Paclitaxin conc. inf. 6 mg/ml - 5 ml x 1; 16,7 ml x 1; 25 ml x 1; 50 ml x 1/ПАКЛИТАКСИН
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Paclitaxin conc. inf. 6 mg/ml - 5 ml x 1; 16,7 ml x 1; 25 ml x 1; 50 ml x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ПАКЛИТАКСИН 6 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
PACLITAXIN 6 mg/ml concentrate for solution for infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един милилитър концентрат за инфузионен разтвор съдържа 6 mg паклитаксел (paclitaxel).
Един флакон от 5 ml съдържа 30 mg паклитаксел {paclitaxel).
Един флакон от 16.7 ml съдържа 100 mg паклитаксел (paclitaxel).
Един флакон от 25 ml съдържа 150 mg паклитаксел {paclitaxel).
Един флакон от 50 ml съдържа 300 mg паклитаксел {paclitaxel).
Съдържа също помощни вещества:
Етанол, безводен: 396 mg/ml
Макроголглицерол рицинолеат: 527 mg/ml
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Paclitaxin conc. inf. 6 mg/ml - 5 ml x 1; 16,7 ml x 1; 25 ml x 1; 50 ml x 1/
Концентрат за инфузионен разтвор.
Бистър, безцветен или бледожълт вискозен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Карцином на яйчника
При първа линия химиотерапия на карцином на яйчника, паклитаксел е показан за лечение на пациенти с напреднал карцином на яйчника или такива с остатъчен тумор (>1 см) след първоначална лапаротомия, в комбинация с цисплатин.
При втора линия химиотерапия на карцином на яйчника, паклитаксел е показан за лечение на метастатичен карцином на яйчниците след неуспех на стандартната терапия, съдържаща платина.
Карцином на млечната жлеза
В адювантни условия, паклитаксел е показан за лечение на пациенти с node-positive карцином на млечната жлеза след комбинирана химиотерапия с антрациклин и циклофосфамид (АС терапия). Адювантното лечение с паклитаксел трябва да се разглежда като алтернатива на продължителна АС терапия.
Паклитаксел е показан за първоначално лечение на локализиран напреднал или метастатичен карцином на млечната жлеза в комбинация с антрациклин при пациенти ,за които антрациклиновата терапия е подходяща, или в комбинация с трастузумаб при пациенти с ниво 3+ на свръхекспресия на HER-2, определено имунохистохимично и за които лечението с антрациклин не е подходящо (вж. точки 4.4 и 5.1).
Като самостоятелно средство паклитаксел е показан за лечение на метастатичен карцином на млечната жлеза при пациенти, след неуспех на стандартната терапия с антрациклин или такива, които не са подходящи за този вид лечение.
Напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб
Паклитаксел в комбинация с цисплатин е показан за лечение на недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при пациенти, на които няма да се прилага хирургично лечение и/или лъчетерапия.
Свързан със СПИН сарком на Капоши
Паклитаксел е показан за лечение на пациенти с напреднал, свързан със СПИН сарком на Капоши (КБ), след неуспех на предшестваща липозомална антрациклинова терапия.
Има ограничени данни относно ефикасността на лечение на това показание с паклитаксел. Резюме от проучвания в подкрепа на тази индикация е представено в точка 5.1.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Преди започване на лечението с паклитаксел, всички пациенти трябва да получат премедикация с кортикостероиди, антихистаминови лекарствени продукти и Н2 антагонисти например:
| Лекарствен продукт | Доза | Приложение преди паклитаксел |
| Дексаметазоне | 20 mg перорално* или интравенозно. | За перорално приложение приблизително 12 часа и 6 часа или за интравенозно приложение: 30 до 60 минути |
| Дифенхидрамин ** | 50 mg интравенозно | 30 до 60 минути |
| циметидин или Ранитидин |
300 mg интравенозно 50 mg интравенозно |
30 до 60 минути |
*8 - 20 mg за сарком на Капоши
** или еквивалентен антихистаминов продукт, напр. хлорфенирамин 10 mg интравенозно
Трябва да бъдат осигурени възможности за подходящи поддържащи лекарствени продукти в случай на тежки реакции на свръхчувствителност.
Паклитаксин трябва да се прилага с помощта на филтър с микропореста мембрана, с големина на порите < 0,22 μm (вж. точка 6,6).
Първа линия химиотерапия при карцином на яйчника
Въпреки, че и други режими на дозиране са обект на проучвания, препоръчва се комбинирано прилагане на паклитаксел и цисплатин. В зависимост от продължителността на инфузия се препоръчват 2 дозови схеми на паклитаксел: паклитаксел 175 mg/m2 приложен интравенозно за период от 3 часа, последван от 75 mg/m2 цисплатин на всеки 3 седмици, или паклитаксел 135 mg/m2 за 24 часова инфузия, последван от 75 mg/m2 цисплатин с 3 седмичен интервал между курсовете (вж. точка 5.1).
Втора линия химиотерапия при карцином на яйчника
Препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2 приложен за 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете.
Адювантна химиотерапия при карцином на млечната жлеза
Препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2 приложени за период от 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете след АС лечение.
Първа линия химиотерапия при карцином на млечната жлеза
Когато се използва в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2), паклитаксел трябва да се прилага
24 часа след доксорубицин. Препоръчителната доза паклитаксел е 220 mg/m2 приложена интравенозно в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете (вж точки 4.5 и 5.1).
Когато се използва в комбинация с трастузумаб, препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете (вж точка 5.1). Инфузията на паклитаксел може да започне в деня след първата доза трастузумаб или веднага след последващите дози трастузумаб,, ако предишната доза трастузумаб е била добре понесена от пациента (за подробна информация относно режима на дозиране на трастузумаб виж КХП на трастузумаб).
Втора линия химиотерапия при карцином на млечната жлеза
Препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2 приложена за период от 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете.
Лечение на напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб
Препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2 приложена за период от 3 часа, последвана от 80 mg/m2 цисплатин, с интервал от 3 седмици между курсовете на лечение.
Лечение на свързан със СПИН сарком на Капоши
Препоръчаната доза паклитаксел е 100 mg/m2 приложена като 3-часова интравенозна инфузия, на всеки 2 седмици.
Следващите дози паклитаксел трябва да се определят в зависимост от индивидуалната поносимост на пациента.
Повторно лечение с паклитаксел не трябва да се прилага, ако броят на неутрофилите е >1 000 клетки/mm3 и, ако броят на тромбоцитите е >75 000 клетки/mm3.
При пациенти с тежка неутропения (неутрофили < 500 клетки/mm3 в рамките на 7 дни), тежка периферна невропатия или мукозит (трета или по-висока степен) трябва да се намали дозата с 25 % до 75 mg/m2 в следващите курсове (вж точка 4.4).
Адаптиране на дозата по време на лечение
Метастатичен карцином на гърдата (МВС), карцином на яйчниците(МОС) и недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)
Лечебните курсове с паклитаксел не трябва да се повтарят преди броят на неутрофилните гранулоцити да достигне минимум 1 500 клетки/mm3 и броят на тромбоцитите минимум 100 000 клетки/тт . Пациенти с тежка неутропения (неутрофили < 500 клетки/mm3 в рамките на седмица или повече) или тежка периферна невропатия по време на лечение с паклитаксел трябва да намалят дозата с 20 % в следващите курсове (НДКБД и първа линия на лечение при рак на яйчниците) или 25 % (МКГ и МКЯ)Пациенти с мукозит (втора или по-висока степен) по време на лечение с паклитаксел трябва да намалят дозата с 25 % в следващите курсове.
