КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Oxaliplatin Pliva conc. inf. 5 mg/ml - 10 ml x 1; 20 ml x 1; 40 ml x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Oxaliplatin PLIVA 5mg/ml Concentrate for solution for infusion
Оксалиплатин ПЛИВА 5mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 5 mg оксалиплатин.
10 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 50 mg оксалиплатин.
20 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 100 mg оксалиплатин.
40 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 200 mg оксалиплатин
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Oxaliplatin Pliva conc. inf. 5 mg/ml - 10 ml x 1; 20 ml x 1; 40 ml x 1/
Концентрат за инфузионен разтвор. Бистра, безцветна течност.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Оксалиплатин в комбинация с 5-флуороурацил (5-FU) и фолинова киселина (FA) се прилага при:
• Адювантно лечение на карцином на дебелото черво, фаза III (Duke's С) след пълно отстраняване на първичния тумор.
• Лечение на метастатичен колоректален карцином.
4.2 Дозировка и начин на приложение
САМО ЗА ВЪЗРАСТНИ
Приготвянето на разтвори за парентерално приложение на цитотоксичните лекарства трябва да се извършва от квалифициран медицински персонал с познания за използваните лекарства, при условия гарантиращи целостта на продукта, защитата на околната среда и особено защитата на персонала, работещ с тези лекарствени продукти, в съответствие с политиката на болницата. Необходимо е за тези цели да е осигурено специално помещение. В него се забранява пушенето и внасянето на храни и напитки (вж. точка 6.6).
Препоръчителната доза на оксалиплатин при адювантно лечение е 85 mg/m2 интравенозно на всеки две седмици за 12 цикъла (6 месеца).
Препоръчителната доза на оксалиплатин при лечение на метастатичен колоректален карцином е 85 mg/m2 интравенозно на всеки 2 седмици.
Дозировката трябва да бъде определена в зависимост от поносимостта (вж. точка Оксалиплатин трябва да се въвежда винаги преди флуоропиримидините - т.е. 5-флуороурацил.
Оксалиплатин се въвежда в продължение на 2- до 6-часа като интравенозна инфузия в 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза, така че да се достигне концентрация между 0,2mg/ml и 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml е най-високата концентрация на оксалиплатин в клиничната практика при доза от 85 mg/m2.
В повечето случаи оксалиплатин се прилага в комбинация със схеми на лечение с 5-флуороурацил като продължителна инфузия. При схема на лечение през две седмици 5-флуороурацил е прилаган като комбинация на болус и продължителна инфузия.
Специални групи пациенти
Пациенти с нарушена бъбречна функция:
Оксалиплатин не е бил проучван при пациенти с тежко увреждане на бъбречната функция (вж. точка 4.3). При пациенти с умерено увреждане на бъбречната функция, лечението може да започне с обичайната препоръчвана доза (вж. точка 4.4). Не е необходима промяна в дозировката при пациенти с леко изразена бъбречна дисфункция.
Пациенти с нарушена чернодробна функция:
В клинично проучване фаза I, включващо пациенти с различна степен на нарушение на чернодробната функция, честотата и тежестта на хепато-билиарните нарушения са били свързани с прогресията на заболяването и данните за влошена чернодробна функция от лабораторните тестове, проведени първоначално. По време на клинично проследяване не е коригирана дозата при пациенти с нарушена чернодробна функция.
Пациенти в старческа възраст:
Не е наблюдавано повишение острата токсичност на оксалиплатин при използването му като монотерапия или в комбинация с 5-флуороурацил при пациенти на възраст над 65г. Следователно, не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Педиатрични пациенти
Няма подходящо показание за прилагането на оксалиплатин при деца. Ефективността на монотерапия с оксалиплатин при педиатрични групи със солидни тумори не е била установена (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Оксалиплатин се въвежда чрез интравенозна инфузия. Приложението на оксалиплатин не изисква хиперхидратация.
Оксалиплатин, разреден с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза за достигане на концентрация не по-ниска от 0,2 mg/ml, трябва да се въвежда чрез инфузия през централен венозен източник или в периферна вена в продължение на 2 до 6 часа. Инфузията на оксалиплатин трябва винаги да предхожда тази на 5-флуороурацила. В случай на екстравазация, инфузията трябва да се прекъсне веднага.
Инструкции за употреба:
Оксалиплатин трябва да се разреди преди употреба. За разреждане на концентрата за инфузионен разтвор трябва да се използва само 5% разтвор на глюкоза (вж.точка 6.6).
4.3 Противопоказания/Oxaliplatin Pliva conc. inf. 5 mg/ml - 10 ml x 1; 20 ml x 1; 40 ml x 1/
Оксалиплатин е противопоказан при пациенти, които:
• са с данни за свръхчувствителност към оксалиплатин или някое от помощните вещества
• кърмят
• са с миелосупресия преди започване на първия курс, потвърждаваща се от броя на неутрофилите <2х109/l и/или на тромбоцитите <100х109/l при първоначалното лабораторно изследване
• имат периферна сензорна невропатия с функционално увреждане преди първия терапевтичен курс
• имат тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс < 30 ml/min)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Оксалиплатин трябва да се използва само в специализирани отделения по онкология и трабва да се прилага под наблюдението на опитен онколог.
