КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Lisigamma 2.5mg; 5 mg; 10mg; 20mg tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Лизигамма 2.5 mg таблетки
Lisigamma9 2.5 mg tablets
Лизигамма® 5 mg таблетки
Lisigamma® 5 mg tablets
Лизигамма® 10 mg таблетки
Lisigamma® 10 mg tablets
Лизигамма® 20 mg таблетки
Lisigamma® 20 mg tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа:
Лизигамма 2.5 mg таблетки
лизиноприлов дихидрат (Lisinopril dihydrat) 2.723 mg
Лизигамма 5 mg таблетки
лизиноприлов дихидрат (Lisinopril dihydrat) 5.445 mg
Лизигамма 10 mg таблетки
лизиноприлов дихидрат (Lisinopril dihydrat) 10.89 mg
Лизигамма 20 mg таблетки
лизиноприлов дихидрат (Lisinopril dihydrat) 21.78 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Lisigamma 2.5mg; 5 mg; 10mg; 20mg tablets/
Таблетки
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лизигамма е показана за лечение на есенциална и реноваскуларна артериална хипертония. Може да се употребява самостоятелно или в комбинация с други класове антихипертензивни средства.
Лизигамма е показана за лечение на сърдечна недостатъчност като допълнителна терапия към диуретици и, ако е подходящо, към дигиталисови препарати.
Лизигамма е показана за лечение на хемодинамично стабилни пациенти в първите 24 часа от острата фаза на миокарден инфаркт с цел профилактика на левокамерна дисфункция или сърдечна недостатъчност, както и за намаляване на смъртността. Пациентите трябва да получават също и стандартната препоръчителна терапия с тромболитици, аспирин, и бета-блокери.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Тъй като резорбцията на таблетките Лизигамма не се повлиява от приема на храна, те могат да се вземат преди, по време или след хранене. Лизигамма се предписва в еднократни дневни дози. Както всички лекарства с еднократен дневен прием, Лизигамма трябва да се приема всеки ден по едно и също време.
Есенциална хипертония
При пациенти с есенциална хипертония стандартната първоначална доза е 5 mg. Обикновено лечението продължава с доза от 10-20 mg, предписана в еднократен дневен прием. Дозата трябва да се коригира според промените в артериалното налягане. При някои пациенти са необходими от две до четири седмици, за да се постигне оптимално понижаване на артериалното налягане. Максималната доза, използвана в дългосрочни контролирани клинични проучвания, е 80 mg дневно.
По-ниска начална доза е необходима в следните случаи:
■ при пациенти с нарушена бъбречна функция; когато лечението с диуретици не може да бъде спряно;
■ при пациенти с нарушен водно-електролитен баланс, независимо от причината;
■ при пациенти с реноваскуларна хипертония.
А. Пациенти на диуретично лечение
В началото на терапията има риск от ексцесивна хипотония, особено при пациенти с нарушен водно-електролитен баланс (напр. след повръщане, диария и лечение с диуретици), пациенти с тежка или ренална хипертония, както и при пациенти в напреднала възраст. Ако е възможно, електролитният дефицит и дехидратацията трябва да бъдат компенсирани, преди да се започне терапия с лизиноприл, съответно при пациенти на диуретична терапия дозата трябва да се редуцира или терапията да се прекрати. Лечението с лизиноприл се започва с най-ниската еднократна доза от 2.5 mg. При пациенти с хипертония, на които диуретиците могат да бъдат спряни, първоначалната доза на Лизигамма е 5 mg. След това дозата се коригира в зависимост от нивото на артериалното налягане. Ако е необходимо, диуретичното лечение се възобновяава.
Б. Корекция на дозата при пациенти с бъбречни нарушения (Креатининов клирънс 30 - 60 ml/ min) и при пациенти в напреднала възраст (> 65 год).
Началната доза на лизиноприл е 2.5 mg, а поддържащата доза зависи от ефекта на терапията и обикновено е 5 - 10 mg дневно. Максималната дневна доза на лизиноприл, която не трябва да бъде надвишавана, е 20 mg.
Реноваскуларна хипертония
Някои пациенти с реноваскуларна хипертония, особено тези с билатерални стенози на бъбречните артерии или стеноза на артерията на единствен бъбрек, могат да реагират твърде бързо на първата доза Лизигамма. Ето защо се препоръчва по-ниска начална дневна доза от 2.5 mg. Впоследствие дозата се коригира според стойностите на артериалното налягане.
Застойна сърдечна недостатъчност
Първоначалната доза на Лизигамма при пациенти със сърдечна недостатъчност е 2.5 mg в еднократен дневен прием. Обикновено границите на ефективната доза са между 5 и 20 mg еднократно дневно. В клинични проучвания при пациенти, които се нуждаят от допълнителен терапевтичен ефект, дозата се коригира на 4-седмични интервали. Корекциите на дозата се извършват в зависимост от индивидуалния отговор на всеки отделен пациент. Максималната дневна доза е 35 mg и не трябва да бъде надвишавана. Лизигамма може да се използва за лечение на сърдечна недостатъчност, при необходимост като допълнителна терапия към диуретици и дигиталис.