Пациенти с чернодробни увреждания
Проучвания при пациенти с чернодробни увреждания не са провеждани. Няма достатъчно данни относно промяна на препоръчителните дози при пациенти с леки до умерени чернодробни нарушения (вж точки 4.4 и 5.2). Пациенти с тежки чернодробни увреждания не трябва да бъдат лекувани с паклитаксел.
Пациенти с увредена бъбречна функция
Не са извършвани проучвания при пациенти с увредена бъбречна функция и не са налице достатъчни данни за дозови препоръки.
Употреба при педиатрични пациенти
Липсват данни за безопасност и ефикасност при деца и юноши (под 18 години). Следователно паклитаксел е противопоказан при деца.
Начин на приложение
Концентрата за инфузионен разтвор трябва да се разреди преди употреба (вж. точка 6.6) и трябва да се прилага само интравенозно.
4.3. Противопоказания/Paclitaxin conc. inf. 6 mg/ml - 5 ml x 1; 16,7 ml x 1; 25 ml x 1; 50 ml x 1/
Паклитаксин е противопоказан при пациенти с тежка свръхчувствителност към паклитаксел или някое от помощните вещества, особено към макроголглицерол рицинолеат (вж точка 4.4.).
Паклитаксин е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Паклитаксин е противопоказан по време на кърмене (вж точка 4.6) и не трябва да се прилага при пациенти с изходни нива на неутрофилите <1 500 /mm3 (<1 000/ mm3 за пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши).
Паклитаксин е противопоказан също при пациенти със съпътстващи, сериозни, неконтролирани инфекции.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба
Паклитаксел съдържа макроголглицерол рицинолеат, който може да причини алергична реакция.
ПАКЛИТАКСИН трябва да се прилага само под ръководството на лекар, който има опит при използването на химиотерапевтици. Поради възможност за поява на тежки реакции на свръхчувствителност е необходимо наличието на реанимационна апаратура.
Преди започване на лечението всички пациенти трябва да получат премедикация с кортикостероиди, антихистаминови лекарствени продукти и Н2 антагонисти (вж точка 4.2),
В случай на комбинирана терапия, паклитаксел трябва да се прилага преди цисплатин, (вж точка 4.5).
Реакции на свръхчувствителност
Тежките реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с диспнея, изискваща бронходилататори и хипотония, изискваща лечение, ангиоедем и генерализирана уртикария, се наблюдават при под 1% от пациентите, на които е прилаган паклитаксел, след съответна премедикация. Тези реакции вероятно са хистамин-медиирани. В случай на тежки реакции на свръхчувствителност, инфузията на Паклитаксин трябва да бъде прекратена незабавно и да се започне агресивно симптоматично лечение, като пациентът не трябва да се връща повече към въпросното лечение.
Второстепенни симптоми като зачервяване или кожни реакции не налагат спиране на лечението.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно през първите цикли от лечението.Трябва да бъдат осигурени възможности за подходящо поддържащо лечение в случай на тежка свръхчувствителност.
Хематология
Костно-мозъчна супресия (главно неутропения) представлява дозо-зависима проява на токсичност. Наложителен е чест контрол на кръвната картина. На пациентите не трябва да се прилага следващо лечение, докато броя на неутрофилите не се възстанови > 1 500/mm3 (> 1 000 /mm3 за пациентите със сарком на Капоши) и тромбоцитите се възстановят до ниво > 100 000 /mm3 (> 75 000 клетки/mm3 за пациентите със сарком на Капоши). В клинични проучвания за сарком на Капоши, голяма част от пациентите са получавали гранулоцит колони стимулиращ фактор (G-CSF).
Пациенти с тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 в рамките на 7 дни или по-дълго) по време на курс с паклитаксел или със сепсис в резултат на неутропения, трябва да намалят дозата паклитаксел при следващи курсове на лечение с паклитаксел (вж. точка 4.2).
Мукозит
Умереният до тежък мукозит е рядкост при прилагане на препоръчваните доза и схема на лечение с паклитаксел. Въпреки това, ако лечението трябва да продължи при проявата на умерени до тежки реакции, то дозата на паклитаксел трябва да се намали при следващи курсове на лечение с паклитаксел (вж. точка 4.2). Редки са случаите на тежки мукозити при пациенти със сарком на Капоши. При поява на тежки реакции, дозата на паклитаксел трябва да се редуцира с 25%.
Нарушения в сърдечната проводимост и аритмии
Тежки проводни нарушения на сърцето са докладвани рядко по време на терапията с Паклитаксин. Наблюдавани са леки промени в електрокардиограмата по време на лечение с паклитаксел. Сърдечно мониториране не се препоръчва освен при пациенти с тежки нарушения в проводимостта или аритмии. Ако пациентите развият тежки проводни нарушения на сърдечната дейност по време на лечение с паклитаксел, трябва да се започне съответна терапия, като при следващите курсове на лечение с паклитаксел е необходимо непрекъснато проследяване на сърдечната дейност. Хипотония, хипертония и брадикардия са наблюдавани по време на лечението с паклитаксел; обикновено пациентите са асимптомни и по принцип не се налага лечение. В клинични проучвания на паклитаксел при пациенти с МВС и МОС са наблюдавани тахикардия, палпитация и синкоп.Следовател но, по време на първите часове на инфузия с паклитаксел се препоръчва често мониториране на виталните показатели. Препоръчва се чест мониторинг на жизнените показатели, особено през първия час на интравенозната инфузия на паклитаксел. Тежки сърдечно-съдови инциденти се наблюдават много по-често при пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб в сравнение с пациентите с карцином на млечната жлеза или яйчниците. В клинични проучвания на МВС и МОС общо двама пациенти са развили степен 4 на застойна сърдечна недостатъчност. Единичен случай на сърдечна недостатъчност свързан с прилагането на паклитаксел е наблюдаван в клинични проучвания на свързан със СПИН сарком на Капоши.
Когато паклитаксел се прилага в комбинация с доксорубицин или трастузумаб за първоначално лечение на метастатичен карцином на млечната жлеза, е необходимо внимателно проследяване на сърдечната дейност. Когато пациентите са кандидати за лечение с паклитаксел в комбинация с доксорубицин или трастузумаб, те трябва да бъдат подложени на щателна оценка на сърдечните показатели и снемане на анамнеза, изследване на физическите показатели, електрокардиограма, ехокардиограма и/или перфузионна сцинтиграфия на миокарда. По време на лечението, сърдечната функция трябва да бъде допълнително контролирана (напр. на всеки 3 месеца). Мониторингът може да помогне за откриване на пациентите, които развиват сърдечна дисфункция и лекуващият лекар трябва внимателно да прецени кумулативната доза (mg/m2) на приложения антрациклин при вземане на решения и при преценка на честотата на вентрикуларната функция. Когато изследванията показват влошаване на сърдечната функция дори и безсимптомно, лекуващият лекар трябва внимателно да прецени клиничната полза от понататъшна терапия срещу потенциалния риск от развитие на сърдечни усложнения, включително потенциални необратими увреждания. Ако е предписано по-нататъшно лечение, контролът на сърдечната функция трябва да бъде много по-чест (напр. на всеки 1 -2 цикъла). За повече детайли виж КХП на трастузумаб или доксорубицин.