Поради ограничена информация за безопасността му при пациенти с умерено увредена бъбречна функция, би следвало да се прилага след внимателна оценка на съотношението полза/риск за пациента. В тези случаи стриктно се следи бъбречната функция и дозата се адаптира според проявите на токсичност.
Пациенти с данни за алергични реакции към съединения на платината, трябва да бъдат наблюдавани за поява на алергични симптоми. В случай на анафлактоидни реакции към оксалиплатин, инфузията трябва веднага да се преустанови и да се започне подходящо симптоматично лечение. Възобновяване на въвеждането на оксалиплатин е противопоказано.
В случай на екстравазация на оксалиплатин, инфузията трябва веднага да се преустанови и да се започне обичайното локално симптоматично лечение.
Неврологичната токсичност на оксалиплатин трябва да бъде внимателно мониторирана, особено при едновременното приложение с други лекарствени продукти с известна невротоксичност. Неврологичен преглед трябва да се проведе преди започването на всяко приложение, а след това да се прави периодично.
При пациенти, при които се наблюдава остра ларингофарингеална дизестезия (вж. точка 4.8) по време на или няколко часа след 2-часовата инфузия, следващата инфузия на оксалиплатина трябва да се проведе с продължителност повече от 6 часа.
Ако се появят неврологични симптоми (парестезия, дизестезия), се препоръчва следното коригиране на дозата на оксалиплатин в зависимост от продължителността и тежестта на тези симптоми:
• В случай, че симптомите продължават повече от седем дни и са обезпокоителни, следващата доза оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или 75 mg/m2 (адювантно лечение).
• В случай, че парестезия, която не е съпроводена от функционални нарушения, персистира до следващия цикъл, следващата доза оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или 75 mg/m2 (адювантно лечение).
• В случай, че парестезията е съпроводена от функционални нарушения и персистира до следващия цикъл, приложението на оксалиплатин трябва да бъде преустановено.
• В случай, че тези симптоми отзвучат след спиране на лечението с оксалиплатин, може да се обмисли възобновяване на терапията.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че след спиране на лечението е възможно персистирането на симптоми на периферна сензорна невропатия. Локализирана умерена парестезия илй парестезия придружена от функционални нарушения могат да персистират до 3 години след спиране на адювантното лечение.
Стомашно-чревна токсичност, която се проявява с гадене и повръщане, се овладява прфилактично и/или терапевтично с антиеметична терапия (вж. точка 4.8).
Дехидратация, паралитичен илеус, интестинална обструкция, хипокалиемия, метаболитна ацидоза и увреждане на бъбречната функция могат да бъдат провокирани от тежка диария и/или повръщане, особено при комбинирането на оксалиплатин с 5-флуороурацил.
В случай на поява на хематологична токсичност (неутрофили < 1,5х109/l или тромбоцити < 50х109/l), провеждането на следващия курс на терапия трябва да се отложи до възстановяване на приемливи стойности на хематологичните показатели. Трябва да се изследва пълната кръвна картина с диференциално броене на левкоцитите преди започване на лечението и съответно преди всеки следващ курс.
Пациентите трябва своевременно да бъдат информирани за риска от появата на диария/повръщане, мукозит/стоматит и неутропения след прилагането на оксалиплатин и 5-флуороурацил, за да може да се свържат с лекуващия ги лекар и веднага да започне подходящо лечение на тези състояния. При появата на мукозит/стоматит с или без неутропения, последващото лечение с оксалиплатин се отлага до възстановяването от мукозит/стоматит до степен 1 или по-малка и/или брой на неутрофилите & 1,5 х 109/l.
Когато оксалиплатин се комбинира с 5-флуороурацил (с или без фолиева киселина), се прилага обичайното коригиране на дозата на 5-флуороурацил, при прояви на токсичност, свързана с неговото приложение.
В случай, че е налице диария 4 степен, 3-4 степен неутропения (неутрофили < 1,0x109/l) или 3-4 степен тромбоцитопения (тромбоцити < 50х109/l), дозата на оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или 75 mg/m2 (адювантно лечение) в допълнение към необходимото намаляване на дозата на 5-флуороурацил.
В случай на поява на неспецифични респираторни симптоми като непродуктивна кашлица, диспнея, крепитиращи хрипове или видими на рентгенография белодробни инфилтрати, прилагането на оксалиплатин трябва да се прекъсне докато направените изследвания изключат интерстициална белодробна болест или белодробна фиброза (вж.точка 4.8).
В случай, че резултатите от лабораторните изследвания показват увредена чернодробна функция или портална хипертония, които очевидно не се дължат на чернодробни метастази, трябва да се имат предвид лекарствено-предизвикани чернодробни васкуларни заболявания, които са много редки.