Преди започване на терапия с Лизигамма трябва да се извършат корекции при пациенти с висок риск от симптоматична хипотония, каквито са пациентите с дефицит на соли с или без хипонатриемия, пациенти с хиповолемия или такива, при които се налага силна диуретична терапия. Внимателно се проследява ефектът от първоначалната доза Лизигамма.
Остър миокарден инфаркт
Лечението с Лизигамма може да започне в първите 24 часа от появата на симптоми. Първата перорална доза е 5 mg, последвана от още 5 mg след 24 часа, 10 mg след 48 часа и се продължава с 10 mg еднократни дневни дози. При започване на терапията на пациенти с ниско систолно налягане (< 120 mmHg) или в първите три дни след инфаркт лечението започва с ниски дози - 2.5 mg перорално (вж. т. 4.4). Ако при тази доза систолното налягане е < 100 mmHg, поддържащата дневна доза на лизиноприл не трябва да надвишава 5 mg. При поява на хипотония (систолно налягане под 100 mmHg) дневната доза от 5 mg може да се понижи на 2.5 mg. При по-продължителна хипотония (систолно налягане под 90 mmHg за повече от 1 час) Лизигамма трябва да се спре. Продължителността на лечението при пациенти с миокарден инфаркт е 6 седмици. За пациенти със симптоми на сърдечна недостатъчност (вж. т. 4.1." Терапевтични показания: „Застойна сърдечна недостатъчност")
Лизигамма е съвместима с интравенозна и трансдермална употреба на глицерил тринитрат.
Не се препоръчва употребата на Лизигамма при деца.
4.3 Противопоказания
Лизигамма е противопоказана при пациенти с:
- Свръхчувствителност към лизиноприл, други АСЕ-инхибитори или друг компонент на Лизигамма;
- Анамнеза за ангионевротичен оток (напр. причинен от предишна терапия с АСЕ-инхибитори); наследствен или идиопатичен оток (вж. т. 4.4);
- Стенози на бъбречните артерии (двустранни или едностранна при пациенти с единствен бъбрек);
- Тежко увреждане на бъбреците (креатининов клирънс < 30 ml/min);
- Хемодиализа;
По време на терапията с лизиноприл е противопоказана хемодиализа или хемофилтрация с Poly-(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonate)-high-flm-MeM^^w. (напр. ,^4Axî9") поради възможни анафилактични реакции (свръхчувствителност, която може да доведе до шок). В случаите на спешна хемодиализа или хемофилтрация се налага смяна с друг препарат (различен от АСЕ-инхибитор) или използване на друга диализна мембрана.
- Хемодинамично значима аортна или митрална клапна стеноза, респ. хипертрофична
кардиомиопатия;
- Хемодинамична нестабилност след остър миокарден инфаркт;
- Систолно артериално налягане <100 mmHg преди терапия с лизиноприл;
- Кардиогенен шок;
- Вторият или третият триместър на бременността (вж. т. 4.4 и 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Симптоматична хипотония
Симптоматичната хипотония се наблюдава рядко при пациенти без хипертонични усложнения. Среща се при пациенти с дехидратация, напр. такива на диуретична терапия, безсолна диета, диализа, диария, повръщане (вж. т. 4.5 и 4.8). Симптоматичната хипотония се наблюдава при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, с или без бъбречна недостатъчност. При пациенти с по-тежка сърдечна недостатъчност хипотония се наблюдава по-често като пряк резултат от високи дози бримкови диуретици, хипонатриемия или увреждане на бъбречната функция. При такива пациенти терапията трябва да започне под лекарско наблюдение. При промяна в дозата на Лизигамма и/или на диуретика пациентите трябва да се проследяват отблизо. Това важи и за пациенти с исхемична болест на сърцето или мозъчно-съдова болест, при които внезапно спадане на артериалното налягане може да доведе до миокарден инфаркт или инсулт / преходно нарушение в мозъчното кръвоснабдяване.
При поява на хипотония пациентите се поставят в легнало положение и при нужда се влива венозно физиологичен серум. Преходната хипотонична реакция не е противопоказание за понататъшно лечение. То може да продължи след нормализиране на артериалното налягане и възстановяване на вътресъдовия обем.
При някои пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско артериално налягане, може да се появи допълнително понижаване на артериалното налягане след прилагане на Лизигамма. Този ефект е предвидим и обикновено не е причина за прекъсване на терапията. Ако хипотонията стане симптоматична, може да; се наложи намаляване на дозата или прекратяване на лечението с Лизигамма.