Невропатия
Въпреки, че периферна невропатия се появява често, развитието на тежки симптоми е рядко. При тежки случаи се препоръчва намаляване на дозата с 20% (25% за пациенти със синдром на Капоши) за всички следващи курсове на лечение с паклитаксел. При лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб и при първа линия лечение на карцином на яйчниците, приложението на паклитаксел като 3 часова инфузия в комбинация с цисплатин води до по-висока честота на случаите на тежка невротоксичност, отколкото самостоятелното лечение с паклитаксел и циклофосфамид, последвано от цисплатин.
Чернодробно увреждане
Пациенти с чернодробни увреждания вероятно са с по-голям риск от токсичност, особено тези с степен на миелосупресия. Няма доказателства, че токсичността на паклитаксел се увеличава когато се прилага под формата на 3-часова инфузия при пациенти с леко увредена чернодробна функция. Когато паклитаксел се прилага под формата на продължителна инфузия, може да се наблюдава повишена миелосупресия при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани за развитие на тежка миелосупресия. (вж. точка 4.2). Няма достатъчно данни, за да се препоръча промяна на дозата при пациенти с леки до умерено тежки чернодробни увреждания (вж. точка 5.2). Няма налични данни за пациенти с тежка холестаза. При пациенти с тежки чернодробни увреждания не се препоръчва лечение с паклитаксел.
Храносмилателен тракт
За псевдомембранозен колит се съобщава рядко, включително при пациенти, които не са лекувани едновременно с антибиотици. Тази реакция трябва да се има предвид при диференциалната диагноза на случаите с тежка или персистираща диария, настъпила по време или малко след лечението с паклитаксел.
Други
Тъй като ПАКЛИТАКСИН съдържа етанол (396 mg/ml) трябва да се имат предвид възможни реакции от страна на централната нервна система и други ефекти.
ПАКЛИТАКСИН съдържа макроголглицерол рицинолеат, който може да причини тежки алергични реакции.
Необходимо е повишено внимание за избягване на интраартериално прилагане на паклитаксел, тъй като тестовете за локална поносимост при животни са показали тежки тъканни реакции след интраартериално прилагане.
Паклитаксел особено в комбинация с лъчетерапия на белия дроб, независимо от последователността на тяхното приложение, може да допринесе за развитието на интерстициален пневмонит.
В много експериментални системи паклитаксел е показал, че може да има тератогенни, ембриотоксични и мутагенни ефекти. Следователно пациентите мъже и жени във фертилна възраст и/или техните партньори трябва да използват контрацептивни методи най-малко 6 месеца след лечението.
Редки са случаите на тежки мукозити при пациенти със сарком на Капоши. При поява на тежки реакции, дозата на паклитаксел трябва да се редуцира с 25%.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани системни клинични проучвания относно взаимодействието на паклитаксел с други лекарствени продукти.
Клирънса на паклитаксел не се повлиява от премедикацията с циметидин.
Препоръчваният режим на приложение на паклитаксел като първа линия химиотерапия при карцином на яйчника е паклитаксел да се приема преди цисплатин. Когато паклитаксел се прилага преди цисплатин, неговият профил на безопасност е както при самостоятелното му приложение. Когато паклитаксел се прилага след цисплатин, пациентите показват по-силна миелосупресия и приблизително 20% понижение на клирънса на паклитаксел. Пациентите лекувани с паклитаксел и цисплатин са с повишен риск от бъбречна недостатъчност в сравнение с тези лекувани само с цисплатин при ракови заболявания на половите органи.
Тъй като елиминирането на доксорубицин и неговите активни метаболити може да бъде редуцирано когато паклитаксел и доксорубицин са приложени в сравнително кратки интервали, паклитаксел за първоначална терапия на метастатичен карцином на млечната жлеза трябва да се прилага 24 часа след доксорубицин (вж. точка 5.2).
Метаболизмът на паклитаксел се катализира отчасти от цитохром Р450, изоензимите CYP2C8 и CYPЗА4 (вж. точка5.2). Клиничните проучвания показват, че CYP2С8-медиирания метабоизъм на паклитаксел до 6α-хидроксипаклитаксел е основният метаболитен път при човека. Ето защо е необходимо голямо внимание при едновременното приложение на паклитаксел и други лекарствени продукти, за които се знае, че инхибират (напр. еритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индуцират (напр, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ефавиренц, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4, защото това може да повлияе на фармакокинетиката на паклитаксел.
Едновременното приложение на кетоконазол, известен като мощен инхибитор на CYP3A4, не инхибира елиминирането на паклитаксел при пациентите; следователно двата лекарствени продукта може да бъдат прилагани едновременно без коригиране на дозата. Допълнителни данни за потенциала на лекарствените взаимодействия между паклитаксел и други CYP3A4 субстрати/инхибитори са ограничени.
Проучванията при пациенти със сарком на Капоши, които приемат голям брой лекарства едновременно, установяват, че систематичния клирънс на паклитаксел е значително по-нисък в присъствието на нелфинавир и ритонавир, но не и в присъствието на индинавир. Няма достатъчно информация относно взаимодействието с други протеазни инхибитори. Затова паклитаксел трябва да се прилага много внимателно при пациенти, получаващи протеазни инхибитори като съпътстваща терапия.
4.6. Бременност и кърмене
Употреба при бременност
Паклитаксел приложен интравенозно в доза 6 mg/kg/дневно е показал репродуктивна и фетотоксичност при плъхове. Паклитаксел е показал ембрио- и фетотоксичност при зайци и намалена фертилност при плъхове.
Няма данни за приложението на паклитаксел при бременни жени. Както и други цитостатици, Паклитаксин може да причини увреждане на плода. По тази причина е противопоказан по време на бременност, освен при изрична необходимост. Жените трябва да бъдат съветвани да използват ефективни контрацептивни средства с цел предотвратяване на бременност по време на лечение с паклитаксел, а в случай на бременност, веднага да уведомят своя лекуващ лекар.
Употреба по време на кърмене
Не е известно дали паклитаксел се екскретира в майчиното мляко. Паклитаксел е противопоказан по време на кърмене. Препоръчително е кърменето да бъде преустановено по време лечение.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Паклитаксел не повлиява способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, трябва да се отбележи, че Паклитаксин съдържа алкохол (вж. точки 4.4. и 6.1).
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Paclitaxin conc. inf. 6 mg/ml - 5 ml x 1; 16,7 ml x 1; 25 ml x 1; 50 ml x 1/
Ако друго не е отбелязано, дискусията по-долу се отнася за цялостната база данни за безопасност за 812 пациенти със солидни тумори лекувани с паклитаксел самостоятелно в клиничните проучвания. Тъй като популацията от пациенти със сарком на Капоши е много специфична, в края на тази част е представена специална глава, основаваща се на клинични проучвания със 107 пациенти.
