Ammonaps tablets 500 mg x 250/АММОНАПС
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Ammonaps tablets 500 mg x 250 /
1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АММОНАПС 500 mg таблети/AMMONAPS 500mg tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 таблетка съдържа 500 mg Sodium phenylbutyrate
помощи вещества, виж 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Ammonaps tablets 500 mg x 250 /
Таблети
Таблетите са бели на цвят, с овална форма и щампован надпис "USY 500"
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични индикации
АММОНАПС таблетки е показан за помощна терапия при продължителното лечение на нарушения в урейния цикъл, включващи липса на карбамил-фосфатсинтетаза, орнитин-транскарбамилаза или аргинин-сукцинатсинтетаза.
Лекарственият продукт е показан при всички пациенти с ранна изява на заболяването (пълен ензимен дефицит, изявяващ се в първите 28 дни от живота). Той също така може да се прилага при късна изява на заболяването(частичен ензимен дефицит, проявяващ се след първия месец от живота) при пациенти с анамнеза за хиперамониемична енцефалопатия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с АММОНАПС таблетки трябва да бъде назначавано от лекар с клиничен опит в терапията на нарушения в урейния цикъл.
Приложението на АММОНАПС таблетки е показано при деца, които могат да поглъщат таблети, както и при възрастни.
Дневната доза трябва да бъде съобразена индивидуално с дневния прием на белтъчини и поносимостта на пациента към протеини необходими за стимулиране на растежа, и на развитието.
АММОНАПС таблетки съдържа натрий, моля прочетете предупрежденията в раздел 4.4
Обичайната дневна доза на натриевия фенилбутират при клинични опити е:)
• 450 - 600 мг/кг/дн при деца тежащи под 20 кг'
• 9,9 - 13,0 г/м /дн при деца над 20 кг, подрастващи и възрастни
Не е изследвана ефикасността и безопасността на дози, надвишаващи 20 г/дн (40 таблети).
Общата дневна доза трябва да бъде разделена на равни количества, приемани по време на хранене (напр. три пъти дневно).
Терапевтичен мониторинг: Плазмените нива на амоняка, аргинина, незаменимите аминокиселини и серумните протеини трябва да бъдат поддържани в нормални граници.
Плазменият глутамин не бива да надхвърля стойности от 1,000 μmol/l.
Диетологични изисквания:
АММОНАПС таблетки трябва да бъде съчетан с ограничаване на протеините в диетата и в някои случаи с добавка на незаменими аминокиселини.
Добавката на цитрулин или аргинин в доза 0,17 г/кг/дн или 3,8 г/м2/дн е необходима при пациенти с ранна форма на карбамил-фосфатсинтетазна и орнитин-транскарбамилазна недостатъчност.
Добавката на аргинин в доза 0,4 - 0,7 г/кг/дн или 8,8 - 15,4 г/м2/дн е необходима при пациенти с аргинин-сукцинатсинтетазна недостатъчност.
Когато е необходима добавка под формата на енергия, се препоръчва продукт без белтъчини.
4.3 Противопоказания/Ammonaps tablets 500 mg x 250 /
• Бременност
• Кърмене
• Свръхчувствителност към лекарственото вещество или някое от помощните вещества
4.4 Предупреждения и предпазни мерки при употреба
Всяка таблетка АММОНАПС съдържа 62 мг или 2,7 ммол натрий, съответстващ на 2,5 г или 108 ммол натрий за 20 г натриев фенилбутират, каквато е максималната дневна доза. Следователно лекарственият продукт трябва да се прилага с внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност или тежка бъбречна недостатъчност, както и при състояния със задръжка на натрий и отоци.
Тъй като метаболизмът и елиминирането на натриевия фенилбутират ангажира черния дроб и бъбреците, приложението на АММОНАПС таблетки трябва да бъде внимателно при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност.
4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти
Съвместното приложение с Пробеницид може да повлияе бъбречната екскреция на конюгирания метаболит на натриевия фенилбутират.
Съществуват данни за хиперамониемия, предизвикана от халоперидол и валпроати. Кортикостероидите могат да предизвикат разграждане на собствените протеини и по този начин увеличаване на плазмените нива на амоняка. При приложение на тези лекарства е необходим по-стриктен мониторинг на серумния амоняк.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност:
Не е изследвана безопасността на този лекарствен продукт при бременни. Проучването върху експериментални животни показва ембриотоксичност (ефекти върху развитието на ембриона и фетуса). Пренаталното приложение на фенилацетат активния метаболит на натриевия фенилбутират) при плъхове води до увреждане на пирамидните клетки на неокортекса; дендритите са по-тънки и дълги от нормалното и са с намален брой. Съпоставимостта на тези данни при бременни жени не е проучена; следователно употребата на АММОНАПС таблетки при бременни е противопоказана (виж 4.3) Жените в детеродна възраст трябва да вземат ефективни контрацептивни мерки
Кърмене:
При подкожно приложение на високи дози фенилацетат (190 -474 мг/кг) на плъхове се установява намалена пролиферация и загуба на неврвони, както и редукция на миелина в централната нервна система. Наблюдава се забавяне в съзряването на синапсите в мозъка и намяляване на броя на функциониращите нервни окончания, което води до увреждане на мозъчното развитие. Не е установено дали фенилацетатът се секретира в човешката кърма и следователно употребата на АММОНАПС таблетки при кърмещи е противопоказана (виж 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работата с машини
Няма клинични проучвания спрямо ефектите върху способността за шофиране и работата с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Поради естеството на клиничното развитие, честотата на нежеланите реакции трябва да се приема като приблизителна. Най-точните данни са следните.