Хипотония при остър инфаркт на миокарда
Терапията с лизиноприл е противопоказана при пациенти с остър инфаркт на миокарда, при които има висок риск от сериозни хемодинамични нарушения след употреба на вазодилататор. Такива са пациентите със систолно артериално налягане <100 mmHg или в кардиогенен шок. Ако систолното артериално налягане в първите три дни след инфаркта е < 120 mmHg, дозата трябва да се намали. Допълнителната доза, с която продължава лечението, се намалява на 5 mg или временно на 2.5 mg, ако систолното артериално налягане е 100 mmHg или по-ниско. Ако хипотонията персистира (систолно артериално налягане < 90 mmHg за повече от 1 час ), терапията с Лизигамма се прекратява.
Аортна стеноза / Хипертрофична кардиомиопатия
Като вазодилататори АСЕ-инхибиторите трябва да се прилагат много предпазливо при пациенти с обструкция на кръвотока на изхода на лявата камера.
Нарушена бъбречна функция
При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност хипотонията, предизвикана от лечението с АСЕ-инхибитори, може да доведе до допълнително влошаване на бъбречната функция. В такива случаи често се наблюдава остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима.
При някои пациенти с двустранни стенози на бъбречните артерии или стеноза на артерията на единствен бъбрек, лекувани с АСЕ-инхибитори се забелязва повишение в кръвните нива на уреята и серумния креатинин. Това повишение е обратимо след прекратяване на терапията. Най-вероятно то се появява при наличие на бъбречна недостатъчност.
При някои пациенти с хипертония, без предшестваща анамнеза за бъбречносъдова болест, серумните нива на уреята и креатинина се повишават, но това повишение е минимално и преходно, особено след комбинация на Лизигамма с диуретик. Тази реакция е най-вероятна при пациенти с предхождащо бъбречно увреждане. Възможно е да се наложи намаляване на дозата или дори прекратяване на терапията на Лизигамма или на диуретика.
Не трябва да се започва терапия е лизиноприл при пациенти с остър миокарден инфаркт, ако има анамнеза за бъбречна дисфункция, която се определя като нива на серумния креатинин над 177 μmol/l и/или протеинурия над 500 mg/24 часа. Ако бъбречното увреждане се появи по време на лечението с Лизигамма (нива на серумния креатинин над 5 μmol/l или удвояване на изходните стойности), лекарят трябва да обмисли прекъсване на терапията с Лизигамма.
Свръхчувствителност / Ангионевротичен оток
Ангионевротичният оток на лицето, крайниците, устните, езика, глотиса и/или ларингса се наблюдава рядко при пациенти, лекувани с АСЕ-инхибитори, включително Лизигамма. Той може да се появи във всяка една от фазите на лечение. В такива случаи, Лизигамма се спира незабавно, пациентът се наблюдава внимателно и се изписва след пълното изчезване на отока. Когато отокът е локализиран само по лицето и устните, състоянието отзвучава без лечение, въпреки че антихистаминовите средства подобряват симптомите.
Ангионевротичният едем, свързан с оток на ларингса, може да бъде фатален. Когато са засегнати езикът, глотисът и ларингсът и има риск от обструкция на дихателните пътища, се предприемат незабавни мерки - подкожно прилагане на адреналин 1:1000 ( 0.3 - 0.5 ml) и/или освобождаване на дихателните пътища от обструкцията.
Има съобщения, че ангиоедемът се наблюдава по-често при пациенти от черната раса, лекувани с АСЕ-инхибитори, в сравнение с пациенти от други раси.
Пациенти с анамнеза за ангиоедем, несвързан с терапията с АСЕ-инхибитори, са изложени на по-висок риск при приемането на АСЕ-инхибитори. ( вж. също т. 4.3)
Анафилактична реакция при десенсибилизация към ципокрили насекоми
В редки случаи пациенти, които са приемали АСЕ-инхибитори по време на десенсибилизация с отрова от ципокрили насекоми, са развивали животозастрашаващи анафилактични реакции. Тези реакции са избягвани чрез временно преустановяване на лечението с АСЕ-инхибитори, преди каквато и да е десенсибилизация.
Анафилактична реакция по време на LDL-афереза
В редки случаи пациенти, които са приемали АСЕ-инхибитори по време на LDL-афереза с декстран сулфат, са развивали животозастрашаващи анафилактични реакции. Тези реакции са избягвани чрез временно преустановяване на лечението с АСЕ-инхибитори, преди каквато и да е афереза.
Пациенти на хемодиализа
Има съобщения за анафилактични реакции при пациенти на хемодиализа с „ high-flux" (напр. AN69 ) мембрани, които са били и на допълнително лечение с АСЕ-инхибитор. При такива пациенти е необходимо да се смени или диализната мембрана, или класът антихипертензивно средство.
Кашлица
Има съобщения, че кашлицата е свързана с употребата на АСЕ-инхибитори. По вид кашлицата е непродуктивна, персистираща и отзвучава с прекратяване на лечението. Кашлицата, предизвикана от АСЕ-инхибитори, трябва да се има предвид при диференциална диагноза на кашлицата.