Ако друго не е споменато, честотата и сериозността на нежеланите реакции като цяло са подобни при пациенти с овариален карцином, карцином на млечната жлеза или недребноклетъчен карцином на белия дроб, лекувани с паклитаксел. Никой от наблюдаваните случаи на токсичност не е бил ясно повлиян от възрастовия статус.
Най-честата значима нежелана лекарствена реакция е била костно мозъчната супресия. Тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е била наблюдавана при 28% от пациентите, но не е свързана с епизоди на фебрилитет. Само 1% от пациентите са развили тежка неутропения за > 7 дни. За тромбоцитопения се съобщава при 11% от пациентите. 3% от пациентите са имали брой на тромбоцитите < 50 000 клетки/mm3 поне веднъж в рамките на цялото проучване. Анемия е била наблюдавана при 64% от пациентите, но е била тежка (хемоглобин < 5 mmol/l) само при 6% от пациентите. Броят на случаите и тежестта на анемията са били свързани с изходните нива на хемоглобина.
Проявите на невротоксичност, главно периферна невропатия са много по-чести и тежки при 3-часова инфузия с паклитаксел 175 mg/m2 (85% невротоксичност, 15% тежка) отколкото при 24-часова инфузия на паклитаксел 135 mg/m2 (25% периферна невропатия, 3% тежка) комбиниран с цисплатин. При пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб и карцином на яйчника лекувани с паклитаксел като 3-часова инфузия последвана от цисплатин, е била наблюдавана повишена честота на тежка невротоксичност. Периферната невропатия може да се появи след първия курс и да се влоши с нарастване броя на курсовете на лечение с паклитаксел. В няколко случая периферната невропатия е била причина за прекъсване на лечението с паклитаксел. Сетивната симптоматика обикновено се подобрява или изчезва за няколко месеца след спиране на лечението. Прекарана невропатия в резултат на предходно лечение не е противопоказание за лечение с паклитаксел.
Атралгия или миалгия е наблюдавана при 60% от пациентите и при 13% е била в тежка форма.
Значими реакции на свръхчувствителност с възможен фатален изход (хипотония изискваща лечение, ангиоедем, респираторен дистрес изискващ бронходилататорна терапия, или генерализирана уртикария) са били наблюдавани при двама пациенти (< 1%). 34% от пациентите (17% от всички курсове на лечение) са получили леки реакции на свръхчувствителност. Тези леки реакции на свръхчувствителност, изразяващи се главно в зачервяване и обрив не са наложили терапевтична интервенция или прекъсване на лечението.
Реакции на инжекционното място по време на интравенозното приложение може да доведат до локален оток, болка, еритема и втвърдяване на мястото на убождане; понякога екстравазацията може да доведе до целулит. Съобщени са случаи на напукване и/или олющване на кожата, понякога свързани с ектравазацията. Може да се появят и промени в пигментацията на кожата. Повтаряне на кожните реакции на мястото на предишни екстравазации след прилагане на паклитаксел на различно място, т.е., "рецидив", е докладвано рядко. В настоящия момент няма специфично лечение на реакциите, вследствие на екстравазацията.
Таблицата по-долу показва нежеланите лекарствени реакции докладвани в пост-маркетингови проучвания свързани с приложението на паклитаксел като 3-часова инфузия самостоятелно, при наличие на метастази (812 пациенти участвали в клинични проучвания) (виж *).
Честотата на нежеланите лекарствени реакции по-долу е определена като е използвана установената практика:
Много чести (>1/10); чести (>1/100, <1/10); нечести (>1/1000, <1/100); <1/1000); редки (>1/10 000, <1/1000) ;много редки (<1/10 000).
Инфекции и инфестации
Много чести:инфекции (инфекции главно на пикочните пътища и горните етажи на дихателната система включително херпес симплекс, орална кандидоза, фарингит, ринит) с докладвани случаи с фатален изход
Чести:грипен синдром
Нечести: тежки инфекции, септичен шок
Редки*.пневмония, перитонит
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести.миелосупресия, тежка неутропения, анемия, тромбоцитопения, тежка левкопения, кръвоизлив
Чести: фебрилна неутропения
Нечести: тежка анемия
Много редки*:остра миелоидна левкемия, миел оди сп ластичен синдром
Нарушения на имунната система
Много чести: второстепенни реакции на свръхчувствителност (главно зачервяване и обрив)
Нечести: (забавена) свръхчувствителност, тежки реакции на свръхчувствителност, изискващи лечение (напр. хипотония, ангионевротичен едем, респираторен дистрес, генерализирана уртикария,втрисане, болка в гърба, болка в гръдния кош, тахикардия, коремна болка, болка в крайниците, диуреза и хипертония)
Редки*.анафилактични реакции
Много редки*: анафилактичен шок (включително фатална свръхчувствителност)
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: анорексия
Нечести: дехидратация, загуба на тегло, увеличаване на тегло
Психични нарушения
Много редки: състояния на обърканост
Нарушения на нервната система
Много чести:невропатия (главно периферна,), парестезии, сомнолентност
Чести: депресия, тежка невропатия (главно периферна), замаяност, напрегнатост, безсъние, , нарушено мислене, хипокинезия, нарушения в походката, хипоестезия, промяна във вкуса, главоболие
Редки*, моторна невропатия (предизвикваща лека дистална слабост)
Много редки*: автономна невропатия (предизвикваща паралитичен илеус и ортостатична хипотония)*, припадъци , конвулсии, остра енцефалопатия
Зрителни нарушения
Нечести: сухота в очите, амблиопия, нарушения в зрителното поле
Много редки*:нарушения на зрителния нерв и/или зрителни нарушения (сцинтилиращи скотоми), особено при пациенти получили по-високи от препоръчваните дози
Нарушения на ухото и лабиринта
Чести: тинитус
Много редкм*:ототоксичностневросензорна загуба на слуха, световъртеж
Сърдечни нарушения
Чести: тахикардия, палпитации, брадикардия, синкоп Нечести: застойна сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия, асимптоматична камерна тахикардия, тахикардия с бигеминия, AV блок и синкоп, миокарден инфаркт
Много редки:предсърдно мъждене
Съдови нарушения
Много чести: хипотония
Чести: вазодилатация (зачервяване)
Нечести: тромбофлебит, хипертония, тромбоза
Много редки*: шок
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: диспнея, епистаксис
Редки: плеврален излив, интерстициална пневмония, белодробна фиброза
Много редки*: кашлица, белодробна хипертония
Стомашно-чревни нарушения
Много чести: гадене, повръщане, диария, възпаление на лигавиците, запек, стоматит, коремна болка
Чести: сухота в устата, улцерации на устната лигавица, мелена, диспепсия
Много редки*.чревна обструкция, чревна перфорация, исхемичен колит, мезентериална тромбоза, некротизиращ ентероколит, псевдомембранозен колит, езофагит, асцит, остър панкреатит
Хепато-билиарни нарушения
Много редки*: чернодробна некроза, чернодробна енцефалопатия (и при двете са докладвани случаи с фатален изход)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести.алопеция
Чести:преходни кожни промени, суха кожа, ексфолиативен дерматит, пруритус, обрив, акне, преходни и леки промени по ноктите
Нечести: промени в пигментацията на ноктите или обезцветяване на нокмйоттгтгегйе
Редки *: еритем
Много редки *:синдром на епидермална некролиза, еритема мултиформе, уртикария, онихолиза (лекуващите се пациенти трябва да носят слънцезащитни средства на ръцете и краката), фоликулити, склеродерма
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкани
Много чести: артралгия, миалгия
Чести: болки в костите, крампи в долните
крайници, миастения, болки в гърба
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести: дизурия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: астения, болка, оток, включително периферен и по лицето
Чести: леко изразени реакции на инжекционното място (еритем, болезненост, променено оцветяване на кожата или оток, болка, екстравазация, могат да причинят целулит и кожни улцерации), неразположение, болка в гърдите, втрисане, висока температура
Изследвания
Чести: силно увеличение на трансаминазите, силно увеличение на алкалната фосфатаза
Нечести: силно увеличение на билирубина
Редки*: увеличение на серумния креатинин
Пациентите с карцином на млечната жлеза лекувани с паклитаксел след АС терапия получават по-често невросензорна токсичност, реакции на свръхчувствителност, атралгия/миалгия, анемия, инфекция, треска, гаден е/повръщане и диария в сравнение с пациентите, които получават АС като самостоятелно лечение.
