Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Oxaliplatin PharmaSwiss 5 mg/ml powder for solution for infusion
Оксалиплатин Фармасуис 5 mg/ml прах за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml от приготвения разтвор съдържа 5 mg оксалиплатин (Oxaliplatin ).
Флакон от 50 mg: всеки флакон съдържа 50 mg  оксалиплатин за разтваряне в 10 ml разтворител.
Флакон от 100 mg: всеки флакон съдържа 100 mg оксалиплатин за разтваряне в 20 ml разтворител
Един ml от приготвения разтвор съдържа 45 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества, вплете точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инфузионен разтвор. Бял прах.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Оксалиплатин в комбинация с фолинова киселина (FA) и 5-флуороурацил (5-FU) е показан при:
• Адювантна терапия на карцином на дебелото черво III стадий (Duke С), след пълно отстраняване на първичния тумор;
• Лечение на метастатичен колоректален карцином.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Този цитотоксичен агент трябва да се използва само при възрастни и в специализирани онкологични отделения и трябва да се прилага само под наблюдението на опитен онколог.

Работата с този цитотоксичен агент от медицинските сестри и медицинския персонал изисква спазването на всички предпазни мерки, за да се гарантира предпазването на работещия и заобикалящата го среда.

Дозировка
Само за възрастни
Препоръчителната доза оксалиплатин при адювантно лечение е 85 mg/m2 интравенозно, прилагана на всеки две седмици за 12 цикъла (6 месеца).

Препоръчителната доза оксалиплатин при лечение на метастатичен колоректален карцином е 85 mg/m2 интравенозно, прилагана на всеки две седмици.

Прилаганата доза трябва да се коригира в зависимост от поносимостта (вж. точка 4.4).

Оксалиплатин трябва винаги да се прилага преди флуоропиримидините, т.е. 5-флуороурацил (5-FU).

Оксалиплатин се прилага като два- до шестчасова интравенозна инфузия с 250  до 500 ml 5%,-ен разтвор на глюкоза (50 mg/ml) при концентрация между 0,2 mg/ml и 0,70 mg/ml.Най-високата
концентрация в клиничната практика е 0.70 mg/ml при прилагане на оксалиплатин в  доза 85 mg/m2

Оксалиплатин се използва основно в комбинация със схеми, основани на 5-флуороурацил като продължителна инфузия. При режимите на лечение през две седмици са използвани комбинирани схеми с 5-флуороурацил като болус и продължителна инфузия.

Специални групи
- бъбречно увреждане:
Оксалиплатин не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4 3). При пациенти с умерено бъбречно увреждане лечението може да започне с обичайната препоръчителна доза (вж. точка 4,4). При пациенти с леко увредена бъбречна функция не е необходимо коригиране на дозата.
- чернодробно увреждане:
При проучване от фаза I. включващо пациенти с различни степени на чернодробно увреждане, честотата и тежестта на хепатобилиарни нарушения се явява свързана с прогресията на основното заболяване и нарушената чернодробна функция при първоначално изследване. По време на клиничните проучвания дозировката при пациенти с нарушена чернодробна функция не е коригирана.
- педиатрични пациенти:
Липсват релевантни показания за прилагане на оксалиплатин при деца. Не е установена ефективността на оксалиплатин като монотерапия при педиатрични пациенти със солидни тумори (вж. точка 5.1).
- пациенти в старческа възраст:
Не е забелязано увеличаване на острата токсичност на оксалиплатин при прилагането му като монотерапия или в комбинация с 5-флуороурацил (5-ри) при пациенти на възраст над 65 години. Следователно не е необходимо специално коригиране на дозировката при пациенти в старческа възраст.

Начин на приложение
Оксалиплатин се прилага чрез интравенозна инфузия. Прилагането на оксалиплатин не изисква хиперхидратация.
Оксалиплатин, разтворен в 250 до 500 ml в 5%-ен разтвор на глюкоза (50 mg/ml) до достигане на концентрация, не по-ниска от 0,2 mg/ml, се въвежда инфузионно или в периферна вена, или в централния венозен път в продължение на 2 до 6 часа. Инфузията на оксалиплатин трябва винаги предхожда прилагането на 5-флуороурацил.
В случай на екстравазално попадане прилагането се прекратява веднага. Инструкции за прилагане
Оксалиплатин трябва да бъде разтворен във вода за инжекции или в 5 %-ен разтвор на глюкоза и допълнително разреден, преди да бъде приложен. Единствено 5 %-тна глюкоза (50 mg/ml) трябва да бъде използвана като разтворител за разтваряне на лекарствения продукт (вж точка 6.6).
4.3 Противопоказания
Оксалиплатин е противопоказан при пациенти, които:
- са свръхчувствителни към оксалиплатин или лактоза монохидрат;
- кърмят;
- имат миелосупресия преди започването на първия курс, като при първоначалното изследване са с брой на неутрофилите < 2х10⁹/l и/или брой на тромбоцитите < 100х10⁹/l.
- имат периферна сензорна невропатия с функционално увреждане преди първия курс;
имат тежко нарушение на бъбречната функция (креатининов клирънс по-малък от 30 ml/min).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба .
Оксалиплатин трябва да се прилага само в отделения, специализирани в  приложението на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под наблюдението на опитен онколог.