Оперативни интервенции/Анестезия
При пациенти, подложени на анестезия с лекарствени продукти, предизвикващи хипотония, Лизигамма може да блокира продукцията на ангиотензин II, поради компенсаторното освобождаване на ренин. Ако се появи хипотония и се прецени, че е провокирана именно по този механизъм, тя може да се коригира чрез повишаване на плазмения обем.
Неутропения / Агранулоцитоза
В редки случаи при хипертензинви пациенти по време на терапията с АСЕ-инхибитори е наблюдавана неутропения респ. агранулоцитоза. Това се среща по-често при пациенти с ограничение на бъбречната функция, особено при съпровождащи съдови заболявания и заболявания на съединителната тъкан (като напр. системен Lupus erythematodes и склеродермия) или при едновременно провеждаща се имуносупресивна терапия. Поради това, преди началото на терапията с лизиноприл, при пациентите със смущения в имунните реакции или колагенози, както и при едновременна терапия с лекарствени продукти, които подтискат съпротивителните сили на организма (напр.кортикостероиди, цитостатици, антиметаболити) или при едновременна терапия с алопуринол, прокаинамид или литий, е необходимо да се направи преценка на съотношението полза-риск. Трябва редовно да се контролират репрезентативните клинични и лабораторни параметри.
Ако в хода на лизиноприловата терапия се появят симптоми като треска, подуване на лимфните възли и/или възпаление на гърлото, трябва незабавно да се провери бялата кръвна картина.
Серумен калий - вж. т. 4.5.
Приложение при пациенти в напреднала възраст
Клинични проучвания са доказали наличие на възрастово-обусловени промени в ефективността и безопасността на продукта. Когато, обаче, напредналата възраст е свързана с влошаване на бъбречната функция, първоначалната доза на Лизигамма се определя както е показано в табл.1 ( виж 4.1."Показания: Корекция на дозата при пациенти с бъбречни нарушения"). След това дозата се коригира взависимост от стойностите на артериалното налягане.
Приложение в детска възраст
Безопасността и ефективността на Лизигамма при деца не са доказани.
Етнически различия
При пациенти с черен цвят на кожата хипотензивното действие на лизиноприл може да бъде по-слабо изразено, отколкото при пациенти с друг цвят на кожата.
Бременност
Не се препоръчва употребата на ACE - инхибитори по време на бременност. В случаите, когато терапията с ACE - инхибитори е наложителна, пациентките планиращи да забременеят трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с доказан орбфил На безопасност по време на бременност. Когато бременността е доказана, лечението с ACE -инхибитори трябва да се преустанови незабавно и ако е необходимо да се премине към алтернативна терапия (вж. т. 4.3 и т. 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Диуретици
При добавянето на диуретик към терапията с Лизигамма, антихипертензивният ефект се повишава.
При пациенти, които вземат диуретик, особено от кратко време, може да се получи ексцесивно спадане на артериалното налягане, когато към терапията се прибави Лизигамма. Рискът от появата на симптоматична хипотония може да се сведе до минимум, ако диуретикът се спре преди започване на терапията с Лизигамма ( вж. т. 4.4 и т. 4.1).
Други лекарствени продукти
Индометацин в комбинация с Лизигамма намалява антихипертензивния й ефект.
При някои пациенти с бъбречно увреждане, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, комбинацията с АСЕ-инхибитори може да влоши бъбречната функция. Този ефект обикновено е обратим.
Лизигамма се употребява в комбинация с нитро-препарати без забележими, клинично значими неблагоприятни взаимодействия.
Както при други натрий-елиминиращи препарати, тук може да се редуцира елиминирането на литий. Поради това е необходимо да се следят серумните нива на литий, при употреба на литиеви соли.
Намаление броя на левкоцитите с риск от левкопения може да се срещне при едновременна употреба на лизиноприл с:
-Алопуринол
- Цитостатици, имуносупресори и системни кортикостероиди
- Определени лекарствени продукти за лечение на смущенията в сърдечния ритъм (прокаинамид).
Серумен калий
Въпреки че при клиничните проучвания нивата на серумният калий бяха в нормални граници, има случаи, при които се наблюдава хиперкалиемия.
Рискови фактори за хиперкалиемия са:
бъбречна недостатъчност, захарен диабет и комбинация с калий-съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавки и соли, съдържащи калий.
Употребата на калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или калий-съдържащи солеви хранителни добавки при пациенти с нарушена бъбречна функция може да доведе до значително повишение в нивата на серумния калий.
Ако е наложителна комбинацията на Лизигамма с някой от гореспоменатите продукти, нивата на серумния калий трябва да се следят внимателно и често.
Хипокалиемията, предизвикана от прилагането на калий-губещ диуретик, се редуцира при комбиниране на диуретика с Лизигамма.
4.6 Бременност и кърмене
Употребата на ACE - инхибитори не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. т. 4.4). Употребата на ACE - инхибитори е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. т. 4.3 и т. 4.4).