Както се вижда по-горе обаче, честотата на тези нежелани реакции е била постоянна при използване на паклитаксел като самостоятелно лечение.
Комбинирана терапия
Дискусията по-долу се отнася за 2 главни клинични проучвания за първа линия химиотерапия на овариален карцином (паклитаксел + цисплатин: над 1050 пациенти), 2 клинични проучвания на фаза III при първа линия на лечение на метастатичен рак на млечната жлеза: 1 изследване при комбинирано лечение с доксорубицин (паклитаксел + доксорубицин: 7 пациенти) и друго изследване на комбинирано лечение с трастузумаб (планирана аналитична субгрупа паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенти) и 2 клинични проучвания, фаза III за лечение на напреднал недребноклетьчен карцином на белия дроб (паклитаксел + цисплатин: над 360 пациенти) (вж. точка 5.1).
При приложение на паклитаксел като 3-часова инфузия като първа линия на химиотерапия при карцином на яйчника, се съобщава за по-чести и тежки случаи на невротоксичност, атралгия/миалгия и свръхчувствителност при пациенти лекувани с паклитаксел последван от цисплатин, в сравнение с пациенти лекувани с циклофосфамид последван от цисплатин.
Миелосупресията се среща по-рядко и в по-лека форма при прилагане на паклитаксел като 3-часова инфузия, последвана от цисплатин, отколкото при циклофосфамид последван отцисплатин
При първа линия на химиотерапия на метастатичен карцином на млечната жлеза неутропения, анемия, периферна невропатия, атралгиа/миалгия, астения, втрисане и диария са наблюдавани по-често и са били по-тежки когато паклитаксел (220 mg/ m2) се прилага като 3-часова инфузия, 24 часа след доксорубицин (50 mg/m2) в сравнение с стандартната FAC терапия (5-FU 500 mg/m2 , доксорубицин 50 mg/m2 , циклофосфамид 500 mg/m ). Гадене и повръщане се наблюдават по-рядко и не са толкова тежки при режим с паклитаксел (220 mg/ m2 / доксорубицин (50 mg/ m2) в сравнение със стандартната FAC схема на лечение. Използването на кортикостероиди може да спомогне за намаляване честотата и тежестта на гаденето и повръщането в комбинацията паклитаксел/доксорубицин.
Когато паклитаксел се прилага под формата на 3-часова инфузия в комбинация с трастузумаб, като първа линия на лечение при пациенти с метастатичен карцином на млечната жлеза, много по-често са докладвани следните нежелани реакции, отколкото при лечение само с паклитаксел (независимо от връзката с паклитаксел или трастузумаб): сърдечна недостатъчност (8% спрямо 1%), инфекция (46% спрямо 27%), студени тръпки (42% спрямо 4%), висока температура (47% спрямо 23%), кашлица (42% спрямо 22%), обрив (39% спрямо 18%), атралгия (37% спрямо 21%), тахикардия (12% спрямо 4%), диария (45% спрямо 30%), хипертония (11% спрямо 3%), епистаксис (18% спрямо 4%), акне (11% спрямо 3%), херпес симплекс (12% спрямо 3%), наранявания (13% спрямо 3%), безсъние (25% спрямо 13%), ринит (22% спрямо 5%), синузит (21% спрямо 7%) и реакции на мястото на инжектиране (7% спрямо 1%). Някои от разликите в честотата се дължат на по-големият брой и продължителността на лечение с комбинацията паклитаксел/трастузумаб спрямо лечението само с паклитаксел.
Когато доксорубицин е прилаган в комбинация с паклитаксел при пациенти с метастатичен карцином на млечната жлеза, нарушения в сърдечната контрактилност (> 20% редукция левокамерната фракция на изтласкване) са били наблюдавани при 15% от пациентите срещу 10% при тези на стандартния FAC режим. Конгестивна сърдечна недостатъчност е била наблюдавана при <1% от случаите на лечение, както с паклитаксел/доксорубицин, така и на FAC режим. Прилагането на трастузумаб в комбинация с паклитаксел при пациенти, лекувани преди това с антрациклини, води до повишена честота и тежест на сърдечна дисфункция в сравнение с пациентите лекувани само с паклитаксел (NYHA class I/II 10% срещу 0%; NYHA class III/1V 2% срещу 1%) и рядко е свързано със смъртен изход (виж КХП на трастузумаб). При всички тези редки случаи, пациентите са се повлияли от съответното лечение.
В осем публикувани клинични проучвания (8 клинични проучвания във Фаза III), включващи 4 735 пациентки с напреднал карцином на яйчниците и в дванадесет публикувани клинични проучвания (едно голямо клинично проучване във Фаза II и единадесет клинични проучвания във Фаза III), включващи 4 315 пациенти с NSCLC лекувани с паклитаксел и схеми на лечение, съдържащи платина, са наблюдавани подобни нежелани ефекти в сравнение със самостоятелното лечение с паклитаксел.В допълнение на това, много рядко са наблюдавани илеус, ефекти върху креатининовия клирънс, отклонения в стойностите на електролитите (напр. хипонатриемия, хипомагнезиемия), хипергликемия, кашлица и пневмония.
При пациенти на съпътстваща лъчетерапия и/или гемцитабин много рядко е бил съобщаван пневмонит.
Свързан със СПИН сарком на Капоши
Освен хематологичните и чернодробните изменения (вж. по-долу), честотата и тежестта на нежеланите ефекти при пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши ,като цяло са били сходни с тези наблюдавани при пациенти с друг вид солиден тумор, които са лекувани с паклитаксел като монотерапия, основавайки се на едно клинично проучване, включващо 107 пациенти лекувани със 100 mg/m паклитаксел приложен като 3 часова инфузия като втора линия химиотерапия
Нарушения в лимфната система и кръвта: костно-мозъчната супресия е била главната дозо-зависима токсичност. Неутропенията е най-важната хематологична токсичност. По време на първия курс на лечение, тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е наблюдавана при 20% от пациентите. По време на целия период на лечение, тежка неутропения е била наблюдавана при 39% от пациентите. Неутропения е наблюдавана в продължение на >7 дни при 41% и продължение на 30-35 дни при 8% от пациентите. Тя изчезва за период от около 35 дни при всички пациенти. Разпостранението на Grade 4 на неутропения продължаваща >7 дни е била 22%.