Поради ограничената информация относно безопасността при пациенти с умерено увреждане на бъбречната функция, прилагането трябва да се осъществява само след внимателна преценка на съотношението между ползата и риска за пациента. При такъв случай бъбречната функция трябва да се наблюдава внимателно и дозата да се коригира в зависимост от токсичността.
Пациента с анамнеза за алергична реакция към съединения на платината трябва да бъдат наблюдавани за алергични симптоми В случай на анафилактична реакция към оксалиплатин инфузията трябва да бъда прекратена незабавно и да се започне подходящо симптоматично лечение. Повторно въвеждане на оксалиплатин е противопоказано.
Прилагането на оксалиплатин при пациенти, които са свръхчувствителни към лактоза монохидрат, е противопоказно.
В случай на екстравазално попадане на оксалиплатин, инфузията трябва да се прекрати незабавно и да се започне обичайното локално симптоматично лечение.
Неврологичната токсичност на оксалиплатин трябва да се проследява внимателно, особено при съвместен прием с други лекарствени продукти със специфична неврологична токсичност. Трябва да се провежда неврологично изследване преди всеки прием и периодично след него.
При пациенти, които развият остра ларинго-фарингеална дизестезия (вж. точка 4.8) по време или в часовете, следващи двучасовата инфузия, следващата инфузия на оксалиплатин трябва да се проведе с продължителност 6 часа.
Ако се проявят неврологичните симптоми (парестезия, дизестезия), следните корекции в дозата се
препоръчват в зависимост от продължителността и тежестта на тези симптоми:
- ако симптомите продължат повече от седем дни и са обезпокоителни, следващата доза от оксалиплатин трябва да бъде намалена от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или 75 mg/т" (адювантно лечение).
- ако парестезията без функционални нарушения персистира до следващия цикъл, следващата доза от оксалиплатин трябва да бъде намалена от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или 75 mg/m2 (адювантно лечение).
- ако парестезията с функционални нарушения персистира до следващия цикъл, приемът на оксалиплатин трябва да бъде прекратен.
- ако тези симптоми отзвучат след прекратяване на лечението с оксалиплатин, следва да се има
предвид възможността за възобновяване на терапията.

Пациентите трябва да бъдат информирани за вероятността от персистиращи симптоми на периферна сензорна невропатия след края на лечението. Локализирани умерени парестезии или парестезии, придружени от функционални нарушения, могат да персистират до 3 години след прекратяване на адювантното лечение.
Гастроинтестиналната токсичност, която се проявява като гадене и повръщане, се контролира с профилактична и/или терапевтична антиеметична терапия (вж. 4.8).
Тежката диария/повръщане могат да предизвикат дехидратация, паралитичен илеус, интестинални обструкция, хипокалиемия, метаболптна ацидоза или бъбречни увреждания, особено когато се комбинират оксалиплатин с 5-флуороурацпл.
При появата на хематологична токсичност (неутрофили < 1,5х109/l или тромбоцити < 50x109l), провеждането на следващия курс на лечение трябва да се отложи, докато хематологичните показатели се възстановят до приемливи нива. Трябва да се направи пълна кръвна картина с диференциално броене на белите кръвни клетки преди началото на терапията и преди всеки следващ

Пациентите трябва да бъдат информирани относно риска от диария/повръщане, мукозит/стоматит- и неутропения след прилагането на оксалиплатин и 5-флуороурацил, така че да могат  спешно Да се свържат с лекуващия си лекар за подходящо лечение.
===
Ако се прояви възпаление на лигавицата на мястото на облъчване (мукозит) или стоматит със или без неутропения, следващото лечение трябва да се отложи до възстановяването на пациента до степен 1 или по-ниска и/или докато броят на тромбоцити е > 1,5x10ч/l.
При оксалиплатин в комбинация с 5-флуороурацил (с или без фолинова киселина), трябва да се приложат обичайните корекции на дозата поради асоциирани с 5-флуороурацил токсичности.
Ако се проявят диария степен 4. неутропения степен 3-4 (неутрофили < 1.0х109/Г), тромбоцитопения 3-4 степен (тромбоцити < 50x10УЛ), дозата оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/пг (метастатично лечение) или 75 mg/m2 (адговантно лечение) като допълнение към необходимото намаляване на дозата 5-флуороурацил.
В случаи на неясни респираторни симптоми, като непродуктивна кашлица, диспнея, хрипове или рентгенологично диагностицирани белдробни инфилтрати, приемът на оксалиплатин трябва да се прекрати, докато изследванията на белия дроб не изключат интерстициално белодробно заболяване (вж. точка 4 8).
При предклнничните проучвания на оксалиплатин са установени генотоксични ефекти. Поради това за мъжете, лекувани с оксалиплатин, е препоръчително да не стават бащи по време и поне до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението, тъй като оксалиплатин може да увреди необратимо фертилността.
Жените не трябва да забременяват по време на лечението с оксалиплатин и трябва да използват ефективен метод за контрацепция (вж. точка 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти н други форми на взаимодействие
При пациенти, които са получили еднократна доза от 85 mg/m2 оксалиплатин непосредствено преди приема на 5-флуороурацил, не се наблюдават промени в нивата на експозиция на 5-флуороурацил. При проучвания in vitro не е наблюдавано значително изместване на свързването на оксалиплатин с плазмените протеини при следните продукти: еритромицин, салицилати, гранисетрон, паклитаксел и натриев валпроат.
4.6 Бременност и кърмене
Към настоящия момент не е налична информация относно безопасността на използване при бременни. При проучвания при животни е установена репродуктивна токсичност. Поради това оксалиплатин не е препоръчителен по време на бременност и при жени в детеродна възраст, които не използват контрацептивни мерки. Употребата на оксалиплатин е допустима, само след като пациентът е запознат с риска за зародиша и със съгласието на пациента.
Трябва да се вземат подходящи контрацептивни мерки по време и след прекратяване на лечението в продължение 4 месеца за жените и 6 месеца за мъжете. Оксалиплатин може да увреди фертилността (вж. точка 4.4).
Екскрецията в майчиното мляко не е проучвана. Кърменето е противопоказано по време на терапията с оксалиплатин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това лечението с оксалиплатин, което причинява повишен риск от замайване, гадене и повръщане и други неврологични симптоми, които засягат придвижването и равновесието, може да доведе до леко или умерено въздействие върху способността за шофиране и работа с машини
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Най-честите нежелани реакции при оксалиплатин в комбинация с 5-ф№^^'раи^л/^о^'ин^£&* киселина (5-FU/FA) са гастроинтестинални (диария, гадене, повръщане и ^fyiкc^т)^^a"'ч^""rч"'''"•*v'!' (неутропения, тромбоцитопения) и неврологични (остра и дозо-кумулативна\ геерис
невропатия). Като цяло тези нежелани реакции са по-чести и тежки при комбинацията на оксалиплатнн с 5-FU/FA, отколкото при 5-FU/FA самостоятелно.
Честотите, описани в таблицата по-долу, са направени на база клинични проучвания при метастатично и адювантно лечение (включващо 416 и 1108 пациента съответно за клонове оксалиплатнн + 5-FU/FA) и от постмаркетингов опит.
Честоти в тази таблица са дефинирани, както следва: много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000 до < 1/100), редки (>1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Подробности са посочени в таблицата.
MedDRA-система Орган КласМного честиЧестиНечестиРедки