За приложението при бременни жени вижте точка 4.6.
В предклиничните проучвания с оксалиплатин са били наблюдавани генотоксични ефекти. Затова пациентите от мъжки пол се съветват да не създават поколение по време на и до 6 месеца след лечението с оксалиплатин и да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението, защото оксалиплатин може да има отрицателен ефект върху фертилитета, който може да е необратим.
Жените не трябва да забременяват по време на лечението с оксалиплатин и трябва да използват ефективен метод за контрацепция (вж. точка 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
При пациенти, които са получили еднократна доза от 85 mg/m2 оксалиплатин, непосредствено преди прилагането на 5-флуороурацил, не се установява промяна в концентрацията на 5-флуороурацил.
При проучвания in vitro, не е установено съществено изместване на оксалиплатин от местата на свързване с плазмените протеини от страна на следните лекарствени продукти: еритромицин; салицилати, гранисетрон, паклитаксел, и натриев валпроат.
4.6 Бременност и кърмене
До момента няма данни относно безопасността на оксалиплатин прилаган при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Следователно, оксалиплатин не трябва да се използва по време на бременност, както и от жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.
Приложението на оксалиплатин е възможно само, ако пациентът е напълно информиран за съществуващите рискове за плода и предварително е дал своето съгласие.
Ефективни методи за контрацепция трябва да бъдат използвани по време на лечението и до 4 месеца след приключването му за жени и до 6 месеца за мъже.
Няма проучвания относно екскрецията на лекарствения продукт в кърмата. Кърменето е противопоказано по време на лечението с оксалиплатин.
Оксалиплатин може да има отрицателен ефект върху фертилитета (вж.точка 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак лечението с оксалиплатин е съпроводено с повишен риск от замаяност, гадене и повръщане, както и други неврологични симптоми, засягащи походката и равновесието и може в лека или умерена степен да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Нарушения на зрението, в частност преходна загуба на зрение (обратима след прекратяване на лечението) може да засегне способността на пациентите да шофират и работят с машини. Следователно, пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалния ефект на тези събития върху способността за шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Oxaliplatin Pliva conc. inf. 5 mg/ml - 10 ml x 1; 20 ml x 1; 40 ml x 1/
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции по време на комбинираното лечение на оксалиплатин с 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) са стомашно-чревни (диария, гадене, повръщане и мукозит), хематологични (неутропения, тромбоцитопения) и неврологични (остри и дозо-кумулативни периферни сензорни невропатии). Най-общо, тези нежелани реакции се срещат по често и са по-тежки при прилагането на оксалиплатин в комбинация с 5-FU/FA, отколкото при самостоятелно прилагане на 5-FU/FA.
Честотата на описаните по-долу нежелани лекарствени реакции е получена по време на клинични проучвания, проведени при метастатично и адювантно лечение (включващо 416 и 1108 пациенти, лекувани съответно с оксалиплатин + 5-FU/FA) и от постмаркетингов опит.
Честотата на нежеланите реакции, показани в таблицата по-долу, се определя съгласно установената терминология като: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10000, <1/1000), много редки (<1/10000) включително и отделни случаи.
Допълнителна информация има след таблицата.
| Системо-органна класификация по MedDRA | Много чести |
Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации * | - Инфекции | -Ринит - Инфекции на горните дихателни пътища - Фебрилна неутропения /Септична неутропения |
||
| Нарушения на кръвта и лимфната система* | - Анемия - Неутропения -Тромбоцитопения - Левкопения - Лимфопения |
- Автоимунна тромбоцитопения - Хемолитична анемия |
||
| Нарушения на имунната система* | - Алергия / алергична реакция+ | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | - Анорексия - Абнормни нива на кръвната захар - Хипокалиемия - Абнормни нива на серумен натрий |
- Дехидратация | - Метаболитна ацидоза | |
| Психични нарушения | - Депресия - Инсомния |
- Нервност | ||
| Нарушения на нервната система* | - Периферна сензорна невропатия - Сензорни нарушения - Дисгезия - Главоболие |
- Замаяност - Неврит на двигателните нерви - Менингит |
- Дизартрия | |
| Нарушения на очите | - Конюнктивити - Нарушения на зрението |
- Временна редукция на зрителната острота - Нарушения на периферното зрение -Неврит на оптичния нерв - Преходна загуба на зрение, обратима след спиране на лечението |
||
| Нарушения на ухото и лабиринта | -Ототоксичност | - Глухота | ||
| Съдови нарушения | - Епистаксис | - Хеморагия - Зачервяване - Тромбоза на дълбоките вени - Белодробен емболизъм - Хипертония |
||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | - Диспнея - Кашлица |
- Хълцане | - Интерстициална ,белодробна болест - Белодробна фиброза.** |
|
| Стомашно-чревни нарушения* | - Гадене - Диария - Повръщане - Стоматит /Мукозит - Коремна болка - Запек |
- Диспепсия - Гастро-взофагеален рефлукс - Ректално кървене - Гастро интестинално кървене |
- йлеус - Интестинална обструкция |
- Колит,включително псевдомембранозен колит, дължащ се на Clostridium difficile |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | - Кожни нарушения - Алопеция |
- Ексфолиация на кожата (т.е. Hand & Foot syndrome) - Еритематозен обрив - Обрив - Хиперхидроза - Нарушения на ноктите |
||
| Нарушения на мускулно-скелетната -система и съединителната тькан | - Болка в гърба | - Артралгия - Болка в костите |
||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | - Дизурия - Повишена честота на желанието за уриниране - Хематурия |
|||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложението | - Умора - Треска++ - Астения - Болка - Реакция на мястото на приложение+++ |
|||
| Изследвания | - Увеличение на серумните трансаминази - Увеличение на алкалната фосфатаза - Увеличение на билирубина - Увеличение на лактат дехидрогеназата - Увеличение на теглото (адювантно лечение) |