Неутропенична треска свързана с паклитаксел е била докладвана при 14% от пациентите и в 1,3% от курсовете на лечение. Имало е 3 септични епизода (2,8%) по време на лечение с паклитаксел, свързани с лекарствения продукт, които са били с летален изход.
Тромбоцитопения е била наблюдавана при 50% от пациентите и е била тежка (<50 000 клетки/mm3) при 9%. Само при 14% от пациентите броя на тромбоцитите се е понижил <75 000 клетки/mm3, поне веднъж по време на лечението. Епизоди на кървене свързани с паклитаксел са били докладвани при <3% от пациентите, но хеморагичните епизоди са били локализирани.
Анемия (Hb <11 g/dL) е наблюдавана при 61% от пациентите, но само при 10% от тях тя е била тежка (НЬ < 8 g/dL). Преливане на еритроцитна маса се е наложило при 21 % от пациентите.
Хепато-билиарни нарушения: Сред пациентите (>50% на протеазни инхибитори) с нормална чернодробна функция, 28%, 43% и 44% са показали повишаване на билирубина, алкалната фосфатаза и AST (SGOT) респективно. За всеки от тези показатели, повишаването е било тежко при 1% от случаите.
4.9. Предозиране
Не съществува известен антидот при предозиране с паклитаксел. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде следен много внимателно. Лечението трябва да бъде насочено срещу очакваните основни токсични ефекти, които са супресия на костния мозък, периферна невропатия и мукозит.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства/ таксани
АТС код: L01CD01
Паклитаксел е антимикротубулен агент, подпомагащ събирането на микротубулите от тубулните димери и стабилизиращ микротубулите чрез предотвратяване на деполимеризацията. Тази устойчивост води до потискане на нормалната динамична реорганизация на микротубулната мрежа, която е крайно необходима за жизнената интерфаза и клетъчните миотични функции. В допълнение паклитаксел индуцира абнорменото повишаване или пакетиране на микротубулите в целия клетъчен цикъл и мултиплициране на микротуболите по време на митозата.
При първа линия на химиотерапия на карцином на яйчника, безопасността и ефикасността на паклитаксел е била оценена в 2 големи, рандомизирани, контролирани (в сравнение циклофосфамид 750 mg/mm2 /цисплатин 75 mg/m2) клинични проучвания. По време на Intergroup проучването (BMS СА 139-209) повече от 650 пациенти с първичен карцином на яйчника във фаза И b.c, III или IV са получили максимум 9 курса паклитаксел (175 mg/m2, за 3 часа) последвани от цисплатин (75 mg/m2) или контрола. Второто голямо проучване (GOG-111/B-MS CA139-022) е направило оценка на максимум 6 курса с в сравнение (135 mg/m2, 24-часова инфузия), последвани от цисплатин (75 mg/m2) или контрола при повече от 400 пациенти с първичен овариален карцином, фаза III/IV с > 1 cm остатъчен тумор след стадираща лапаротомия или с далечни метастази. Въпреки, че двете различни схеми на дозиране не са били сравнявани директно една с друга, и в двете проучвания пациентите лекувани с паклитаксел в комбинация с цисплатин са показали значително по-добър отговор, по-дълго време на прогресия и по-голяма средна преживяемост в сравнение със стандартната терапия. Повишена невротоксичност, артралгия/миалгия, но намалена миелосупресия са били наблюдавани при пациентки с напреднал карцином на яйчниците, които са получили паклитаксел/цисплатин като 3 часова инфузия, в сравнение с пациентки получили циклофосфамид/цисплатин.
При адювантно лечение на карцином на млечната жлеза, 3121 пациенти с метастатичен карцином на гърдата са били лекувани с адювантна терапия с паклитаксел или без химиотерапия с последващи 4 курса на лечение с доксорубицин и циклофосфамид (CALGB 9344, BMS СА 139-223). Средното follow-up е било 69 месеца. Общо, паклитаксел е показал значителна редукция при 18% от пациентите с риск от рецидив на заболяването, отнесено към пациентите, получаващи АС терапия самостоятелно (р - 0,0014) и значителна редукция при 19% от пациентите с риск от смърт (р=0,0044) отнесено към пациентите, получаващи АС самостоятелно. Ретроспективния анализ е показал полза при всички пациенти. При пациенти с негативни хормонални рецептори/неизвестни тумори, понижението на риска от рецидиви на болестта е било 28% (95% CI: 0,59-0,86). При субгрупа от пациенти с тумор позитивни хормонални рецептори, понижението на риска от рецидиви на болестта е било 9% (95% CI: 0,78-1,07). Моделът на проучването обаче, не е изследвал ефекта на удължена АС терапия извън тези 4 цикъла. На базата на това самостоятелно проучване не може да се изключи факта, че наблюдаваните нежелани реакции могат да се дължат отчасти на разликата в продължителността на химиотерапията между двете групи пациенти (АС 4 цикъла; АС + паклитаксел 8 цикъла). Следователно адювантното лечение с паклитаксел трябва да се прилага като алтернатива на разширена АС терапия.
Във второ разширено клинично проучване с подобен модел, при пациенти с адювант тумор положителен карцином на млечната жлеза, 3060 пациентки са били рандомизирани да проведат или да не проведат 4 курса с паклитаксел с дози по-високи от 225 mg/m2, след 4 курса със стандартна АС терапия (NSABP B-28, BMS СА139-270). При средно follow-up 64, при пациентките лекувани с паклитаксел е било наблюдявано значително понижение от 17% на риска от рецидиви на заболяването, в сравнение с пациентките лекувани само със стандартна АС терапия (р=0,006); лечението с паклитаксел е било свързано с намаление на риска от смърт със 7% (95% CI: 0,78 - 1,12). В това проучване пациентките с тумор положителен хормонален рецептор са показали намаление на риска от заболяване с 23% (95% CI: 0,6-0,92); при подгрупата от пациенти с тумор отрицателен хормонален рецептор, намалението на риска от рецидиви на болестта е било 10% (95% CI: 0,7- 1,11).
При първа линия на лечение на метастатичен карцином на гърдата, ефикасността и безопасността на паклитаксел е била оценена в две пилотни фаза III рандомизирани контролирани проучвания.
В първото проучване (BMS СА 139-278) е сравнена комбинацията от болус доксорубицин (50 mg/m2) последван след 24 часа от паклитаксел (220mg/m2 като 3-часова инфузия) със стандартен FAC режим (5-FU 500 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, циклофосфамид 500 mg/m2) като и двата типа лечение се състоят от 8 курса, през три седмици. В това рандомизирано проучване са биливключени 7 пациентки с метастатичен рак на гърдата, на които не е провеждана никаква химиотерапия или само не -антрациклинова адювантна такава. Резултатите са показали значителни различия по отношение времето на прогресия за пациентите получаващи АТ, в сравнение с тези лекувани със стандартната FAC (8,2 месеца спрямо 6,2 месеца; р=0,029). Средната преживяемост е била в полза на паклитаксел /доксорубицин срещу FAC (23,0 месеца спрямо 18,3 месеца; р=0,004). При пациентките на АТ и FAC терапия, 44% и 48% респективно са получили последваща химиотерапия, която включва таксани при 7% и 50% респективно. Общия отговор към лечението е бил значително по-висок при АТ в сравнение с FAC режима (68% срещу 55%). Пълен отговор е бил наблюдавани при 19% от пациентките на паклитаксел/доксорубицин спрямо 8% от пациентките при FAC режима. Резултатите за ефикасност са били едновременно потвърдени чрез сляпо независимо проучване.