Епидемиологичните доказателства по отношение риска от тератогенност в резултат на употребата на ACE - инхибитори не са убедителни; въпреки това слабо повишение на риска не може да се изключи. В случаите, когато терапията с ACE - инхибитори е наложителна, пациентите планиращи да забременеят трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с доказан профил на безопасност по време на бременност. Когато бременността е доказана, лечението с ACE - инхибитори трябва да се преустанови незабавно и ако е необходимо да се премине към алтернативна терапия .
Знае се, че терапията с ACE - инхибитори по време на втория и третия триместър на бременността води до фетотоксичност (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност,хипотония, хиперкалиемия)(вж. също т. 5.3). В случаи на употреба на ACE - инхибитор по време на втория триместър на бременността, се препоръчва проследяване чрез ултразвук на бъбречната функция и черепа. Децата, чиито майки са приемали ACE - инхибитори, трябва да бъдат наблюдавани отблизо за прояви на хипотония (вж. също т. 4.3 и т. 4.4).
Кърмене
Тъй като липсва информация по отношение употребата на лизиноприл по време на кърмене, прилагането му не се препоръчва, а се препоръчва лечение с алтернативен продукт с по-добре установен профил на безопасност, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Терапията с Лизигамма изисква постоянно лекарско наблюдение. Индивидуални реакции спрямо препарата могат да засегнат способността за шофиране, работа с машини или способността за работа в ситуации без сигурна опора на краката. Това се отнася най-вече за началото на терапията, при повишаване на дозата, промяна в лечението или прием на алкохол.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Lisigamma 2.5mg; 5 mg; 10mg; 20mg tablets/
При терапия с Лизигамма или други АСЕ-инхибитори са наблюдавани са нежелани лекарствени реакции:
Сърдечно-съдови нарушения:
Понякога, особено в началото на терапията и при пациенти с натриев дефицит и/или дехидратация (напр. при лечение с диуретици, след повръщане/диария), с придружаваща сърдечна слабост, тежка или ренална хипертония, при повишаване на дозата на лизиноприл и/или съпътстваща диуретична терапия, е наблюдавана нежелана хипотония със симптоми на замаяност, слабост, зрителни нарушения, рядко придружена от синкопи.
Описани са следните нежелани реакции, свързани с нежеланата хипотония:
тахикардия, палпитации, сърдечни аритмии, гръдна болка, ангина пекторис, миокарден
инфаркт, TIA или апоплектичен удар.
При прилагане на лизиноприл на пациенти с миокарден инфаркт, особено в първите 24 часа след инфаркта, е възможна появата на 2-ра и 3-та степен AV-блок и/или тежка хипертония, и/или бъбречно увреждане, а също така в редки случаи и кардиогенен шок.
Нарушения на бъбреците:
Понякога, най-вече при високи дози лизиноприл, е възможно влошаване на нарушената бъбречна функция, особено при пациенти с ренална хипертония, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. В редки случаи е наблюдавана протеинурия, понякога съпътствана от влошаване на бъбречната функция.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:
Понякога са наблюдавани: персистираща суха кашлица и бронхит, рядко диспнея, синузит, ринит, спорадични бронхоспазми, глосит и сухота в устата. В единични случаи: ангионевротичен оток, причинен от АСЕ-инхибитори, засягащ също глотиса, фаринкса и/или езика (вж. т. 4.4).
Има съобщения за единични случаи на алергичен алвеолит (еозинофилна пневмония), свързани с лизиноприл.
Стомашно-чревни и хепато-билиарни нарушения:
Наблюдават се понякога гадене, абдоминална болка, храносмилателни смущения, рядко повръщане, диария, обстипация и загуба на апетит.
В редки случаи се наблюдава синдром, който започва с холестатичен иктер до чернодробна некроза (в някои случаи с фатален край). Връзката не е доказана. По време на терапия с АСЕ-инхибитори са докладвани единични случаи на чернодробни функционални нарушения, холестатичен иктер, хепатит, панкреатит и илеус.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан, съдови нарушения:
Възможни са алергични кожни реакции като екзантем, уртикария, сърбеж и ангионевротичен оток, засягащ устните, лицето и/или крайниците.
Има съобщения за единични случаи на тежки кожни реакции като пемфигус, erythema multifirme, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермолиза.
Кожните реакции могат да бъдат свързани с повишена температура, миалгия, артралгия/артрит, васкулит, еозинофилия, левкоцитоза, повишение на BSG и/или на тигъра на ANA.
В резултат от терапия с АСЕ-инхибитори са докладвани няколко случая на псориазо-подобни кожни реакции, фоточувствителност, флъш (зачервяване), силно изпотяване, алопеция, онихолиза и влошаване на Рейно-симптоми.