- Увеличение на креатинина - Загуба на тегло метастатично лечение) |
* Вж. сектора по-долу
** Вж. точка 4.4.
+ Често срещани алергични реакции като кожен обрив (особено уртикария) ,конюнктивит ,ринит. Често срещани анафилактични реакции, включително бронхоспазъм, ангиоедем ,хипотония и анафилактичен шок.
++ Много често треска, тръпки (тремор), както в резултат на инфекция (с или без фебрилна неутропения), така и от имунологичен произход.
+++ Реакции на мястото на инжектиране, включително болка, зачервяване, подуване и тромбоза са били съобщавани. Екстравазацията може също да причини локална болка и възпаление, които могат да са сериозни и да доведат до усложнения, включително некроза, особено когато оксалиплатин се въвежда през периферна вена (вж. точка 4.4).
Хепато-билиарни нарушения:
Много редки (< 1/10 000):
Чернодробен синусоидален обструктивен синдром, известен още като вено-оклузивна чернодробна болест или патологични прояви, свързани с чернодробни нарушения, включително peliotis hepatis , нодуларна регенеративна хиперплазия, перисинусоидална фиброза. Клиничните прояви могат да включват портална хипертензия и/или повишени серумни трансаминази.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки (<1/10000):
Остра тубуло-интерстициална нефропатия, водеща до остра бъбречна недостатъчност.
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Според честотата при пациенти (%) и според степента на заболяване
Нарушения с неизвестна честота, възникнали по време на постмаркетинговото приложение
Хемолитично-уремичен синром
Стомашно-чревни нарушения :
Според честотата при пациенти (%) и според степента на заболяване
Препоръчва се профилактично и/или терапевтично приложение на мощни антиеметични лекарствени продукти.
Дехидратация, паралитичен илеус, интестинална обструкция, хипокалиемия, метаболйтна ацидоза и нарушения във функцията на бъбреците могат да бъдат причинени от остра диария/повръщане особено при комбинация на оксалиплатин с 5-флуороурацил (вж.точка 4.4).
Нервна система:
Лимитиращата токсичност на оксалиплатин е неврологична. Обикновено се състои в сензорна периферна невропатия, характеризираща се с дизестезия и/или парестезия на крайниците, с или без крампи, често провокирана от студено. Тези симптоми се наблюдават при почти 95% от лекуваните пациенти. Продължителността на тези симптоми, които обикновено регресират между курсовете на лечение, нараства с броя на терапевтичните курсове.
Появата на болка и/или функционално нарушение са индикации, зависещи от продължителността на симптомите, за коригиране на дозата или дори прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).
Функционалното нарушение включва затруднения в извършването на фини движения и е възможно следствие от сензорно увреждане. Рискът от поява на персистиращи симптоми при кумулативна доза от 850 mg/m2 (10 цикъла) е около 10%, а при кумулативна доза от 1020 mg/m2 (12 цикъла) е 20%.
В повечето случаи неврологичните признаци и симптоми отшумяват или изцяло изчезват след прекъсване на лечението. При адювантно лечение на рак на дебелото черво 6 месеца след прекъсване на лечението при 87% от пациентите симптомите не се наблюдават или са умерени. След 3 години на проследяване около 3% от пациентите имат постоянна локална парестезия с умерена интензивност (2,3%) или парестезия, която може да повлияе на функционалната активност (0,5%).
Докладвани са случаи на поява на остри невросензорни симптоми (вж.точка 5.3). Те обикновено възникват няколко часа след прилагането на лекарствения продукт и често се наблюдават при излагане на студено. Те могат да бъдат транзиторна парестезия, дизестезия или хипоестезия. Остър синдром на фаринго-ларингеална дизестезия се появява при 1 до 2% от пациентите и се характеризира със субективно усещане на дисфагия и диспнея, без обективни данни за респираторно нарушение (без цианоза или хипоксия) или ларингоспазъм или бронхоспазъм (без шум при дишане или хрипове). Независимо от прилагането в тези случаи на антихистаминови лекарствени продукти и бронходилататори симптомите са бързо обратими дори при липса на лечение. Удължаването на инфузионното време в последващите цикли помага да се редуцира честотата на този синдром (вж. точка 4.4).