Във второ пилотно проучване, ефикасността и безопасността на комбинирано лечение с паклитаксел и трастузумаб са оценявани в планиран подгрупов анализ (пациенти с метастатичен рак на млечната жлеза, които преди са лекувани с адювантна антрациклинова терапия) на клинично проучване H0648g. Ефикасността на комбинираното лечение с трастузумаб и паклитаксел при пациентки, които не са получавали предварително адювантна антрациклинова терапия не е била доказана. Комбинацията от трастузумаб (4 mg/kg ударна доза и след това 2 mg/kg седмично) и 3-часова инфузия на паклитаксел (175 mg/m2) на всеки 3 седмици, е сравнена със самостоятелното прилагане на 3-часова инфузия на паклитаксел (175 mg/m2), всеки 3 седмици, при 188 пациентки с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER2 (2+ или 3+ установени с имунохистохимчни методи) лекувани преди това с антрациклини. Паклитаксел е прилаган на всеки 3 седмици, най-малко 6 курса, докато трастузумаб е прилаган ежеседмично, докато е имало прогресия на заболяването. Проучването е показало значителни предимства на комбинацията паклитаксел/трастузумаб по отношение на прогресията (6,9 спрямо 3,0 месеца), степента на отговора (41% спрямо 17%), както и продължителност на отговора (10,5 спряма 4,5 месеца) в сравнение със самостоятелното прилагане на паклитаксел. Най-значимата проява на токсичност при комбинацията паклитаксел/трастузумаб е била сърдечната дисфункция (вж. точка 4.8).
При лечение на напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб, паклитаксел 175 mg/m2 последван от цисплатин 80 mg/m2 е бил оценен в 2 клинични проучвания във фаза III (367 пациенти на режим съдържащ паклитаксел). И двете проучвания са били рандомизирани, като първото е сравнено с лечение с цисплатин 100 mg/m2, а другото с тенипозид 100 mg/m2 последван от цисплатин 80 mg/m2 за сравнение (367 пациенти за сравнение). Резултатите от всяко проучване са били сходни. По отношение на смъртността, няма значима разлика между режима, съдържащ паклитаксел и контролата (средна преживяемост 8,1 и 9,5 месеца при режима съдържащ паклитаксел и съответно 8,6 и 9,9 месеца за контролната група). Също така по отношение на преживяемостта без прогресия на заболяването, не е установена значителна разлика между отделните типове терапия. Значително предимство е отбелязано по отношение на клиничния отговор. Резултатите свързани с качеството на живот са в полза на режимите, съдържащи паклитаксел по отношение загуба на апетит, като същевременно дават данни за недостатъците на режимите, съдържащи паклитаксел по отношение на периферната невропатия (р<0,008).
При лечение на свързан със СПИН сарком на Капоши, ефикасността и безопасността на паклитаксел са изследвани в не-сравнително клинично проучване при пациенти с напреднал сарком на Капоши, по-рано лекувани със системна химиотерапия. Първоначалната крайна точка е бил най-добрият туморен отговор. От 107 пациенти, 63-ма са били с доказана резистентност към липозомални антрациклини. Тази подгрупа се счита, че представлява ядрото на популацията по отношение на ефикасността. Общото ниво на успех (пълен/частичен отговор) след 15 цикъла на лечение е било 57% (С1 44-70%) при пациенти резистентни на липозомални антрациклини. Над 50% от клиничните отговорите са били видими след 3 цикъла на лечение. При пациенти резистентни на липозомални антрациклини, нивата на клиничен отговор са били сравними с тези на пациентите, които никога не са лекувани с протеазни инхибитори (55,6%) и с тези на пациентите, които са получили една химиотерапия, най-малко 2 месеца преди лечението с паклитаксел (60,9%). Средното време на прогресия в ядрото на популацията е било 468 дни (95% С1257-№). Средната преживяемост не е могла да бъде изчислена, но по-ниското от 95% свързване е било 617 дни при пациентите от ядрото на популацията.
5.2. Фармакокинетични свойства
След интравенозно приложение, паклитаксел показва двуфазно понижение на на плазмените концентрации.
Фармакокинетиката на паклитаксел е определена след 3 и 24-часова инфузия при дози 135 mg/m2 и 175 mg/m2. Средното крайно време на полуелиминиране варира от 3,0 до 52,7 часа, средните стойности на крайните деривати за оценка на общия телесен клирънс варират от 11,6 до 24,0 1/hr/m2; общият телесен клирънс се понижава при по-високи плазмени концентрации на паклитаксел. Средния стационарен обем на разпределение варира от 198 до 688 l/m2, показващ екстензивно екстраваскуларно разпределение и/или тъканно свързване. При 3-часова инфузия увеличаването на дозата води до не-линейна фармакокинетика. При 30% увеличение на дозата от 135 mg/m2 на 175 mg/m2, има 75% повишение на максималната серумна концентрация и 81% повишение в AUC.
След интравенозна доза от 100 mg/m2 като 3-часова инфузия при 19 пациенти със сарком на Капоши, средното Стах е било 1,530 ng/ml (норма 761-2,860 ng/ml) и среден AUC 5,619 ng.hr/ml (норма 2,609-9,428ng.hr/ml). Клирънсът е бил 20,6 l/h/m2 (норма 11-38) и обемът на разпределение е бил 291 l/m2 (норма 121-638). Крайното време на полуелиминиране достигна 23,7 часа (норма 12-33).
Вариабилността при различните пациенти при системно лечение с паклитаксел е била минимална. Няма данни за акумулиране на паклитаксел при многократни курсове на лечение.
In vitro проучванията при човек показват, че 89% - 98% от лекарството се свързва със серумните протеини. Наличието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не повлиява върху протеиновото свързване с паклитаксел.
Разпределението на паклитаксел не е напълно изяснено при хора. Средните нива на кумулиране на лекарството в урината в непроменен вид варират от 1,3 до 12,6%, което показва неговия широк не-бъбречен клирънс. Чернодробният метаболизъм и билиарният клирънс най-вероятно са в основата на механизма на разпределение на паклитаксел. Изглежда, че паклитаксел се метаболизира основно от ензимите на цитохром Р450. След прилагане на белязан с радиоактивен изотоп паклитаксел, средно 26,2 и 6% от радиоактивния паклитаксел се екскретира чрез фекалиите под формата на 6α-хидроксипаклитаксел, 3'-р-хидроксипаклитаксел и 6α-3'-р-хидроксипаклитаксел респективно. Образуването на тези хидроксилирани метаболити се катализира от CYP2C8, CYP3A4, както и едновременно от CYP2C8 и CYP3A4, респективно. Влиянието на бъбречната или чернодробната дисфункция върху разпределението на паклитаксел след 3-часова инфузия, не е подробно проучено. Фармакокинетичните параметри получени от 1 пациент на хемодиализа, подложен на 3-часова инфузия с паклитаксел 135 mg/m2 са подобни на тези, определяни при пациенти, които не са на хемодиализа.