Инфекции и паразитози
ИнфекцияРинит Инфекция на горния респираторен тракт Неутропеничен сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната система*
Анемия Неутропения Тромбоцитопения Левкопения ЛимфопенияФебрилна неутропенияИмуноалергична тромбоцитопения Хемолитична анемия

Нарушения на имунната система*
Алергия/ алергична реакция-Н

Нарушения на метаболизма и храненето
Анорексия Хипергликемия Хипокалиемия Хипонатриемия- ДехидратацияМетабо-литна ацидоза

Психични нарушения
Депресия Безсъние- Нервност

Нарушения на нервната система*
Периферна сензорна невропатия Сензорни нарушения Дисгеузия ГлавоболиеЗамайване Моторен неврит Менингит- Дизартрия

Нарушения на очите
Конюнктивит
Нарушения на зрението
Временно намаляване на зрителната острота
Нарушаване на зрителното поле
Неврит на очния нерв

Нарушения на ухото и лабиринта
Ототоксичност- Глухота

Съдови нарушения
Хеморагия Зачервяване Дълбока венозна тромбоза

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Диспнея Кашлица Епистаксис
Хълцане Белодробна емболия Интерстициално белодробно заболяване Белодробна фиброза**

Стомашно-чревни нарушения*
Гадене Диария Повръщане Стоматит/ мукозпт Коремна болка Запек Диспепсия Гастроесофагиален рефлукс Ректално кървене Илеус Чревна непроходимост- Колит, включително диария, причинена от Clostridhmi difficile

Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нарушения на кожата
Алопеция Ексфолацня на кожата (напр. синдром ръка и крак) Еритематозен обрив Обрив Хиперхидроза Заболяване на ноктите

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителна та тъкан
Болки в гърба- Артралгия Болка в костите

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Дизурия Липса на волеви контрол върху освобождаването на урината Хематурия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Умора Температура++ Астения Болка Реакция на мястото на приложение -НН-Болка в гърдите

Изследвания
Увеличаване на чернодробните ензими в кръвта
Увеличаване на алкалната фосфатаза в кръвта
Увеличаване на билирубина в кръвта Увеличаване на лактат дехидрогеназата в кръвта Увеличаване наУвеличаване на креатинина в кръвта Намаляване на теглото (метастатично лечение)13 и--
теглото (адювантно лечение)
* Вижте подробната точка по-долу.
** Вижте точка 4.4. "Специални предупреждения н предпазни мерки при употреба".
+ Често срещани алергични реакции като обрив (по-специално уртикария), конюнктивит, ринит. Често срещани анафилактичнп реакции, включително бронхоспазъм, ангиоедем, хипотонпя и анафилактичен шок.
++ Много често температура, или от инжекцията (с или без фебрилна неутропения), или изолирана треска от имунологичен произход.
+4-+ Екстравазацията може да причини локална болка и възпаление, което може да е тежко и да доведе до усложнения, особено ако оксалиплатин се ннфузира в периферна вена (вж. точка 4.4)

Хепато-билиарни нарушения
Много редки (< 1/10 000):
Чернодробен синусоидален обструктивен синдром, известен и като вено-оклузивна чернодробна болест, или патологични прояви, свързани с чернодробни нарушения, включително реНия^я Ьерапз* нодуларна регенеративна хиперплазия, перисинусоидална фиброза. Клиничните прояви могат да бъдат портална хипертензия и/или повишени трансаминази.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки (< 1/10 000):
Остра тубулоинтерстициална нефропатия, водеща до остра бъбречна недостатъчност.

Хематологична токсичност:
Честота сред пациентите ( %) според степента
Оксалиплатин/Метастатично лечениеАдювантно лечение
Всички степениСтепен 3Степен 4Всички степениСтепен 3Степен 4
85 mg1m2 на всеки 2
седмици
Анемия82,23<175,60,70,1
Неутропения71,4281478,928,812,3
Тромбоцитопения71,64<177,41,50,2
Фебрилна неутропения5,03,61,40,70,7 _|0,0
Неутропеничен сепсис1,10.70,41,10,60,4
Стомашно-чревна токсичност:
Честота сред пациентите ( %) според степента
Оксалиплатин/Метастатично лечениеАдювантно лечение
Всички степениСтепен 3Степен 4Всички степениСтепен 3Степен 4
85 mg/m2 на всеки 2
седмици
Гадене69,98<173,74,80,3
Диария60,89256,38,32,5
Повръщане49,06147,25,30,5
Мукозит/Стоматнт39,94<142,12,8
Показано е профилактично и/или терапевтично приложение на мощни антиеметични лекарствени продукти.