Други симптоми, които са били наблюдавани инцидентно включват: спазъм на челюстите, мускулни спазми, неволни мускулни контракции, мускулни потрепвания, миоклонус, нарушена координация, неестествена походка, атаксиа, нарушение на равновесието, стягане в гърлото или гърдите, чувство за напрежение, дискомфорт, болка. В допълнение: нарушения на черепно-мозъчните нерви могат да бъдат свързани или да възникват като изолирани събития като птоза, диплопия, афония, дисфония, дрезгав глас, понякога описван като парализа на гласна връзка, абнормна чувствителност на езика или дизартрия, понякога описвана като афазия, невралгия на тригеминуса, болка в областта на лицето, болка в очите, намаление на зрителната острота, нарушения на периферното зрение.
Описани са и други неврологични симптоми, възникващи при лечение с оксалиплатин, като дизартрия, загуба на дълбоки сухожилни рефлекси и симптом на Lhermitte. Докладвани са отделни случаи на неврит на оптичния нерв.
Нарушения с неизвестна честота, възникнали по време на постмаркетинговото приложение
Конвулсии
Нарушения на имунната система:
Според честотата при пациенти (%) и според степента на заболяване
4.9 Предозиране
Няма специфичен антидот за оксалиплатин. В случай на предозиране може да се очаква влошаване на нежеланите реакции. Необходимо е проследяване на хематологичните показатели и назначаване на симптоматично лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, съединения на платината
АТСкод: L01XA 03
Оксалиплатин е антинеопластично средство, отнасящо се към нов клас съединения на основата на платина, в които платиновият атом е включен в състава на комплексно съединение с 1,2-диаминоциклохексан ("DACH") и оксалатна група.
Оксалиплатин е чист индивидуален енантиомер, (ÄP-4-2)-[(lÄ,2Ä)-Cyclohexane-ls2-diamine-kAr, kNI [ethanedioato(2-)-kO'1 кО2] platinum.
Оксалиплатин показва широк спектър както на in vitro цитотоксичност, така и in vivo противотуморна активност при различни модели на туморни системи, включително модели на човешки колоректален карцином. Окасалиплатин притежава също така in vitro и in vivo активност при различни модели, резистентни на цисплатин.
Синергично цитотоксично действие е било наблюдавано при комбинация с 5-флуороурацил in vitro и in vivo.
Изучаването на механизма на действие на оксалиплатин, дори ненапълно изяснен, потвърждава концепцията, че хидратираните продукти от биотрансформацията на оксалиплатин взаимодействат с ДНК, за да образуват вътреверижни и междуверижни химични връзки, водещи до нарушаване на синтезата на ДНК и осъществяване на цитотоксичен и противотуморен ефект.
При пациенти с метастатичен колоректален карцином, ефикасността на оксалиплатин (85 mg/m2 на всеки 2 седмици) в комбинация с 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) е демонстрирана в три клинични проучвания:
• При лечение от първа линия, по време на двураменното сравнително проучване EFC2962 от фаза III са изследвани 420 пациенти, лекувани с 5-FU/FA самостоятелно (LV5FU2, N=210) или с комбинация от оксалиплатин и 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)
• При предварително лекувани пациенти, по време на сравнително трираменно проучване EFC4584 от фаза III, 821 пациенти, рефрактерни на комбинирана терапия с иринотекан CPT-11) + 5-FU/FA са рандомизирани в три групи: самостоятелна терапия с 5-FU/FA (LV 5FU N=275), оксалиплатин самостоятелно (N=275) или комбинирана терапия на оксалиплатин с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
• При неконтролираното клинично проучване от фаза IIEFC2964, включващо пациенти рефрактерни към 5-FU/FA самостоятелно, и лекувани с комбинация от оксалиплатин и 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57)
Двете рандомизирани клинични проучвания EFC2962 - първа линия на терапия и EFC4584 - при предварително лекувани пациенти, показват значително по-висока степен на отговор и удължено време без прогресия (prolongée! progression free survival - PFS)/BpeMe до прогресия (time to progression - TTP) в сравнение c пациенти, лекувани само с 5-FU/FA. По време на проучване с код на протокола EFC4584 при рефрактерни на предварително лечение пациенти, разликата в средната обща преживяемост (OS) между комбинацията на оксалиплатин спрямо 5-FU/FA, приложен самостоятелно не е статистически значима.