В клинични проучвания при едновременно прилагане на паклитаксел и доксорубицин, времето на разпределение и елиминиране на доксорубицин и неговите метаболити е било удължено. Общата плазмена концентрация на доксорубицин е била с 30% по-висока при прилагане на паклитаксел веднага след доксорубицин, в сравнение с прилагането на двете лекарства при 24-часов интервал помежду им.
За прилагане на паклитаксел в комбинация с други лекарствени продукти, моля направете справка с кратката характеристика на цисплатина или трастузумаб, за да се информирате за употребата на тези лекарства.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Канцерогенният потенциал на паклитаксел не е проучен. Въпреки това паклитаксел е потенциално канцерогенно и генотоксично средство, основавайки се на неговия фарм ако динамичен механизъм на действие. Паклитаксел е показал мутагенен потенциал както в in vitro, така и в in vivo изследвания при бозайници.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Етанол, безводен (396 mg/ml)
Лимонена киселина (безводна)
Макроглицерол рицинолеат (527 mg/ml)
6.2 Несъвместимости
Макроголглицерол рицинолеат, преминаващ в DEHF [di-(2-ethylhexyl)phthalate] (ДЕХФ), може да се филтрира през пластифицирани поливинил хлоридни (PVC) контейнери, като този процес нараства с течение на времето и увеличаване на концентрацията. Ето защо, приготвянето, съхранението и прилагането на разтворения паклитаксел не трябва да се извършва в съдове направени от PVC.
6.3. Срок на годност
Преди отваряне на Флакона 2 години.
След отваряне на Флакона и преди разреждане
Химичните и физичните данни за стабилност са демонстрирани за 28 дни при температура под 25°С, след многократно проникване на иглата във флакона.
От микробиологична гледна точка, след първо отваряне, концентрирания разтвор за инфузия може да се съхранява не повече от 28 дни при температура под 25оС . Всяко друго време и условия на съхранение са отговорност на прилагащия лекарството.
След разреждане
Химичните и физичните данни за стабилност на приготвения разтвор за инфузия са демонстрирани за 27 часа при 25°С, когато концентратът е разреден във физиологичен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 50 mg/ml (5%) глюкоза инфузионен разтвор, или смес от 9 mg/ml (0,9%) физиологичен разтвор на натриев хлорид и 50 mg/ml (5%) глюкоза инфузионен разтвор, или разтвор на Рингер съдържащ 50 mg/ml (5%) глюкоза.
Химичните и физичните данни за стабилност на приготвения разтвор за инфузия са демонстрирани за 14 дни при 5°С и 25°С, когато концентратът е разреден във физиологичен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 50 mg/ml (5%) глюкоза инфузионен разтвор.
Микробиологичните данни за стабилност на готовия инфузионен разтвор са демонстрирани за 27 часа при температура 25°С. Всяко друго време и еловия на съхранение са отговорност на потребителя.
6.4. Специални условия на съхранение
Лекарственият продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
6.5. Данни за опаковката
Безцветни, тип I стъклени флакони с бромбутилова тапа с тефлонова обкатка, алуминиева
пломба и пластмасов клипс.
Флакони от 5 ml, 16.7 ml,25 ml и 50 ml.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Работа с лекарствения продукт
Както при всички антинеопластични лекарствени продукти, е необходимо повишено внимание при работа с ПАКЛИТАКСИН (вж. също точка 4.6). Разтварянето трябва да се осъществява при асептични условия, от обучен в съответната област персонал. Трябва да се носят подходящи предпазни ръкавици. Необходимо е да се вземат предпазни мерки за избягване на контакт с кожата и лигавиците. В случай на контакт с кожата, засегнатият участък трябва да се измие с вода и сапун. В този случай има данни за парене и зачервяване. При попадане върху лигавиците, те трябва да се измият обилно с вода. При инхалация се съобщава за диепнея, болка в гърдите, парене в гърлото и гадене.
Ако неотворени флакони се замразят, може да се образува преципитат, който се разтваря с леко разклащане докато достигне стайна температура. Качеството на продукта не се повлиява. Ако разтворът остава мътен или се забелязва неразтворен преципитат, флаконът трябва да се изхвърли.
След многократно вкарване на иглата и изтегляне на разтвора, флаконите с многократни дози запазват микробиологична, химична и физическа стабилност до 28 дни при температура 25°С. Всяко друго време и условия на съхранение са отговорност на прилагащия.
Медицински изделия от типа на "Хемо-диспенсни игли" или подобни медицински изделия с остриета не трябва да се използват, тъй като може да деформират запушалката, което води до нарушаване стерилността на продукта.
Приготвяне на разтвора за интравенозно приложение
Преди инфузията, ПАКЛИТАКСИН трябва да се разтвори с помощта на асептична техника в 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид, 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор на глюкоза или смес от 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид, 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор на глюкоза, или разтвор на Рингер, съдържаш 50 mg/ml (5 %) глюкоза до крайна концентрация от 0,3 до 1,2 mg/ml.
За микробиологичната, химичната и физичната стабилност на разредените разтвори вж. точка 6.3.
След приготвяне, разтворът може да изглежда мътен, което се дължи на разтворителя и не се премахва чрез филтрация. Паклитаксин трябва да се прилага през линеен филтър с микропореста мембрана < 22 μm. Не е наблюдавана значителна загуба на активността след преминаване на разтвора през IV тръбичка, съдържаща линеен филтър.
Съобщени редки случаи на преципитация по време на инфузия на паклитаксел, обикновено към края на 24-часовия период на инфузия. Въпреки, че причината за тази преципитация не е била установена, тя най-вероятно е свързана с пренасищането на разредения разтвор. За да се намали риска от преципитация, Паклитаксин трябва да се прилага веднага след разтварянето, като трябва да се избягват прекомерни вибрации и разклащания. Инфузионната система трябва да бъде изцяло промита преди употреба. По време на инфузията, трябва редовно да се проверява външния вид на разтвора, като при поява на преципитация инфузията трябва да бъде прекратена.
С цел намаляване излагането на пациента на действието на пластификатора DEHF [ди-(2-етилхексил)фталат], който може да бъде извлечен от направени от PVC инфузионни сакове или системи, разтворения паклитаксел трябва да се съхранява в не-PVC бутилки (стъклени, полипропиленови) или пласмасови сакове (полипропиленови, полиолефинови) и да се прилага през инфузионни комплекти от линиран полиетилен. Използването на филтърни устройства поставени в PVC тръбичка, не води до значимо излизане на DEHF.
Изхвърляне
Всички материали, използвани при приготвяне, прилагане или влезли в контакт с Паклитаксин, трябва да се унищожат според препоръките за работа с цитотоксични продукти.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pharmachemie B.V. Swensweg 5, P.O.Box 552 2003 RN Haarlem Холандия
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
20060841
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТОЗА УПОТРЕБА
29.12.2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Септември 2008