Тежката диария/повръщане, особено при комбинацията на оксалиплатин с 5-флуороурацил, могат да предизвикат дихидратация, паралитичен илеус, интестинална обструкция. хипокалиемия. метаболитна ацидоза и нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.4).

Нервна система:
Дозолимитиращата токсичност на оксалиплатин е неврологична. Включва сетивна периферна невропатия, характеризираща се с дизестезия и/или парестезия на крайниците, със или без крампи. често провокирани от излагане на студено. Тези симптоми се наблюдават при до 95 % от лекуваните пациенти. Продължителността на тези симптоми, които обикновена регресират между курсовете на лечение, нараства с броя на терапевтичните курсове.
Появата на болка и/или функционални нарушения, в зависимост от продължителността на тези симптоми, са индикации за коригиране на дозата или дори за прекъсване на лечението (вж. точка 4.4). Функционалните нарушения включват затруднения в извършването на фини движения и са възможно последствие от увреждане на сетивни нерви. Рискът от появата на повтарящи се симптоми при кумулативна доза от 850 mg/m2 (10 цикъла) е приблизително 10 %, докато рискът при кумулативна доза от 1020 mg/m2 (12 цикъла) е около 20 %.

В повечето случаи неврологичните симптоми се подобряват или отшумяват напълно след прекратяване на лечението. При адювантно лечение на карцином на дебелото черво при 87 % от пациентите тези симптоми не се наблюдават или са леки 6 месеца след прекъсване на лечението След повече от 3 години проследяване около 3 % от пациентите имат персистираща локална парестезия с умерено изразена интензивност (2,3 %) или парестезия, която се проявява с функционални нарушения (0,5 %).

Докладвани са случаи на остри невросензорни прояви (вж. точка 5.3). Те започват в рамките на часове след вливането и често се проявяват при излагане на студ. Те обикновено се характеризират с преходна парестезия, дизестезия или хипоестезия. Остър синдром на фаринголарингеална дизестезия възниква при 1 % до 2 % и се характеризира със субективно усещане на дисфагия или днспнея/чуство за задушаване, без обективни данни за респираторен дистрес (липса на цианоза или хипоксия) или за ларингоспазъм или бронхоспазъм (липса на стридор или хрипове). Описани са също анормална чувствителност на езика, дизартрия и чувство на стягане в гърдите. В тези случаи са прилагани антихистаминови лекарствени продукти и бронходилататори, но симптомите са бързо обратими, дори при липса на лечение. Удължаването на инфузията спомага да се редуцира честотата на този синдром (вж. точка 4.4). Понякога са наблюдавани и други симптоми, включително спазъм на челюстите, мускулни спазми, неволни мускулни контракции, мускулни потрепвания, миоклонус, нарушена координация. Освен това, в изолирани случаи се асоциират или може да се появи дисфункция от страна на черепно-мозъчните нерви като птоза, двойно виждане, афония, дисфония, дрезгавост, понякога описана като парализа на гласните връзки, анормална чувствителност на езика или дизартрия, понякога описвана като загуба на способността за говорене, невралгия на тригеминуса, лицева болка, болка в очите, намаление на зрителната острота, нарушения на зрителното поле. При лечението с оксалиплатин са описани и други неврологични симптоми, като дизартрия, загуба на дълбоки сухожилни рефлекси и симптом на ЬкегтШе Докладвани са и изолирани случаи на неврит на очния нерв
Алергични реакции:
Честота сред пациентите ( %) според степента
Оксалиплатин/ 85 mg1m2 на всеки 2 седмициМетастатично лечениеАдювантно лечение
Всички степениСтепен 3Степен 4Всички степениСтепен 3Степен 4
Алергични реакции/ Алергия9,11< 110,32,3

Предозиране
Не е известен антидот на оксалиплатин. В случаи на предозиране се очаква влошаване на нежеланите реакции. Трябва да се започне наблюдение на хематологичните параметри и прилагане на симптоматично лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група, други антинеопластични агенти, съдържащи платина.
АТС код: L01XA03