Степен на отговор при FOLFOX4 спрямо LV5FU2
* NA: Не е приложимо
Средна преживяемост без прогресия (PFS) / Средно време до прогресия (TTP) FOLFOX4 спрямо LV5FU2
NA: Не е приложимо
Средни стойности на общата преживяемост (OS) при FOLFOX4 спрямо LV5FU2
*NA: Не е приложимо
При предварително лекуваните пациенти (EFC4584) значително подобрение на симптомите, свързани със заболяването, е наблюдавано в по-голяма степен при пациенти, лекувани с оксалиплатин и 5-FU/FA, в сравнение с тези, лекувани с 5-FU/FA самостоятелно (27,7% спрямо 14,6% р = 0.0033).
Липсва статистически значима разлика в групата на предварително нелекуваните пациенти (EFC2962) по отношение на някой от показателите за качество на живот. Показателите за качество на живот обикновено са по-добри в контролната група по отношение на общия здравен статус и болката и по-лоши в групата с оксалиплатин по отношение на гадене и повръщане.
При адювантно лечение, сравнително проучване фаза III MOSAIC (EFC3313) 2246 пациенти са рандомизирани в две групи (899 пациента във втори клиничен стадий /Duke В2 и 1347 пациента в трети клиничен стадий /Duke С) с последващо изцяло отстраняване на първоначалния тумор на дебелото черво и приложение на 5-FU/FA самостоятелно (LV5FU2, N=1123 (В2/С - 448/675) и комбинирането на оксалиплатин с 5-FU/FA (FOLFOX4, N==1123 (В2/С) = 451/672).
*Средно проследяване на 44,2 месеца (всички пациенти се проследяват най-малко 3 години)
Проучването показва значително общо предимство по отношение на средната преживяемост до 3 години при лечение с оксалиплатин в комбинация с 5-FU/FA (FOLFOX4) спрямо 5-FU/FA самостоятелно (LV5FU2). //ЧУ1 —-^^К
EFC 3313 Средна преживяемост до 3 години (ITT анализ)* като функция от фазата на заболяването.
* Средно проследяване на 44,2 месеца (всички пациенти се проследяват най-малко 3 години)
Обща преживяемост (ITT анализ):
При направения анализ на преживяемостта до 3 години, което е първична крайна точка на проучването MOSAIC, 85,1% от пациентите са останали живи при FOLFOX4 спрямо 83,8% в LV5FU2. Това води до общо намаление на смъртността с около 10% в полза на FOLFOX4, без да е статистически значимо (съотношение на риска = 0,90).
Стойностите са 92,2% спрямо 92,4% при подгрупата във втори клиничен стадий (Duke В2) (съотношение на риска = 1,01) и 80,4% спрямо 78,1% при подгрупата в трети клиничен стадий (Duke С) (съотношение на риска = 0,87), съответно за FOLFOX4 и LV5FU2.
Монотерапия с оксалиплатин е била оценена при педиатрични групи в две изпитвания от фаза I (69 пациенти) и в две изпитвания от фаза II (90 пациенти). Лекувани са общо 159 пациента (от 7-месечни до 22-годишни) със солидни тумори. Ефективността на монотерапията с оксалиплатин в лекуваните педиатрични групи не е била установена. Двете проучвания във фаза II са били прекратени поради липса на отговор от страна на тумора.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните параметри на отделните активни метаболити не са определяни. Фармакокинетичните параметри на ултрафилтруемата фракция на платина, представляваща смес от всички несвързани активни и неактивни форми на платината, след двучасова инфузия на оксалиплатин в доза 130 mg/m2 на всеки три седмици за 1 до 5 цикъла и оксалиплатин 85 mg/m2 на всеки две седмици за 1 до 3 цикъла са следните:
Обобщени фармакокинетични параметри на ултрафилтруемата фракция на платина след многократна доза оксалиплатин 85 mg/m2 на всеки две седмици или доза от 130 mgm2 на всеки три седмици
Средни AUC0-48, и Cmax стойности са изчислени за цикъл 3 (85 mg/m2) или цикъл 5 (130 mg/m2 )
Средни AUC, Vss, CL и CLro-48 са изчислени за цикъл I.
Cend Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL стойности са изчислени чрез некомпартментен анализ)
t1/2α, t1/2β and t1/2γ, са изчислени чрез компартментен анализ (цикли 1-3 комбинирано)
В края на 2-часовата инфузия 15% от въведената доза платина се намира в системното кръвообращение, останалите 85% бързо се разпределят в тъканите или се екскретират с урината. Необратимо свързване с еритроцитите и плазмените протеини води до време на полуживот, сравнимо с този на съответния матрикс - естественото време за регенерация на еритроцитите и албумина. Не се наблюдава кумулиране в плазмения ултрафилтрат след доза от 85 mg/m2 на всеки две седмици или 130 mg/m2 на всеки три седмици и равновесна концентрация в този матрикс се постига по време на първия цикъл. Интер- и интраиндивидуалната вариабилност обикновено е ниска.
Биотрансформацията in vitro се разглежда като резултат от неензимно разграждане и няма доказателства за цитохром Р450-медииран метаболизъм на диаминоциклохексановия (DACH) пръстен.