Нарушения на нервната система:
Редки случаи на главоболие и умора, депресия, нарушения в съня, импотентност, периферна невропатия с парестезии, нарушение в равновесието, мускулни крампи, нервност, объркване, тинитус (шум в ушите), зрителни смущения, промени във вкуса или временна загуба на вкус.
Изследвания:
Понякога се наблюдават понижени стойности на хемоглобин, хематокрит, левкоцити и тромбоцити. В редки случаи, най-вече при пациенти с бъбречни увреждания, колагенози или съпътстваща терапия с алопуринол, прокаинамид или имуносупресори, е възможна появата на анемия, тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия, а в единични случаи и агранулоцитоза или панцитопения.
В единични случаи при пациенти с наследствен дефицит на G-6-PDH ( Г-6-ФДХ) са наблюдавани хемолиза и хемолитична анемия.
Рядко, основно при пациенти с нарушена бъбречна функция, може да има повишаване на серумната концентрация на урея, креатинин и калий и намаляване на серумната концентрация на натрий. При пациенти със захарен диабет е наблюдавано покачване в серумната концентрация на калий. Тежка хиперкалиемия е възможна при хипоренинемичен хипоалдостеронизъм, който е най-чест при възрастни диабетици с диабетна невропатия. При високи дози лизиноприл в терапията на сърдечна недостатъчност е възможна появата на повече случаи с висока серумна концентрация на калий, креатинин, урея и NPN ( non-protein nitrogen).
Може да има единични случаи на покачване на серумния билирубин и чернодробните ензими. Възможна е протеинурия.
Препоръки:
Гореспоменатите лабораторни показатели трябва да се проследяват внимателно по време на терапия с лизиноприл. Контролът на електролитите, креатининовите нива и кръвните показатели е показан най-вече преди началото на терапията и при рискови пациенти (пациенти с бъбречни увреждания, колагенози), както и при съпътстваща терапия с имуносупресори, цитостатици, алопуринол или прокаинамид.
В случаите на иктер и значително повишаване на чернодробните ензими, терапията с лизиноприл се прекратява и пациентите се наблюдават.
При тежки кожни реакции лизиноприл трябва да се спре!
4.9 Предозиране
Взависимост от степента на предозиране са възможни следните симптоми: тежка хипотония, брадикардия, циркулаторен шок, електролитни нарушения и бъбречна недостатъчност.
Терапия на предозирането:
Терапията на предозирането и интоксикацията зависи от начина и времето на приемане на лекарствения продукт, както и от вида и тежестта на симптомите. Освен обичайните мерки, целящи елиминирането на лизиноприл (стомашна промивка, поглъщане на адсорбенти и натриев сулфат в рамките на 30 минути след приемането на лизиноприл), трябва да се^едят виталните показатели и да се стабилизират чрез интензивни грижи. Непрекъснатите следят серумните нива на електролитите и креатинина.
При поява на хипотония, първата стъпка е натриево и обемно заместване. При липса на ефект допълнително се прилагат венозно катехоламини. Може да се вземе предвид приложението на
ангиотензин II. Брадикардията се лекува c атропин. При липса на ефект се преценява възможността за пейсмейкър.
Лизиноприлът се елиминира чрез диализа. Трябва да се избягва употребата на High-flux-Polyacrylonitril мембрани.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Лизигамма (лизиноприл), синтетичен пептичен дериват, е перорален, дългодействащ инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим ( ACE ). Лизигамма инхибира ACE, в резултат на което намалява плазмения ангиотензин II и отделянето на алдостерон. Това води до понижаване на артериалното налягане при пациенти с хипертония, както и до подобряване на симптомите и признаците на застойна сърдечна недостатъчност.
Лизигамма не се свързва с други плазмени протеини освен ACE, не се метаболизира в организма и се излъчва непроменен с урината.
Употребата на лизиноприл при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане както в лежащо, така и в изправено положение, без поява на компенсаторна тахикардия. Обикновено не се наблюдава симптоматична ортостатична хипотония, но трябва да се има предвид при пациенти с дехидратация и/или ниски електролитни нива ( вж. т. 4.4). При повечето от изследваните пациенти антихипертензивното действие започва да се проявява 1-2 часа след перорален прием на единична доза лизиноприл. Максимално понижение на артериалното налягане се постига след 6 часа. При някои пациенти са необходими от две до четири седмици за постигане на оптимално понижение на артериалното налягане.
24-часов антихипертензивен ефект се поддържа с препоръчителната еднократна дневна доза. Антихипертензивните ефекти на лизиноприл се поддържат чрез дългосрочна терапия. Внезапното прекратяване на терапията не води до бързо повишаване на артериалното налягане, нито до много бързо възстановяване на изходните стойности.
При хемодинамично изследване на пациенти с есенциална хипертония, понижаването на артериалното налягане се съпровожда с намаляване на периферното съдово съпротивление и с малка или незначителна промяна в систолния обем на сърцето и сърдечната честота. При изследването на хипертензивни пациенти, след включване на лизинорпил, се наблюдава увеличение на бъбречния кръвоток, без обаче да има промяна в гломерулната филтрация.