При клинични проучвания с АММОНАПС таблетки най-често наблюдаваните нежелани реакции са: аменорея и нарушения в менструалния цикъл (23%), намаляване на апетита (4%), телесна миризма, причинена вероятно от активния метаболит фенилацетата(3%) и промяна във вкуса или неприятен вкус (3%).
Следните състояния са наблюдавани при 2% или по-малко от пациентите:
• Гастроинтестинални: коремна болка, гастрит, гадене, повръщане, запек, кървене от ректума, язвена болест, панкреатит
• Хематологични: апластична анемия и екхимози
• Сърдечно-съдови: аритмия и отоци
• Бъбречни: бъбречна тубулна ацидоза
• Психиатрични: депресия
• Кожни: обриви
• Други: главоболие, синкоп и покачване на тегло Наблюдавани са следните промени в лабораторните показатели:
• Метаболитни: ацидоза (14%), алкалоза (7%), хиперхлоремия (7%), хипофосфатемия (6%), хиперурикемия (2%), хиперфосфатемия (2%), хипернатриемия (1%), хипокалиемия (1%)
• Нутритивни: хипоалбуминемия (11%) и намален общ белтък (3%)
• Чернодробни: повишена алкална фосфатаза (6%) и трансаминази (4%), хипербилиру би немия (1%)
• Хематологични: анемия (9%), левкопения (4%), левкоцитоза (4%), тромбоцитопения (3%), тромбоцитоза (1%)
Бързовъзвратима невротоксичност бе наблюдавана във фаза I на клиничните проучвания при карциномно болни, получаващи интравенозно фенилацетат в дози до 400 мг/кг/дн. Изявите се доминираха от сомнолентност и уморяемост; по-рядко се наблюдаваха объркване, главоболие, хипоакузис, дезориентация, нарушаване на паметта ,дисгеузия , обостряне на съществуваща невропатия. Тези нежелани реакции 6яха предимно леко изразени. Въпреки това, временният им характер и корелацията със серумните нива на фенилацетата показват, че са свързани с лечението.
4.9 Предозиране
В случаи на предозиране да се прекрати лечението и да се приложат адекватни мерки. Хемодиализата и перитонеалната диализа могат да бъдат от полза.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група; храносмилателен тракт и метаболизъм,
АТС код: A16AX03
Натриевият фенилбутират е лекарство-предшественик и бързо се метаболизира до фенилацетат, който е активното вещество и се свързва с глутамина чрез ацетилиране до фенилацетилглутамин, в последствие екскретиран от бъбреците. По моларно съотношение фенилацетилглутамина е сравним с уреята (и двете съединения съдържат по два мола азот) и следователно осигурява алтернативен път за елиминирането на отпадъчния азот. Въз основата на проучвания върху екскрецията на фенилацетилглутамина при пациенти с нарушения на урейния цикъл се установява, че за всеки въведен грам натриев фенилбутират се произвеждат 0,12 - 0,15 г фенилацетилглутамин азот.
В следствие на това АММОНАПС таблетки редуцира повишените плазмени нива на амоняка и глутамина при пациенти с нарушения в урейния цикъл.
Важно е да се отбележи, че ранната диагностика и незабавното започване на лечението подобряват преживяемостта и крайния изход.
В миналото ранната изява на нарушенията в урейния цикъл бяха фатални в рамките на първата година от живота, дори при лечение с перитонеална диализа и незаменими аминокиселини или техните несъдържащи азот аналози. С помощта на хемодиализа, използване на алтернативни пътища за екскреция на азот (натриев фенилбутират, натриев бензоат и натриев фенилацетат), ограничаване на протеините в диетата и в някои случаи добавка на незаменими аминокиселини, повишава преживяемостта на новородените с това заболяване почти до 80%, като най-често смъртта настъпва в случаите на остра хиперамонемична енцефалопатия. Въпреки това при пациентите с ранна изява на болестта по-често се наблюдава умствено изоставане. При пациентите, диагностицирани по време на бременноста и лекувани преди настъпване на епизод от хиперамонемична енцефалопатия, преживяемостта е 100%, но дори и при тях в последствие голяма част изявиха паметови нарушения и други неврологични дефицити.
При пациентите с късна изява на заболяването, включително индивиди от женски пол хетерозиготи по отношение орнитин-транскарбамилазен дефицит, които са се възстановили от хиперамонемична енцефалопатия и след това са лекувани продължително време с ограничаване на белтъците в диетата и АММОНАПС таблетки, преживяемостта достигна 98%. По-голямата част от тези пациенти имаха 1(3 в границите на средна до нискостепенна умствена изостаналост и функциите на паметта останаха относително стабилни по време на терапията с фенилбутират.