Окасалиплатин претърпява активна биотрансформация в организма и не се открива като непроменено лекарство в плазмения ултрафилтрат в края на 2-часовата инфузия. Няколко цитотоксични метаболита включителни монохлоро-, дихлоро- и дихидро-DACH платинови продукти са идентифицирани по-късно в системната циркулация едновременно с редица неактивни конюгати.
Платината се екскретира предимно с урината с изчистване основно през първите 48 часа след приложението и.
На петия ден около 54% от общата доза е била наблюдавана в урината и по-малко от 3% във фекалиите.
Наблюдавано е значително понижение на клирънса от 17,6 ± 2,18 1/h до 9,95 ± 1,911/h при бъбречни увреждания заедно със статистически значимо понижение в обема на разпределение от 330 ± 40,9 до 241 ± 36,11. Ефектът на тежкото увреждане на бъбречната функция върху клирънса не е бил проучван.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Идентифицираните таргетни органи в предклинично проучваните видове (мишки, плъхове, кучета и/или маймуни) в проучвания с еднократна и многократна доза са костен мозък, храносмилателна система, бъбреци, тестиси, нервна система и сърце. Токсичността по отношение на таргетните органи при животни е сходна с тази, предизвикана от другите съдържащи платина лекарства и ДНК-увреждащите цитотоксични медикаменти, използвани при лечението на злокачествени заболявания при хора с изключение на ефектите върху сърцето. Те се наблюдават само при кучета и включват електрофизиологични нарушения с летално камерно мъждене. Кардиотоксичността се приема като специфична за кучета не само защото се наблюдава само при тях, но и защото идентични дози на предизвикващите летална кардиотоксичност при кучета (150 mg/m2) се понасят добре от хора. Предклиничните проучвания, извършени върху сетивните органи на плъхове, предполагат, че острите сензорни симптоми, причинени от оксалиплатин, могат да бъдат свързани с взаимодействие с волтаж-зависимите Na+ канали.
Оксалиплатин е мутагенен и кластогенен при тестове проведени с бозайници и проявява ембрио-фетална токсичност при плъхове. Оксалиплатин се счита потенциален канцероген, въпреки че изпитвания за канцерогенност не са провеждани.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Вода за инжекции
Глюконолактон
6.2 Несъвместимости
Разреденият лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти в една и съща инфузионна банка или инфузионна система. Според инструкциите за употреба, дадени в точка 6.6, оксалиплатин може да бъде прилаган едновременно с фолинова киселина чрез ¥-линия.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
- ДА НЕ СЕ смесва с алкални лекарства или разтвори с алкален характер, по-специално 5-флуороурацил, разтвори на фолиновата киселина, съдържащи трометамол като помощно вещество и соли на трометамола с други лекарства. Алкалните лекарства или разтвори с алкален характер влияят неблагоприятно върху стабилността на оксалиплатин (вж. точка 6.6).
- ДА НЕ СЕ разрежда със солеви или други разтвори, съдържащи хлорни йони (включително калциев, калиев или натриев хлорид).
- ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти в една и съща инфузионна банка или система, (вж. точка 6.6 за инструкции за едновременна употреба с фолинова киселина).
- ДА НЕ СЕ използват инжекционни материали, съдържащи алуминий.
6.3 Срок на годност
2 години
След разреждане с 5% глюкоза, физико-химичната стабилност на получения разтвор е 48 часа при +2°С до +8°С и до 24 часа при +25°С.
От микробиологична гледна точка разтворът за инфузия трябва да се приложи веднага.
Ако не бъде използван веднага, времето и условията на съхранение до прилагането му са отговорност на прилагащия и не би трябвало да превишават 24 часа при 2 до 8°С независимо, че разреждането е било проведено в контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Да не се замразява.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вж.точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
1 флакон с 10 ml концентрат, 20ml концентрат или 40 ml концентрат.
Стъклени (клас I) флакони с бромбутилова запушалка, алуминиева обкатка и полипропиленова капачка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Както при всички потенциално токсични съединения, разтворът на оксалиплатин трябва да се
приготвя много внимателно.
Инструкции за употреба
Подготовката и приложението на този цитотоксичен продукт от медицинските сестри или друг медицински персонал изисква особено внимание, гарантиращо защитата на приготвящия и заобикалящите го.
Приготвянето на разтвори за парентерално приложение на цитотоксичните лекарства трябва да се извършва от квалифициран медицински персонал с познания за използваните лекарства, при условия гарантиращи целостта на продукта, защитата на околната среда и особено защитата на персонала, работещ с тези лекарствени продукти, в съответствие с политиката на болницата. Необходимо е за тези цели да е осигурено специално помещение. В него се забранява пушенето и внасянето на храни и напитки.
Персоналът трябва да е подсигурен с необходимите материали, специално престилки с дълги ръкави, защитни маски, шапки, очила, стерилни ръкавици за еднократна употреба, защитни покривала за работното място, контейнери и торби за отпадъците.
Екскрети и повърнати материи се отстраняват с внимание.