Оксалиплатин е антинеопластичен лекарствен продукт, отнасящо се към новия клас съединения на основата на платина, в които платиновия атом образува комплекс с 1,2-диаминоциклохексан ("DACH") и оксалатна група.
Оксалиплатин е чист индивидуален енантиомер, Cis -[oxalate (trans-1-1,2- DACH) platinum].
Оксалиплатин притежава широк спектър както на m vitro цитотоксичност, така и на in vivo противотуморна активност при различни модели на туморни системи, включително модели на човешки колоректален карцином.
Оксалиплатин притежава също така in vitro и in vivo активност при различни модели, резистентни на цисплатин.
Синергично цитотоксично действие е наблюдавано при комбинация с 5-флуороурацил както m vitro, така и in vivo.
Изучаването на механизма на действие на оксалиплатин, макар и ненапълно изяснен, потвърждава концепцията, че водните производни (аква-деривати), получени при биотрансформацията на оксалиплатин, взаимодействат с ДНК за да формират между- и вътреверижно свързване, в резултат на което се нарушава синтеза на ДНК и това води до цитотоксичен и противотуморен ефект.
Монотерапията с оксалиплатин е провеждана при педиатрична популация в две клинични проучвания от Фаза I (69 пациента) и две от Фаза II (90 пациента). Лекувани са общо 159 педиатрични пациента (на възраст между 7 месеца и 22 години) със солидни тумори. Не е установена ефективността на оксалиплатин като монотерапия при педиатрични популации. Поради това и двете проучвания от Фаза II са прекратени поради липса на туморен отговор.
При пациенти с метастатичен колоректален карцином ефикасността на оксалиплатин (85 mg/m2 на всеки две седмици) в комбинация с 5-флуороурацил/фолинова киселина се съобщава в три клинични проучвания:
• като първа линия терапия: с две рамена и лекарствен продукт за сравнение от фаза III на рандомизирано проучване (EFC2962) при 420 пациента, лекувани самостоятелно с 5-флуороурацил/фолинова киселина (LV5FU2, 210 пациента) или с комбинация на оксалиплатин и 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX4, 210 пациента);
• при предварително лекувани пациенти: с три рамена и лекарствен продукт за сравнение рандомизирано проучване (EFC4584), с 821 пациента, които са рефрактерни към иринотекан (СРТ-11 ) в комбинация с 5-флуороурацил/фолинова киселина, лекувани с 5-флуороурацил/фолинова киселина самостоятелно (LV5FU2, 275 пациента), с оксалиплатин като монотерапия (275 пациента) или с комбинация на оксалиплатин и 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX 4. 271 пациента);
• на последно място, фаза II проучване (EFC2964), включващо пациенти, рефрактерни към 5-флуороурацил/фолинова киселина като монотерапия, които са лекувани по време на изпитването с комбинация на оксалиплатин с 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX4, 57 пашданта^.- ^

Двете рандомизирани клинични проучвания EFC2962 (първа линия) и EFC4584 (np'e^B^tife^^o^ лекувани пациенти) показват значително по-висока степен на отговор и удъл-Же^.^вре^е ""без-прогресия (ВБП) и време до прогресия (ВДП), в сравнение с пациенти;*/ Лекуващ*'с* 5>*' флуороурацил/фолинова киселина прилагана самостоятелно. При проучването-^ÇFC45S4- -npiij рефрактерни, предварително лекувани пациенти, разликата в средната обща прежйвфмрйгЧОП) йргг
пациентите лекувани с комбинация на оксалиплатин и 5FU/FA спрямо тези лекувани с 5-FU/FA не е статистически значима.
Степен на отговор % 1 (95 % доверителен :интервал) Независимо радиологично | изследване с ITT анализLV5FU2FOLFOX4Оксалиплатин самостоятелно
Първа линия EFC2962 1 терапия22 (16-27)49 (42-46)неприложимо
Проследяване за отговор на I всеки 8 седмициСтойност на Р = 0,0001
Предварително лекувани0.7 (0.0-2.7)11.1 (7.6-15.5)1.1 (0.2-3.2)
пациенти EFC45 84 (рефрактерни към СРТ-11+5FU/FA)FU/FA)
Проследяване за отговор на всеки 6 седмициСтойност на Р = 0,0001
Предварително лекувани пациенти EFC2964 (рефрактерни към 5-FU/FA)неприложимо23 (13-36)неприложимо
Проследяване за отговор на всеки 12 седмици
Средно време без прогресия (ВБП)/ средно време до прогресия (ВДП) РО!Л?ОХ4 в сравнение с ЬУ5РШ
Средно ВБП/ВДП,
Месеци (95
доверителен
интервал)
LV5FU2
%
1FOLFOX4
Оксалиплатин
самостоятелно
Независимо радиологично изследване с ITT
;анализ , \
Първа линия EFC2962 6,0 (5,5 - 6,5) I8,2 (7,2 - 8,8)
(ВБП)
Log стойност на Р = 0,0003
Предварително , 2,6 (1,8 - 2.9) 5,3 (4,7 - 6,1)
лекувани пациенти EFC4584 (ВДП) .(рефрактерни към СРТ-
■11+ 5-FU/FA)
неприложимо
2,1 (1,6-2,7)
Log стойност на Р < 0,0001
Предварително неприложимо 5.1 (3.1 -5,7) неприложимо
лекувани пациенти , EFC2964 (рефрактерни '■ към 5-FU/FA)
Средна обща преживяемост (ОП) при FOLFOX4 в сравнение с LV5FU2 Средна ОП,
LV5FU2 . FOLFOX4 Оксалиплатин
: Месеци (95%
доверителен s \ ■ самостоятелно
интервал)
Независимо радиологично изследване с ITT анализ
Първа линия EFC2962 "14.7(13,0- 18,2) 16,2(14,7-18,2) неприложимо
(ВБП)
^Log стойност на Р =
_____ :о,12 ^_ _■
Предварително ' 8,8 (7,3 -9,3) :9,9 (9,1-10,5) 18,1 (7,2 - 8,7)
лекувани пациенти | ]
EFC4584 (рефрактерни : къмСРТ-11 +5-FU/FA) !
Log стойност на Р <
0,09 I
Предварително неприложимо 110,8 (9,3 -12,8) неприложимо
лекувани пациенти• J
EFC2964 (рефрактерни', > \
[към 5-FU/FA)
При предварително лекуваните пациенти (EFC4584), с наличие на симптоми при първоначално изследване, е наблюдавано значително подобрение на симптомите, свързани със заболяването, в по-голяма степен при пациентите, лекувани с оксалиплатин 5-флуороурацил/фолинова киселина, в сравнение с пациентите, лекувани с 5-флуороурацил/фолинова киселина самостоятелно (27,7 % спрямо 14,6 %; р=0,0033).
При предварително нелекувани пациенти липсва статистическа разлика в двете групи по отношение на някой от показателите за качество на живот. Въпреки това показателите за качество на живот са по-добри в контролната група по отношение на общия статус и болка и по-лоши в групата с оксалиплатин по отношение на гадене и повръщане.
При адювантно лечение сравнителното проучване от фаза Ш MOSAIC (EFC3313) рандомизира 2246 пациента (899 фаза II/Duke стадий В2 и 1347 фаза Ill/Duke стадий С), след пълно отстраняваме, па първичния тумор при колоректален карцином, лекувани с 5-флуороурацил/фолинЬва киселина самостоятелно (LV5FU2, 1123 пациента; (В2/С) = 448/675) или с комбинация на оКс^упдатин^с й'" флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX4, 1123 пациента, (В2/С) = 451/672). \ V