Пациенти с реноваскуларна хипертония понасят добре лизиноприл и ефектът върху контрола на артериалното налягане е добър ( вж. т. 4.4).
При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и терапия с дигиталис и диуретик, лечението с лизиноприл е свързано с намаляване на периферното съдово съпротивление и артериалното налягане. Фракцията на изтласкване и систолният обем на сърцето се повишават, без да има покачване на сърдечната честота. Понижава се и белодробното капилярно налягане. Определено има подобрение на капацитета за физически усилия и тежестта на сърдечната недостатъчност по NYHA. Тези ефекти се поддържат и по време на дългосрочната терапия. При по-възрастни пациенти ( > 65 год.), както и при други пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, лизиноприл, приложен в еднократна дневна доза от 5 до 20 mg, е с еднаква ефективност и с добра поносимост. Трябва да се има предвид обаче, че при тези пациенти бъбречният клирънс на лизиноприл е намален и следователно системната бионаличност е по-висока.
Фармакодинамични лекарствени взаимодействия
При комбинирано приложение на лизиноприл и тиазидни диуретици, техните антихипертензивни ефекти се допълват. При 71 пациенти на лечение с хидрохлортиазид 50 mg/ден в продължение на 12 седмици, терапията беше заменена с комбинация от лизиноприл (20 mg) и хидрохлортиазид (12.5 mg). По време на тази разширена терапия един от пациентите се оплака на първия ден от умора, а след покачване на дозата други трима пациенти се^ ЬгщаКаха от умерени ортостатични симптоми.
При едновременното прилагане на лизиноприл с индометацин, антихипретензивнйят ефект намалява.
Комбинацията на Лизигамма c други антихипертензивни средства, особено с диуретици, повишава антихипертензивния й ефект.
5.2 Фармакокинетични свойства
При клинични проучвания най-високи серумни концентрации са наблюдавани 6 до 8 часа след перорален прием. Спадането на серумните концентрации имаше удължена финална фаза, което не доведе до кумулиране на препарата.Тази финална фаза вероятно представя наситената връзка на ACE и не беше пропорционална на дозата. Не се установи свързване на лизиноприл с други плазмени протеини.
Лизиноприл не се метаболизира и се екскретира непроменен с урината. Съдейки по количеството му в урината (данни от клинични проучвания), степента на абсорбция на лизиноприл е почти 25%. Абсорбцията на лизиноприл не се влияе от наличието на храна в гасртоинтестиналния тракт. Очевидно лизиноприл не се свързва с други плазмени протини, освен ACE. Лизиноприл не се метаболизира и се излъчва изцяло с урината. При многократно приложение лизиноприл показа ефективен полуживот на акумулация 12 часа. При здрави възрастни индивиди ( > 65 год.), които получават 20 mg единична доза лизиноприл, се установиха по-високи плазмени концентрации в сравнение с млади здрави хора, получаващи същата доза. При друго изследване, в продължение на 7 последователни дни се прилагаше 5 mg единична доза лизиноприл на млади и по-възрастни здрави доброволци, както и на възрастни пациенти със застойна сърдечна недостатъчност. Максималните серумни концентрации на лизиноприл на седмия ден бяха по-високи при възрастните пациенти със застойна сърдечна недостатъчност. Тези резултати отговарят на концепцията, че препарати с ниска мастна разтворимост (като лизиноприл) достигат по-малък обем на разпределение при по-възрастни хора, при които е намалено съотношението телесна маса/мазнини. Също така при възрастни хора е намален бъбречният клирънс на лизиноприл, особено при наличие на застойна сърдечна недостатъчност.
Екскрецията на лизиноприл при пациенти с бъбречна недостатъчност е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция, докато гломерулната филтрация не падне под 60т1/мин. Тогава пиковите и плато-нивата на лизиноприл се повишават, времето на пиковата концентрация също, а понякога се повишава и позицията на баланса (вж т. 4.1). Изследвания при плъхове показват, че лизиноприл преминава слабо през кръвномозъчната бариера. Продължителното прилагане на лизиноприл при плъхове не води до натрупване в тъканите. В млякото на лактиращи плъхове беше открита радиоактивност след използването на маркиран с 14С лизиноприл. След използване на маркиран лизиноприл беше установена радиоактивност и в плацентата на бременни плъхове, но не и в плода.
Фармакокинетични лекарствени взаимодействия
При едновременното приложение на лизиноприл с пропранолол, дигоксин или хидрихлоротиазид не са установени съществени клинично значими фармакокинетични взаимодействия.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Безопасността на лизиноприл е изследвана задълбочено при лабораторни животни. Пероралната LD50 при мишки и плъхове е повече от 20 g/kg.