Бременни жени трябва да бъдат предупредени да избягват боравенето с цитотоксични агенти.
Всеки счупен контейнер трябва да бъде третиран със същото внимание и оценяван като опасен отпадък. Опасният отпадък се съхранява в подходящо означен твърд контейнер. Виж по-долу: "Унищожаване".
При контакт на концентрата на оксалиплатин или на инфузионния разтвор с кожата, незабавно мястото се измива обилно с вода.
При контакт на концентрата на оксалиплатин или на инфузионния разтвор с лигавицата незабавно мястото се измива обилно с вода.
Специални препоръки за приложение
- ДА НЕ СЕ използват инжекционни материали, съдържащи алуминий.
- ДА НЕ СЕ прилага неразреден.
- САМО 5% инфузионен разтвор на глюкоза трябва да се използва за разреждане. ДА НЕ СЕ разрежда с натриев хлорид или други разтвори, съдържащи хлорни йони.
- ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти в една и съща инфузионна банка или прилага едновременно в една инфузионна линия.
- ДА НЕ СЕ смесва с алкални лекарства или разтвори с алкален характер, по-специално 5-флуороурацил, разтвори на фолиновата киселина, съдържащи трометамол като помощно вещество и соли на трометамола с други лекарства. Алкалните лекарства или разтвори с алкален характер влияят неблагоприятно върху стабилността на оксалиплатин.
Инструкции за употреба с фолинова киселина (като калциев Фолинат или динатриев фолинат)
Оксалиплатин 85mg/m2 IV инфузия в 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза се прави едновременно с фолинова киселина IV инфузия в 5% разтвор на глюкоза, за 2 до б часа, като се използва Y-линия, поставена непосредствено преди мястото на инфузия. _
Тези два лекарствени продукта не трябва да се смесват в една и съща банка. Фолиновата киселина не трябва да съдържа трометамол като помощно вещество и трябва да се разрежда само с 5% изотоничен разтвор на глюкоза, никога с алкални разтвори или разтвор на натриев хлорИД или | разтвори съдържащи хлориди.
Инструкции за употреба с 5-флуороурацил
Оксалиплатин трябва винаги да се прилага преди флуоропиримидините — т.е. 5-флуороурацил.
След прилагането на оксалиплатин, промийте линията и след това приложете 5-флуороурацил.
За допълнителна информация относно лекарствата, които се комбинират с оксалиплатин, вижте кратка характеристика на продукта на съответния производител.
Концентрат за инфузионен разтвор
Проверете визуално преди употреба. Само бистри разтвори без видими частици трябва да се прилагат.
Този лекарствен продукт е само за еднократно използване. Неизползваното количество концентрат за инфузионен разтвор трябва да се унищожи.
Разреждане преди инфузия
Изтеглете необходимото количество концентрат от флакона (флаконите) и разредете с 250 ml до 500 ml5% разтвор на глюкоза за постигане на концентрация на оксалиплатин между 0,2 mg/ml и 0,70 mg/ml. Диапазонът, в който е изследвана физико-химичната стабилност на оксалиплатин, е между 0,2 mgml и 2,0 mg/ml.
Въведете чрез IV инфузия.
След разреждане с 5% глюкоза, физико-химичната стабилност на получения разтвор е 48 часа при +2°С до +8°С и до 24 часа при +25°С.
От микробиологична гледна точка разтворът за инфузия трябва да се приложи веднага.
Ако не бъде използван веднага, времето и условията на съхранение до прилагането му са отговорност на прилагащия и не би трябвало да превишават 24 часа при 2 до 8°С независимо, че разреждането е било проведено в контролирани и валидирани асептични условия.
Проверете визуално преди употреба. Само бистри разтвори без видими частици трябва да се прилагат.
Този лекарствен продукт е само за еднократно използване. Неизползваното количество инфузионен разтвор трябва да се унищожи.
НИКОГА не използвайте разтвор на натриев хлорид или разтвори съдържащи хлориди за разреждане.
Доказана е съвместимостта на инфузионния разтвор на оксалиплатин с РУС-инжекционна система.
Инфузия
Въвеждането на оксалиплатин не изисква предварителна хидратация.
Оксалиплатин, разреден с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза за постигане на концентрация не по-ниска от 0,2 mg/ml, трябва да се въвежда през периферна вена или през централен венозен йзточник в продължение на 2 до 6 часа. Когато оксалиплатин се прилага с 5-флуороурацил Инфузията с оксалиплатин трябва да предхожда тази с 5-флуороурацил.
Унищожаване
Остатъчни количества от лекарствения продукт, както и всички материали, които са били използвани при разреждането и въвеждането трябва да се унищожават посредством стандартните болнични процедури за цитотоксични агенти, в съответствие с наредбите за унищожаване на опасни отпадъци.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PLIVA LJUBLJANA d.o.o.
Potk Sejmiscu 35
1231 Ljubljana - Crauce
Словения
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
01/2010