EFC3313: преживяемост без симптоми на заболяването до 3 години (ГГТ анализ)- на общата популация
Лекувана група LV5FÜ2 FOLFOX4
Процент преживяемост без 73,3 (70.6-75,9) 78,8 (76,2 - 81,1)
симптоми до 3 години (95% доверителен интервал)
Съотношение на риск (95% 0.76 (0,64 - 0,89) доверителен интервал)
Стойност на Р'Р=0,0008
(стратифициране на log rank test)
* средно проследяване 44,2 месег(а (всички naifuemmt са проследявани за поне 3 години)
Проучването показва значително общо преимущество по отношение на преживяемост от 3 години без симптоми на заболяване при групата на лечение на оксалиплатин в комбинация с 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX4) спрямо FU/FA самостоятелно (LV5-FU).
EFC3313: 3 години преживяемост без симптоми на заболяването (ГГТ анализ)* според стадия на заболяването _____ __
Фаза на пациента Фаза II (Dukej Фаза Ш (Duke
, стадий В2) ; стадий С)
Лекувана група LV5FTJ2 FOLFOX4 J LV5FU2 ' FOLFOX4
Процент 3 години' 84,3 87,4 ; 65,8 \ 72,8
преживяемост без симптоми | '
! (95% доверителен интервал) , (80,9 - 87,7) ! (84,3 - 90,5) ! (63,2 - 69,5) (69,4 - 76,2)
Съотношение на риск (95% ] 0,79 (0,57 - 1,09) • ; 0,75 (0,62 -
| доверителен интервал) | ] 0,90)
; Стойност на РI Р=0,151 • I Р=0,002
(стратифициране на log rank, i ■ test) j i _ _ ! i
* средно проследяване 44,2 месеца (всички пациенти са проследявани за поне 3 години) Обща преживяемост (ITT анализ)
По време на на провеждането на анализа на преживяемостта без симптоми на заболяване за 3 години, първична крайна точка на проучването MOSAIC, 85,1 % от пациентите все още са били останали живи при FOLFOX4 рамо спрямо 83,3 % при LV5FU2 рамо. Това показва, че на общото намаляване на риска на смъртност с около 10 % в полза на FOLFOX4, не е статистически значимо (съотношение на риска - 0,90). Стойностите са 92,2 % спрямо 92,4 % в подгрупа със стадий II (Duke В2) (съотношение на риска = 1,01) и 80.40% спрямо 78,1 % в подгрупа със стадий III (Duke С) (съотношение на риска = 0,87), съответно за FOLFOX4 и LV5FU2.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните параметри на отделните активни съединения не са установени. Фармакокинетичните параметри на ултрафилтрираната платина, представляваща смес от несвързана, активна и неактивна платина, след двучасова инфузия на оксалиплатин в доза 130 mg/m2 на всеки три седмици за 1 до 5 цикъла и оксалиплатин в доза 85 mg/m2 на всеки две седмици за 1 до 3 цикъла са следните:
Резюме на фармакокинетичните параметри на платина в ултрафилтрат Цй .плазма,^след% многократна доза оксалиплатин в доза 85 mg/m2 на всеки две седмици или 130 ^g?m,z на всеки, три седмици
Доза Cmax AUCO-48 AUC t,/Jc tl/2p ti/2r Vss CL
ug/ml p,g. h/ml ug.h/ml h h h L L/h
85 mg/m2
Средни 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
SD 0,193 0,647 1,40 0,3 5 5,74 406 199 6.3 5
130
mg/m2
: Средно 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10.1
SD 0,10 2,40 4,60 ' 0,06 2.90 19,0 1 3,07
Средните стойности на AUQwe и С1ШЧ са определени въз основа на цикъл 3 (85 mg/m2) или цикъл 5 (130 mg/m2).
Средните стойности на AUC, Vss, CL, and CLRo.48 са определени въз основа на цикъл 1 Стойностите на Cend- Cmax, AUC, AUCtMg, Vss and CL са определени чрез некомпартментен анализ. Чрез компартиментен анализ са определени Uaa, t шр, and ti/2/ (комбинирани цикли 1-3).
В края на двучасова инфузия 15 % от въведената доза платина се намира в системното кръвообращение, а останалите 85 % се разпределят бързо в тъканите или се елиминират чрез урината. Необратимото свързване с еритроцитите и плазмените протеини прави времето на полуживот в този матрикс близък до естественото време за регенерация на червените кръвни клетки и серумния албумин. Не е наблюдавано акумулиране в ултрафилтрата след прилагане на доза от 85 mg/m2 на всеки две седмици или 130 mg/m2 на всеки три седмици и steady state се постига по време на цикъл 1 в този матрикс. Интер- и интра индивидуалната вариабилност обикновено е ниска. Биотрансформацията in vitro се разглежда като резултат от неензимно разграждане и няма доказателства за цитохром Р450-медииран метаболизъм на диаминоциклохексановия (DACH) пръстен.
Оксалиплатин претърпява интензивна биотрансформация в организма и не се открива като непроменен лекарствен продукт в плазмения ултрафилтрат в края на двучасова инфузия. Няколко цитотоксични биотрансформационни вещества, включително монохлор-, дихлор- и диакво- DACH платинови продукти са идентифицирани в системната циркулация в по-късни етапи, едновременно с редица неактивни конюгати.
Платината се екскретира предимно чрез урината, с клирънс основно за 48 часа след прилагането. До ден 5 приблизително 54 % от общата доза се отделя в урината и < 3 % в изпражненията. Наблюдава се значително намаляване на клирънса от 17,6 ± 2,18 l/h до 9,95 ±1,91 l/h при бъбречно увреждане, както и статистически значимо намаляване на обема на разпределение от 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 l. Въздействието на тежка бъбречна недостатъчност върху клирънса на платина не е проучвано.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Таргетните органи, идентфицирани в предклинично проучвани видове (мишки, плъхове, кучета и/или маймуни) в проучвания с еднократна и многократна доза. са костен мозък, гастроинтестинална система, бъбреци, тестиси, нервна система и сърце. Токсичността, по отношение на таргетннте органи при животни, е сходна с тази, предизвикана от други съдържащи платина лекарства и ДНК-увреждащи цитотоксични лекарствени продукти, използвани за лечението на злокачествени заболявания при хора, с изключение са ефектите върху сърцето. Те се наблюдават само при кучета и включват електрофизиологични нарушения с летална камерна фибрилация. Кардиотоксичността се приема като специфична за кучета, тъй като освен, че се наблюдава само при тях, дози, идентични на тези, които предизвикват летална кардиотоксичност при кучета (150 mg/m2), се понасятдобре; от хора. Предклиничните проучвания, извършени върху сетивни неврони на плъхове, пре/1П0Ла)^,-чеЧ;>% острите невросензорни симптоми, причинени от оксалиплатин, могат да включват взашюдейсвтеие с волтаж-зависимите Na+ канали.

