа 5 стъклени бутилки, херметично затворени (с гумена запушалка, алуминиева обкатка и полипропиленова капачка) + 5 стъклени флакона, съдържащи 5 ml разтворител.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Отварянето на флакона с разтворителя се извършва чрез хващане на флакона с две ръце (фигура 1) и натиск с палеца върху горната част на флакона в областта на цветната точка (фигура 2).
Figura 1
Figura 2
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 65205 Wiesbaden, Германия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
II-1348
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20.01.1999
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май 2010