Дори и с лечение, острата хиперамонемична енцефалопатия се прояви при по-голямата част от пациентите (71%). ч 9
Обострянето на съществуващи неврологични синдроми не е характерно при лечението, но при някои пациенти се наблюдава продължаване на влошаването на неврологичната симптоматика.
АММОНАПС таблетки е необходимо да бъде прилаган за цял живот, освен в случаите на ортотопна чернодробна трансплантация.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фенилбутиратът се оксидира до фенилацетат, който се свързва с глутамина чрез ацетилиране до фенилацетилглутамин в черния дроб и бъбреците. Фенилацетатът се хидролизира от естерази в черния дроб и кръвта. Плазмените и уринните концентрации на фенилбутирата и метаболитите му са изследвани при здрави доброволци, получили единична доза от 5 гр натриев фенилбутират, както и при пациенти с нарушения на урейния цикъл, хемоглобинопатии и цироза, получили единични и повтарящи се перорални дозировки до 20 г/дн (неконтролирани проучвания). Диспозицията на фенилибутират и неговите метаболити бе проучено при карциномно болни, на които бе приложена инфузия от натриев фенилбутират (до 2 г/м2) или фенилацетат.
Абсорбция
АММОНАПС таблетки има бърза абсорбция при приложение на гладно: при приложение на единична доза от 5 гр натриев фенилбутират плазмени нива се установяват след 15 мин; средното време за достигане на пикова концентрация е 1,35 часа, а средната пикова концентрация е 218 μг/мл. Времето за полуелиминиране е 0,8 часа. Не е установен ефект от приема на храна върху абсорцията.
Разпределение
Обемът на разпределение на фенилбутирата е 0,2 л/кг.
Метаболизъм
При приложение на единична доза от 5 гр натриев фенилбутират под формата на таблетка, плазмени нива на фенилацетат и фениацетилглутамин се установяват след 30 и 60 мин съответно; средното време за достигане на пикова концентрация е 3,74 и 3,43 часа съответно, а средната пикова концентрация е съответно 48,5 и 68,5 μг/мл. Времето за полуелиминиране е съответно 1,2 и 2,4 часа.
Проучванията с високи интравенозни дозировки на фенилацетат показаха нелинейна фармакокинетика, характеризираща се с насищане на метаболизма до фенилацетилглутамин и индукция на клирънса. Този процес може да бъде относително забавен при пациенти с увредена чернодробна функция. При трима от шест пациенти с цироза, които получаваха перорално натриев фенилбутират (20 г/дневно в три дози), на третия ден се наблюдаваха постоянни плазмени нива на фенилацетата, които бяха пет пъти по-високи от тези достигнати след първата доза.
Въпреки това, при по-голямата част от пациентите с нарушения в урейния цикъл или хемоглобинопатии, които получаваха различни дози фенилбутират (300 - 650 мг/кг/дневно до 20 г/дневно), не бяха установени плазмени нива на фенилацетата след едно денонощие.
При здравите доброволци се установиха полово обусловени различия във фармакокинетичните параметри на фенилбутирата и фенилацетата (AUC и Cmax около 30 - 50% по-високи при жените), но не и при фенилацетилглутамина. Това може би се дължи на липофилността на натриевия фенилбутират и последващите различия в обема на разпределение.
Екскреция
Приблизително 80 до 100% рт лекарствения се екскретира от бъбреците в рамките на 24 часа като конюгиран продукт, фенилацетилглутамин.
5.3 Предклинични данни за безопасността
Натриевия фенилбутират показа отрицателен резултат в два теста за мутагенност (микронуклеарен и Амес-тест). Резултатите показват, че натриевия фенилбутират не предизвиква никакъв мутагенен ефект в Амес-теста с или без метаболитна активация. Резултатите от микронуклеарния тест показват, че натриевия фенилбутират не предизвиква кластогенен ефект при плъхове третирани с токсични и нетоксични дози (изследвани 24 и 48 часа след единична перорална доза от 878 до 2800 мг/кг). Проучвания върху карциногенезата и увреждането на фертилността не са провеждани.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощините вещества
Magnesium stearate,Colloidal silicon dioxide,MicrocrystaIlme cellulose
6.2. Несъвместимости
He са установени.
6.3. Срок на годност
Две години.
6.4. Специални указания за съхранение
Да се съхранява при температура под 30°С.
6.5. Данни за опаковката
HDPE бутилки, съдържащи 250 таблетки.
Бутилките са снабдени с непозволяващи да се отварят от деца капачки и съдържат сушител.
6.6. Инструкции за употреба
Не приложени.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Orphan Europe
Immeuble "Le Guillaumet"
F - 92046 Paris La Defense
France
8. N0 НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ПЪРВА РЕГИСТРАЦИЯ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РЕГИСТРАЦИЯТА
10. ДАТА НА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
09.09.2001