Оксалиплатин е мутагенен и кластогенен при тестове, проведени при бозайници, и проявява ембрио-фетална токсичност при плъхове Счита се, че оксалиплатин е вероятен канцерогенен, въпреки че не са провеждани проучвания за канцерогенност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
6.2 Несъвместимост
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други медицински продукти, освен с тези. посочени в точка 6.6. Оксалиплатин може да бъде прилаган съвместно с фолинова киселина (РА) чрез Y-конектор.
- ДА НЕ СЕ смесва с лекарствени продукти или разтвори с алкално рН, и по-специално разтвори на 5-флуороурацил и фолинова киселина, в чийто състав има трометамол като помощно вещество и соли на трометамол на други активни вещества. Алкалните лекарствени продукти или разтвори могат неблагоприятно да въздействат върху стабилността на оксилиплатин (вж. точка 6.6).
- ДА НЕ СЕ приготвя или разтваря за инфузия с 0,9% NaCl или други разтвори, съдържащи хлорни йони (включително калциев, калиев или натриев хлорид).
- ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти в същата инфузионна банка или инфузионна система (вж. точка 6.6 за инструкции относно едновременно приложение с фолинова киселина).
- ДА НЕ СЕ използва с материали за инжектиране, съдържащи алуминий.
6.3 Срок на годност
За лекарствения продукт в оригинална опаковка: 18 месеца.
За приготвения разтвор в оригиналния флакон: от микробиологична и химична гледна точка, разтворения лекарствен продукт трябва да се разреди незабавно.
Приготвена инфузия: химическа и физическа стабилност след приготвяне се демонстрира за 24 часа при температура от 2 °С до 8 °С, на място, защитено от светлина.
От микробиологична гледна точка приготвената инфузия трябва да се използва незабавно. Ако не бъде използвана незабавно, времето за съхраняване и условията преди употреба са отговорност на медицинския персонал, но обикновено не следва да надвишават 24 часа при температура от 2°С до 8°С, освен ако разтварянето не се е осъществява в контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява на място, недостъпно за деца
Лекарственият продукт в оригинална опаковка: този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
За условията на съхранение на разтворения и разредения лекарствен продукт, вижте точка 6.3
6.5 Данни за опаковката
25 ml тип I прозрачен стъклен флакон с хлорбутил гумена запушалка и залепваща се капачка, съдържащ 50 mg оксалиплатин.
50 ml тип I прозрачен стъклен флакон с хлорбутил гумена запушалка и залепваща се. .капачка. съдържащ 100 mg оксалиплатин.
Размер на опаковката: 1 или 10 флакона в кутия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване и работа
Както и при други потенциално токсични съединения, необходимо е внимание при употребата и подготовката на разтвори с оксалиплатин.

Инструкции при работа
Употребата на този цитокосичен продукт от медицинския персонал изисква вземането на предпазни мерки, които да гарантират защитата на персонала, ангажиран с приготвянето и приложението на разтвора.
Приготвянето на инжекционния разтвор на цитотоксичния лекарствен продукт трябва да се съществява само от подготвен персонал с познания за използваните продукти, при условия, които гарантират целокупността на лекарствения продукт, защитата на околната среда и по-специално защитата на персонала, който прилага продукта, в съответствие с политиката на лечебното заведение. Изисква се място за подготовка, специално предназначено за тази цел. В него е забранено пушене, хранене или пиене.
Персоналът трябва да е подсигурен с необходимите защитни средства, по-специално престилки с дълги ръкави, защитни маски, шапки, защитни очила, стерилни ръкавици за еднократна употреба, защитни покривала за работното място, контейнери и торби за събиране на отпадъци.
Екскрети и повърнати материи да се отстраняват с внимание.
Бремените трябва да бъдат предупреждавани да избягват контакт с цитокосични продукти.
Повреден контейнер трябва да бъде третиран и оценяван със същото внмание както контаминиран отпадък. Контаминираният отпадък се съхранява в подходящо означен твърд контейнер. Вижте по-надолу раздела "Унищожаване".
Ако оксалиплатин като прах, приготвен разтвор или инфузионен разтвор попадне в контакт с кожата или лигавиците, да се измие незабавно обилно с вода.