Токсичността на лизиноприл по принцип е свързана с усилване на фармакологичните му ефекти. Има огромна разлика между терапевтичните дози при хора и токсичните дози при животни. Отношението между нетоксичната доза за кучета (5 mg/kg дневно) и препоръчителната доза за хора (40 mg дневно) беше 6 пъти по-голямо за тези чувствителни видове.
При дневна доза от 40 mg за хора, максималната плазмена концентрация на лизиноприл беше 468 ng/ml много под плазмена концентрация от 11.730 ng/ml, достигната с нефротоксична доза при кучета.
Обичайните признаци за токсичност при кучета са свързани с промени в бъбречната функция (повишаване на серумната концентрация на урея и креатинин), понякога с прояви на тубулна дегенерация. Последното не е наблюдавано при плъхове, но е имало признаци на повишен серумен уреен азот.
Промените в бъбречната функция вероятно съответстват на преренална азотемия, причинена от лизиноприл е свързана с неговите фармакологични ефекти.
Чрез прилагането на физиологичен серум се намалява и дори напълно се избягва токсичността на лизиноприл при плъхове, а също и при кучета.
Не са намерени доказателства за канцерогенен ефект при прилагане на лизиноприл в продължение на 105 седмици на мъжки и женски плъхове в дневни дози до 90 mg/kg (около 110 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза за хора).
Лизиноприл е прилаган в продължение на 92 седмици при мишки (мъжки и женски) в дневни дози до 135 mg/kg (около 170 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза за хора), без доказателства за канцерогенно действие.
Не са установени мутагенни свойства на лизиноприл при микробния мутагенен тест на Ames, с или без метаболитно активиране. Негативни резултати са получени и при теста за мутагенни свойства, проведен чрез използване на белодробни клетки от китайски хамстер. Лизиноприл не предизвиква нарушения в единична ДНК верига при in vitro тест с хепатоцити от плъх в алкална среда. Освен това, лизиноприл не повишава хромозомните аберации при in vitro тест с яйцеклетки от китайски хамстер или костен мозък от мишки.
Липсват неблагоприятни ефекти върху репродуктивните способности на мъжки и женски плъхове, третирани с лизиноприл в дневна доза до 300 mg/kg.
Лизиноприл не проявява тератогенна активност при мишки, третирани в периода от 6-15 ден на бременността с дози до 1000 mg/kg (1250 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза за хора). При дози до 100mg/kg имаше повишение на феталната резорбция. При дози от 1000 mg/kg това беше избегнато чрез добавяне на физиологичен разтвор. Липсваше фетотоксичен или тератогенен ефект при плъхове, третирани с 300 mg/kg лизиноприл дневно (375 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза за хора) между 6-тия и 15-тия ден от бременността. При плъхове, приемали лизиноприл между 15-ти и 21-ви ден след раждането, се наблюдаваше повишена смъртност на малките между 2-и и 7-и ден след раждането и по-ниско средно телесно тегло на 21-и ден след раждането. Не се наблюдаваше повишена смъртност и намалено тегло на малките в случаите, в които на майката е даван физиологичен разтвор.
В дози да 1 mg/kg лизиноприл не проявява тератогенен ефект, ако е даден по време на органогенезата на зайци, приемащи физиологичен разтвор. Физиологичният разтвор (натриев хлорид разтворен в стерилна вода) се използва за елиминиране на токсичните за майката ефекти. Чрез него става невъзможно да се повиши рискът от тератогенен ефект при най-високите възможни дози за хора или дори при по-ниски дози от тази.
Установено е, че зайците са много чувствителни към инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (каптоприл и енелаприл). При тях се наблюдават очевидни матернотоксични и фетотоксични ефекти при препоръчителните за хора дози и дори при по-ниски дози.
Фетотоксичността при зайци се демонстрира чрез повишаване на феталната резорбция при еднократна дневна доза от 1mg/kg и увеличаване на случаите с непълна осификация при най-ниските тествани дози (0.1 mg/kg дневно). Единична интравенозна дневна доза Лизигамма от 15 mg/kg, дадена на бременни зайци на 16-ти, 21-ви или -ти ден от бременността, в 88% до 100% от случаите води до фетална смърт.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Калциев хидрогенфосфат дихидрат, манитол, царевично нишесте, прежелатинизирано царевично нишесте, магнезиев стеарат, високо дисперсен силициев диоксид.
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
При запазване целостта на опаковката - 3 (три) години.
6.4 Специални условия на съхранение
Няма
6.5 Данни за опаковката
Блистерът се състои от PVC/PVDC-фолио и алуминиево фолио. Опаковки по 30, 50 и 100 таблетки.
Възможно е не всички видиве опаковки да бъдат в продажба на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7
D-71034 Böblingen, Германия Tel.:++49-7031/6204-0 Fax: ++49-7031/6204-31
8. НОМЕРА HA РАЗРЕШЕНИЯТА ЗА УПОТРЕБА
20060055, 20060056,20060057, 20060058
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
13.02.2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
11/2009