Специални предпазни мерки при приложение
- ДА НЕ СЕ използват материали за инжектиране, съдържащи алумний.
- ДА НЕ СЕ прилага неразреден.
- Да се използва само глюкоза 5 % (50 mg/ml) инфузионен разтвор като разтворител.
- ДА НЕ СЕ приготвя или разтваря за инфузия с натриев хлорид или с разтвори, съдържащи хлориди.
- ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти в същата инфузионна банка или приема едновременно през същата инфузионна система.
- ДА НЕ СЕ смесва с лекарствени продукти или разтвори с алкален характер, и по-специално разтвори на 5-флуороурацил и фолинова киселина, в чийто състав има трометамол като помощно вещество и соли на трометамол на други активни вещества. Лекарствени продукти и разтвори с алкален характер могат тежко да повлияят върху стабилността на оксилиплатин.
Инструкции за използване с фолинова киселина (ЕА) (като калциев фолинат или динатриев фолинат)
Оксалиплатин 85 mg/m2 като интравенозна инфузия в 250 до 500 ml 5 %-ен (50 mg/ml) разтвор на глюкоза се прилага едновременно с интравенозна инфузия на фолинова киселина (РА) в 5 %-ен (50 mg/ml) разтвор на глюкоза за 2 до 6 часа, като се използва Y-конектор непосредствено преди мястото на инфузия. Тези две лекарствени продукта не трябва да се смесват в една и съща инфузионна банка. Фолиновата киселина (РА) не трябва да съдържа трометамол като помощно вещество и трябва да се разрежда само в изотоничен 5%-ен разтвор на глюкоза (50 mg/ml), никога в алкални разтвори или в натриев хлорид, или в разтвори, съдържащи хлориди.
Инструкции за използване с 5-флуороурацил (5-FU)
Оксалиплатин трябва винаги да се прилага преди флуоропиримидините - т.е., 5-флуороУрацт5к(*5-
ри). , лЧ^^-Ч/Л
След прилагането на оксалиплатин системата трябва да се промие и след това да се приложи флуороурацил (5-FU).
За допълнителна информация относно лекарствени продукти, комбинирани с оксалиплатин, вижте кратките характеристики на продуктите на съответните продукти.
- ДА СЕ ИЗПОЛЗВАТ САМО препоръчителните разтворители (вж. по-долу)
- Ако в приготвеният разтвор се появи утайка, да не се използва и да се унищожи в съответствие с нормативните изисквания за унищожаване на опасни отпадъци (вж. по-долу)

Приготвяне на разтвор
За разтваряне на праха да се използва вода за инжекции или 5%-ен разтвор на глюкоза.
- За флакон 50 ml: да се добави 10 ml разтворител, за да се получи концентрация от 5 оксалиплатин/ml.
- За флакон 100 ml да се добави 20 ml разтворител, за да се получи концентрация от 5 оксалиплатин/ml
От микробиологична и химична гледна точка приготвеният разтвор трябва да се разреди незабавно с 5%-ен разтвор на глюкоза.
Да се провери визуално преди употреба. Само бистри разтвори без видими частици трябва да бъдат използвани.
Този лекарствен продукт е за еднократна употреба. Неизползваният инфузионен разтвор да се унищожи.

Разреждане за интравенозна инфузия
Изтеглете необходимото количество от приготвения разтвор от флакона (-ите) и след това разредете с 250 ml до 500 ml 5 %-ен разтвор на глюкоза, за да получите концентрация на оксалиплатин между 0,2mg/ml и 0,7 mg/ml Концентрациите, при които е показана физико-химическа стабилност на оксалиплатин, са от 0,21mg/ml до 2,0 mg/ml. Да се прилага чрез интравенозна инфузия.
Химическа и физическа стабилност при употреба е показана за 24 часа при температура от 2°С до 8°С. От микробиологична гледна точка приготвената инфузия трябва да се използва незабавно. Ако не бъде използвана незабавно, времето за съхраняване и условията преди употреба са отговорност на медицинския персонал, но обикновено не следва да надвишават 24 часа при температура от 2°С до 8°С, освен ако разтварянето не се е осъществява в контролирани и валидирани асептични условия.
Да се провери визуално преди употреба. Само бистри разтвори без видими частици трябва да бъдат използвани.
Този лекарствен продукт е за еднократна употреба. Неизползваният инфузионен разтвор да се унищожи.

Инфузия
Прилагането на оксалиплатин не изисква предварителна хидратация.
Оксалиплатин, разтворен в 250 до 500 ml 5%-ен разтвор на глюкоза до достигане на концентрация, не по-ниска от 0,2 mg/ml, се въвежда инфузионно или в периферен, или в централния венозен път в продължение на 2 до 6 часа. Когато оксалиплатин се прилага с 5- флуороурацил, инфузията на оксалиплатин трябва винаги предхожда прилагането на 5-флуороурацил.

Унищожаване
Остатъците от този лекарствен продукт, както и всички материали, които са използвани за приготвяне, за разреждане и за приемане, трябва да бъдат унищожени съгласно стандартните процедури на болничното заведение, приложими към цитотоксични агенти, в съответствие с местните изисквания за унищожаване на опасни отпадъци.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
РЬагтаБ™^ Сезка гериЬНка з.г о. РгаЬа 7, Тапкоусоуа 1569/2с Чешка Република
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА