КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zofen tabl. film 7,5 mg x 7; x 14; x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Зофен 7,5 mg филмирани таблетки
(Zofen® 7,5 mg film-coated tablets)
Зофен 30 mg филмирани таблетки
(Zofen® 30 mg film-coated tablets)
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка Zofen® 7,5 mg таблетка съдържа 7,2 mg зофеноприл (zofenopril) като 7,5 mg зофеноприл калций (zofenopril calcium).
Всяка Zofen® 30 mg таблетка съдържа 28,7 mg зофеноприл под формата на 30 mg зофеноприл калций (zofenopril calcium).
За помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zofen tabl. film 7,5 mg x 7; x 14; x 28/
Филмирани таблетки Zofen® 7,5 mg:
бели кръгли филмирани таблетки с изпъкнали повърхности.
Zofen® 30 mg:
бели продълговати филмирани таблетки с делителна черта.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Хипертония
Zofen® е показан за лечение на лека до умерена есенциална хипертония.
Остър миокарден инфаркт
Zofen® е показан за лечение, което трябва да започне през първите 24 часа при пациенти с остър миокарден инфаркт с или без признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, които са хемодинамично стабилни и не са получавали тромболитична терапия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Zofen® може да се приема преди, по време или след хранене. Дозировката трябва да се титрира според терапевтичния отговор на пациента.
Хипертония
Необходимостта от титриране на дозата трябва да се определи от стойностите на артериалното налягане, измерено непосредствено преди приложение на следващата доза. Дозата трябва да се увеличава на интервали от четири седмици.
Пациенти без обемен или солеви дефицит
Лечението трябва да започне с 15 mg веднъж дневно и да се повишава постепенно до достигане оптимален контрол на артериалното налягане. Обичайната ефективна доза е 30 mg веднъж дневно.
Максималната дневна доза е 60 mg, прилагани еднократно или на два приема.
В случай на недостатъчен отговор може да се добавят други антихипертензивни лекарства, като диуретици.
Пациенти, при които се подозира обемен или солеви дефицит
При високорискови пациенти при прием на първата доза може да настъпи хипотония (виж "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба1). Започването на терапия с ACE инхибитори изисква корекция на солевия и/или обемен дефицит, преустановяване на прилаганото диуретично лечение за два до три дни преди ACE инхибицията и начална доза от 15 mg дневно. Ако това не е възможно, началната доза трябва да бъде 7,5 mg дневно.
Пациентите с висок риск от тежко протичаща остра хипотония трябва внимателно да се мониторират, за предпочитане в болница, докато трае максималният ефект след приемане на първата доза и при повишение на дозата на ACE инхибитора и/или диуретика. Това се отнася и за пациенти с ангина пекторис или мозъчносъдова болест, при които тежката хипотония може да предизвика миокарден инфаркт или мозъчносъдов инцидент.
Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане и надиализа
При хипертоници с леко нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс >45 ml/min) може да се прилага същата доза и еднократен прием на Zofen®, както при пациенти с нормална бъбречна функция. На пациенти с умерено до тежко нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс <45 ml/min) се прилага половината от терапевтичната доза на Zofen®; като се запазва еднократния режим на приложение.
Началната доза и режимът на дозиране на Zofen® при хипертоници на диализа трябва да бъде една четвърт от дозата при пациенти с нормална бъбречна функция.
Последните клинични наблюдения показват голяма честота на анафилактично-подобни реакции при пациенти на ACE инхибитори по време на хемодиализа с високо очистващи мембрани или LDL афереза (виж раздел 4.4 "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба *).
Дозировка при напреднала възраст
При пациенти в напреднала възраст с нормален креатининов клирънс не се налага промяна в дозировката.
При пациенти в напреднала възраст с понижен креатининов клирънс (под 45 ml/min) се препоръчва половината от дневната доза.
Креатин и новият клирънс може да се изчисли от серумния креатинин по следната формула:
Креатининов (140-възрастта) х теглото (kg)
клирънс (ml/min) = -
серумен креатининСг (mg/dl) х 72
С горния метод се определя креатининовия клирънс при мъже. При жени получената стойност трябва да се умножи по 0,85.
Дозировка при чернодробно увреждане
При хипертоници с леко до умерено чернодробно увреждане началната доза на Zofen® е половината от тази при пациенти с нормална чернодробна функция.
Zofen® е противопоказан при хипертоници с тежко чернодробно увреждане.
Деца
Безопасността и ефективността на Zofen® при деца не е установена. Ето защо не трябва да се прилага при деца.
Остър миокарден инфаркт
Лечението със Zofen® трябва да започне до 24 часа след началото на симптомите на острия миокарден инфаркт и да продължи шест седмици.
Приложението трябва да бъде, както следва:
1ви и 2ри ден: 7,5 mg през 12 часа
3™ и 4™ ден: 15 mg през 12 часа
от 5™ ден нататък: 30 mg през 12 часа
В случай на ниско систолно артериално налягане (<120 mmHg) в началото на лечението или през първите три дни след миокардния инфаркт, дневната доза не трябва да се увеличава. В случай на хипотония (<100 mmHg) лечението може да продължи с доза, която е понасяна преди. В случай на тежка хипотония (систолно артериално налягане под 90 mmHg в две последователни измервания през най-малко един час) приложението на Zofen® се преустановява.
След 6-седмично лечение трябва да се направи повторна преценка на състоянието на пациента и при липса на признаци на левокамерна дисфункция или сърдечна недостатъчност терапията се преустановява. Ако все още се откриват такива признаци, лечението трябва да продължи по-дълго.
Пациентите трябва да получават и стандартно лечение с нитрати, аспирин, бета-блокери.
Дозировка в напреднала възраст
Zofen® трябва да се използва внимателно при пациенти с миокарден инфаркт над 75 години.
Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане и на диализа
Не е установена ефективността и безопасността на Zofen® при пациенти с миокарден инфаркт и бъбречно увреждане или на диализа. Затова той не трябва да се използва при такива пациенти.
Дозировка при пациенти с чернодробно увреждане
Не е установена ефективността и безопасността на Zofen® при пациенти с миокарден инфаркт и чернодробно увреждане. Затова той не трябва да се използва при такива пациенти.
4.3 Противопоказания/Zofen tabl. film 7,5 mg x 7; x 14; x 28/
- свръхчувствителност към zofenopril calcium, други ACE инхибитори или някое от помощните вещества;
- анамнеза за ангионевротичен оток, свързан с предходно лечение с ACE инхибитори;
- наследствен/идиопатичен ангионевротичен оток;
- тежко чернодробно увреждане;
- бременност;
- кърмене;
- жени в репродуктивна възраст, освен ако не използват ефективна контрацепция;
- билатерална стеноза на бъбречните артерии или унилатерална стеноза в случай на единствен бъбрек.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хипотония
Както и при другите ACE инхибитори, Zofen® може да предизвика силно изразено намаление на артериалното налягане, особено след първата доза. При хипертоници без усложнения симптоматичната хипотония се среща рядко.
По-голяма е вероятността тя да настъпи при пациенти с обемен дефицит вследствие диуретична терапия, ограничаване приема на сол с храната, диализа, диария или повръщане. За такава се съобщава главно при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, придружена или не от бъбречна недостатъчност. Тя е по-характерна при пациенти на лечение с високи дози бримкови диуретици или такива с хипонатриемия или функционално бъбречно увреждане. При такива пациенти лечението трябва да започне под строго лекарско наблюдение, за предпочитане в болнични условия, с ниски дози и внимателно титриране на дозата.
Когато се започва терапия със Zofen®, ако е възможно, трябва временно да се прекъсне диуретичното лечение. Това се отнася за пациенти с ангина пекторис или мозъчносъдова болест, при които ексцесивната хипотония може да предизвика миокарден инфаркт или мозъчносъдов инцидент.
При проява на хипотония, пациентът трябва да се постави в легнало положение. Може да се наложи обемозаместителна терапия чрез интравенозно приложение на физиологичен разтвор. Появата на хипотония след първата доза не изключва последващо внимателно титриране на дозата на лекарството след ефективно повлияване на състоянието.
Хипотония при остър миокарден инфаркт
При пациенти с остър миокарден инфаркт с риск от допълнителен сериозен срив в хемодинамиката след приложение на вазодилататор, не трябва да се започва лечение със Zofen®. Това са пациенти със систолно артериално налягане <100 mmHg или с кардиогенен шок. Лечението със Zofen® при пациенти с остър миокарден инфаркт може да предизвика тежка хипотония. В случай на персистираща хипотония (систолно артериално налягане <90 mmHg за повече от един час), приложението на Zofen® трябва да се преустанови. При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт Zofen® се прилага само ако пациентът е хемодинамично стабилен.
Пациенти с остър миокарден инфаркт и нарушена чернодробна функция
Не е установена ефективността и безопасността на Zofen® при пациенти с миокарден инфаркт и чернодробно увреждане. Затова той не трябва да се прилага при такива пациенти.
Напреднала възраст
Zofen® трябва да се прилага внимателно при пациенти с миокарден инфаркт на възраст >75 години.
Пациенти с реноваскуларна хипертония
При лечение с ACE инхибитори съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност при пациенти с реноваскуларна хипертония и предшестваща билатерална стеноза на бъбречните артерии или унилатерална стеноза на артерията на единствен бъбрек. Допълнителен фактор може да бъде лечението с диуретици. Загуба на бъбречната функция може да се прояви и с леки промени в серумния креатинин дори и при унилатерална стеноза на бъбречната артерия. Ако се прецени, че е абсолютно необходимо, лечението със Zofen® трябва да започне в болнични условия под строго лекарско наблюдение с ниски дози и внимателно титриране на дозата. При започване на терапия със Zofen®, диуретичното лечение трябва да се бъде временно преустановено и през първите няколко седмици да се следи внимателно бъбречната функция.
Пациенти с бъбречна недостатъчност
Zofen® трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна недостатъчност, тъй като при тях е необходимо да се намалят дозите. По време на лечението трябва да се следи внимателно бъбречната функция. Има данни за бъбречна недостатъчност във връзка с ACE инхибитори, главно при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност или придружаващо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречна артерия. При някои пациенти без явно предшестващо бъбречно заболяване са се повишили концентрациите на уреята и креатинина в кръвта, главно при придружаващо лечение с диуретици. В такива случаи трябва да се намали дозата на ACE инхибитора и/или да се спре диуретика. През първите няколко седмици от лечението се препоръчва внимателно проследяване на бъбречната функция.
Не е установена ефективността и безопасността на Zofen® при пациенти с миокарден инфаркт и бъбречно увреждане. Ето защо Zofen® не трябва да се прилага при наличие на бъбречно увреждане (серумен креатинин >2,1 mg/dl и протеинурия >500 mg/ден) и миокарден инфаркт.
Пациенти на диализа
При пациентите на диализа с полиакрилонитрилни високо-очистващи мембрани и придружаваща терапия с ACE инхибитори може да се появят анафилактични реакции, като подуване на лицето, зачервяване, хипотония и диспнея няколко минути след започване на хемодиализата. Препоръчва се да се използват алтернативни мембрани или алтернативен антихипертензивен лекарствен продукт.
Не е установена ефективността и безопасността на Zofen® при пациенти с миокарден инфаркт, подложени на хемодиализа. Поради това той не трябва да се прилага при тези пациенти.
Пациенти на LDL афереза
При пациентите, лекувани с ACE инхибитори и провеждащи LDL афереза с декстран сулфат, може да се появят анафилактични реакции, подобни на тези при пациентите на хемодиализа с високо очистващи мембрани (виж по-горе). При тях се препоръчва приложение на антихипертензивно лекарство от друга група.
Анафилактични реакции по време на десенсибилизация или след ухапване от насекоми
В редки случаи, при пациентите, приемащи ACE инхибитори по време на десенсибилизация или след ухапване от насекоми са наблюдавани животозастрашаващи анафилактични реакции. Те могат да се избегнат чрез временно спиране на ACE инхибитора преди всяка десенсибилизация.
Бъбречна трансплантация
Няма опит по отношение приложението на Zofen® при пациенти с наскоро направена бъбречна трансплантация
Първичен алдостеронизъм
Пациентите с първичен алдостеронизъм по принцип не се повлияват от антихипертензивни лекарства, действащи чрез инхибиране на ренин-ангиотензиновата система. Ето защо не се препоръчва употребата на този продукт.
Ангиоедем
При пациенти, лекувани с ACE инхибитори, може да се наблюдава ангиоедем на лицето, крайниците, устните, лигавиците, езика, глотиса и/или ларинкса, който се среща най-често през първите седмици от лечението. В редки случаи може да се развие ангиоедем след продължително лечение с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим. Лечението с ACE инхибитори трябва незабавно да се прекъсне и да се замени с лекарство от друга група.
Ангиоедемът, ангажиращ езика, глотиса или ларинкса, може да бъде фатален. Трябва да се проведе лечение по спешност, включващо (но не само ограничаващо до това) незабавно подкожно приложение на разтвор на адреналин 1:1000 (0,3 до 0,5 ml) или бавно интравенозно адреналин 1 mg/ml (който трябва да се разтвори според инструкциите) с проследяване на ЕКГ и артериалното налягане. Пациентът се хоспитализира и се наблюдава най-малко 12 до 24 часа и се изписва само след пълно обратно развитие на симптомите.
Кашлица
По време на лечението със Zofenда може да се появи суха и непродуктивна кашлица, която изчезва след спиране на лекарството.
Хиперкалиемия
По време на лечението с ACE инхибитори може да се появи хиперкалиемия, особено при наличие на бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност. По принцип не се препоръчва употребата на калий-съдържащи продукти или калий съхраняващи диуретици, тъй като могат да доведат до значително повишаване на плазмения калий. Ако се наложи едновременна употреба на гореспоменатите продукти, трябва често да се проследява серумния калий.
Операция /Анестезия
ACE инхибиторите могат да предизвикат хипотония или дори хипотензивен шок при пациенти по време на операция или анестезия. Ако не е възможно спирането им, трябва внимателно да се следи интраваскуларния и плазмения обем.
Аортна стеноза /Хипертрофична кардиомиопатия
ACE инхибиторите трябва да се прилагат внимателно при пациенти с обструкция на изхода на лявата камера.
Неутропения / Агранулоцитоза
Рискът от неутропения е свързан с дозата и вида на лекарството и зависи от клиничното състояние на пациента. Рядко се наблюдава при пациенти без усложнения. Може да се появи при пациенти с някаква степен на бъбречно увреждане, особено когато е асоциирано с васкулит при колагеноза, напр. системен лупус еритематодес, склеродермия и при лечение с имуносупресори. Тя е обратима след прекъсване на ACE инхибитора.
Псориазис
ACE инхибиторите трябва да се използват предпазливо при пациенти с псориазис.
Протеинурия
Протеинурията може да се появи при пациенти с нарушена бъбречна функция или при относително високи дози на ACE инхибиторите.
Други
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост като Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на
взаимодействие Лекарства, които не се препоръчват
Калий съхраняващи диуретици и калиеви добавки. ACE инхибиторите намаляват калиевата загуба, предизвикана от диуретиците. Калий съхраняващите диуретици, напр. спиронолактон, триамтерен или амилорид, калиевите добавки или калий-съдържащите солеви заместители може да доведат до значително повишаване на серумния калий. Ако е показана едновременна употреба при доказана хипокалиемия, те трябва да се прилагат внимателно и да се следи често серумния калий.
Предпазни мерки при употреба
Диуретици: пациентите на диуретици и особено тези с обемен и/или солеви дефицит, може да почувстват рязък спад в артериалното налягане след започване на терапията с ACE инхибитор. Тази вероятност може да се намали, като се започне с по-ниски дози от ACE инхибитора.
След това трябва да се внимава при увеличаването на дозата.
Литий: едновременното приложение на ACE инхибитори с литий може да намали екскрецията на литий. Трябва да се проследяват често серумните нива на лития.
Анестетици: ACE инхибиторите може да засилят хипотензивния ефект на определени анестетици.
Наркотични лекарства /Антипсихотици: може да се прояви постурална хипотония.
Антихипертензивни лекарства: ß-блокерите, а-блокерите и диуретиците могат да засилят хипотензивния ео)>ект на ACE инхибиторите.
Циметидин: може да увеличи риска от хипотензивен ефект.
Циклоспорин: повишен риск от бъбречна дисфункция при едновременна употреба с ACE инхибитори.
Алопуринол: повишен риск от реакции на свръхчувствителност при едновременно приложение с ACE инхибитори. Данните от другите ACE инхибитори показват повишен риск от левкопения при едновременна употреба.
Инсулин или перорални хипогликемични лекарства: повишен риск от хипогликемия, когато се прилагат едновременно с ACE инхибитори.
Хемодиализа с високо очистващи мембрани: повишен риск от анафилактични реакции при едновременна употреба с ACE инхибитори.
Цитостатици или имуносупресивни лекарствени продукти, системни кортикостероиди или прокаинамид: едновременната употреба с ACE инхибитори може да доведе до повишен риск от левкопения.
Внимание
Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти: приложението на нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти може да понижи антихипертензивния ефект на ACE инхибитора. Нещо повече, описано е, че НСПВС и ACE инхибиторите имат адитивен ефект по отношение повишение на серумния калий, което може да влоши бъбречната функция. По принцип тези ефекти са обратими и се срещат при пациенти с нарушена бъбречна функция.
Антиацидни лекарства: намаляват бионаличността на ACE инхибиторите.
Симпатикомиметици: могат да намалят антихипертензивния ефект на ACE инхибиторите.
Алкохол: засилва хипотензивния ефект.
Храна: може да намали скоростта, но не и степента на резорбция на zofenopril calcium.
Други лекарствени взаимодействия
Няма директни клинични данни за взаимодействие на zofenopril с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP ензимите. Метаболитните изследвания със zofenopril in vitro не показват потенциално взаимодействие с лекарства, които се метаболизират чрез CYP ензимите.
4.6 Бременност и кърмене
Zofen® е противопоказан при бременност и не трябва да се използва от жени с детероден потенциал, освен ако не употребяват ефективна контрацепция.
Действието ACE инхибитори върху плода през втория и третия триместър се свързва с неонатална хипотония, бъбречна недостатъчност, лицево-черепни деформации и/или смърт. Има данни, че намалената бъбречна функция на плода се отразява в олигохидрамнион при майката. Във връзка с олигохидрамниона се съобщава за контрактури на крайниците, черепно-лицеви деформации, белодробна хипоплазия и забавяне на вътреутробния растеж. Новородените, които по време на вътреутробното развитие са излагани на действието на ACE инхибитори, трябва да се наблюдават внимателно за хипотония, олигурия и хиперкалиемия. Олигурията трябва да се третира с поддържане на артериалното налягане и бъбречната перфузия.
Не е известно дали приложението на АСЕ-инхибитори, ограничено през първия триместър, ще подейства неблагоприятно на плода. Жените, които забременяват по време на лечение с ACE инхибитор, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода.
Употреба по време на кърмене
Тъй като zofenopril calcium се екскретира в кърмата, Zofen® не трябва да се използва от кърмачки.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефекта на Zofen® върху спосскзността за шофиране. При шофиране или работа с машини трябва да се знае, че в редки случаи може да се появи сънливост, световъртеж или отпадналост.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zofen tabl. film 7,5 mg x 7; x 14; x 28/
В таблицата са изброени всички нежелани лекарствени реакции, възникнали в клиничната практика при приложението на Zofen®. Те са подредени по системи и по честота, спазвайки следната схема: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10000, <1/1000), много редки (<1/10000).
Общи нарушения
Чести:отпадналост
Нечести:слабост
Стомашно-чревни нарушени
Чести:Гадене/повръщане
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести: мускулни крампи
Нарушения на нервната система
Чести:световъртеж, главоболие
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: кашлица
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести:Обрив
Редки:ангиоедем
При лечение с АСЕ-инхибитори са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
Сърдечно-съдова система
След започване на лечението или повишаване на дозата е наблюдавана тежка хипотония. Това е характерно за определени рискови групи (вж. "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба'). Могат да се появят симптоми, като световъртеж, чувство на слабост, зрителни нарушения, рядко с нарушение на съзнанието (синкоп).
При приложение на АСЕ-инхибитори при проява на хипотония има данни за отделни случаи на тахикардия, палпитации, аритмия, ангина пекторис, инфаркт на миокарда, транзиторни исхемични атаки и мозъчен кръвоизлив.
Много рядко има съобщения за периферен оток, ортостатична хипотония и болка в гърдите.
Скелетно-мускулна система
В редки случаи могат да възникнат миалгия и мускулни крампи
Отделителна система
Може да възникне или да се утежни бъбречна недостатъчност. Има данни за остра бъбречна недостатъчност (вж. "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба').
Дихателна система
Доказано е, че ACE инхибиторите предизвикват кашлица при голям брой пациенти. В редки случаи има съобщения за диспнея, синуит, ринит, глосит, бронхит и бронхоспазъм. ACE инхибиторите са свързвани с начало на ангионевротичен оток при малък брой пациенти, със засягане на лицето и орофарингеалните тъкани. В изолирани случаи ангионевротичният оток, със засягане на горните дихателните пътища, е причинил фатална дихателна обструкция.
Стомашно-чревен тракт
Понякога могат да възникнат гадене, болки в корема, повръщане, диария, запек и сухота в устата.
Във връзка с ACE инхибиторите са описани отделни случаи на холестатична жълтеница, хепатит, панкреатит и илеус.
Кожа и кожни придатъци
Понякога могат да се появят алергични реакции и реакции на свръхчувствителност, като обрив, пруритус, уртикария, еритема мултиформе, синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза, псориазо-подобни ефлоресценции, алопеция. Те може да се съпътстват с висока температура, миалгия, артралгия, еозинофилия и/или повишени титри на АНА (ANA).
Нервна система
Понякога се наблюдават главоболие, световъртеж, отпадналост. Рядко: депресия, промени в настроението, разстройства в съня, парестезии, импотентност, нарушено равновесие, объркване, шум в ушите, замъглено зрение и смущения във вкуса.
Лабораторни параметри
Може да се наблюдава повишаване на кръвната урея и плазмения креатинин, които са обратими при прекъсване на лечението, особено при пациенти с бъбречна недостатъчност, тежка сърдечна недостатъчност и реноваскуларна хипертония. При няколко пациенти има съобщения за понижаване на хемоглобина, хематокрита, броя на тромбоцитите и левкоцитите. Това включва агранулоцитоза и панцитопения. Има съобщения за хемолитична анемия при пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Има данни и за повишаване на серумните нива на чернодробните ензими и на билирубина.
Общи нарушения
В редки случаи се наблюдава повишено изпотяване, зачервяване и нарушена микция.
4.9 Предозиране
Симптомите на предозиране са тежка хипотония, шок, ступор, брадикардия, нарушение на електролитното равновесие и бъбречна недостатъчност.
При предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за предпочитане в интензивно отделение. Често трябва да се проследяват серумните електролити и креатинина. Терапевтичните мероприятия зависят от естеството и тежестта на симптомите. Ако поглъщането е било скоро, може да се приложат превантивни мерки срещу резорбцията, като стомашна промивка и даване на адсорбенти и натриев сулфат. Ако настъпи хипотония, пациентът трябва да се постави в шоково положение и да се прецени необходимостта от обемозаместителна терапия и/или лечение с ангиотензин П. Брадикардията или изразените вагусови реакции трябва да се лекуват с атропин. Може да се обсъди необходимостта от поставяне на пейсмейкър. ACE инхибитори могат да се отстранят от кръвообращението с хемодиализа. Трябва да се избягва използването на високо-очистващи полиакрилонитрилни мембрани.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
АТС код: С09АА15
Благоприятният ефект на Zofen® при хипертония и остър миокарден инфаркт изглежда се дължи главно на подтискане на плазмената ренин-ангиотензин алдостеронова система. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим (Ki 0,4 пМ в бял дроб на заек за аргининовата сол на zofenoprilat) води до понижаване на плазмения ангиотензин II, което води до намалена вазопресорна активност и алдостеронова секреция. Въпреки че последното намаление е много слабо изразено, заедно със загубата на натрий и течности, може леко да се повиши серумната концентрация на калий. Прекъсването на отрицателната обратна връзка на ангиотензин II върху рениновата секреция води до повишаване на плазмената ренинова активност. Плазмената ACE активност се подтиска, съответно, с 53,4% и 74,4% на 24-я час след приложение на единични перорални дози от 30 mg и 60 mg zofenopril calcium.
Инхибирането на ACE води до повишена активност на циркулиращата и локалната кал и крей н-кин и нова система, което допринася за периферна вазодилатация чрез активиране на простагланд и новата система. Вероятно този механизъм е включен в хипотензивния ефект на zofenopril calcium и е причина за определени нежелани лекарствени реакции.
При пациенти с хипертония приложението на Zofen® води до понижаване на артериалното налягане в легнало и седнало положение до една и съща степен, без компенсаторно увеличаване на сърдечната честота. След приложение на Zofen® има тенденция към намаляване на средното системно съдово съпротивление.
Достигането на оптимално понижаване на артериалното налягане при някои пациенти може да изисква няколко седмично лечение. Антихипертензивният ефект се поддържа по време на продължително лечение.
Внезапното спиране на лечението не води до бързо повишаване на артериалното налягане. До момента няма данни за ефекта на Zofen® върху заболеваемостта и смъртността при хипертоници.
Въпреки че във всички изследвани раси е установен антихипертензивен ефект, чернокожите пациенти (обикновено хипертоници с нисък ренин) се повлияват по-слабо с монотерапия с ACE инхибитор в сравнение с останалите. При добавяне на диуретик тази разлика изчезва.
Клиничният ефект при ранно включване на Zofen® след миокарден инфаркт се свързва с много фактори, като намаляване на плазмените нива на ангиотензин II (по този начин се ограничава процеса на камерно ремоделиране, който може да повлияе неблагоприятно на прогнозата при пациент с инфаркт) и повишаване на плазмените/тъканни концентрации на вазодилататорни субстанции (простагландини-кининова система).
При 1 556 пациенти с преден инфаркт на миокарда, които не са получавали тромболитична терапия е проведено рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване със zofenopril. Лечението е започнато в първите 24 часа и е продължило 6 седмици. Честотата на комбинирания краен изход (тежка сърдечна недостатъчност и/или смърт в рамките на 6 седмици) намалява при пациентите, лекувани със zofenopril (zofenopril 7,1%, плацебо 10,6%). Степента на преживяемост за една година се е подобрила в групата, третирана със Zofen®.
5.2 Фармакокинетични свойства
Zofenopril calcium е предлекарство, тъй като активният инхибитор е свободното сулфхидрилно съединение, zofenoprilat, което се получава при тио-естерна хидролиза.
Резорбция
Zofenopril calcium се резорбира бързо и пълно след перорално приложение и се трансформира почти напълно до zofenoprilat, който достига пикови кръвни нива 1,5 часа след перорална доза Zofen®. Кинетиката на единичната доза е линейна в дозов интервал от 10-80 mg zofenopril calcium и не се наблюдава кумулиране след прилагане на 15-60 mg zofenopril calcium в продължение на 3 седмици. Наличието на храна в стомашно-чревния тракт намалява скоростта, но не и степента на резорбция и AUCs (площите под кривата) на zofenoprilat са почти еднакви на гладно и след нахранване.
Разпределение
Приблизително 88% от циркулиращата радиоактивност, измерена ex-vivo след приложение на радиомаркиран zofenopril calcium, се свързва с плазмените протеини и обемът на разпределение в стабилно състояние (steady state) е 96 литра.
Метаболизъм
В урината на хора след приложение на радиомаркиран zofenopril calcium са открити осем метаболита, определящи 76% от радиоактивността в урината. Основният метаболит е zofenoprilat (22%), който след това се метаболизира по няколко пътя, включително глюкуронова конюгация (17%), циклизация и глюкуронова конюгация (13%), цистеинова конюгация (9%) и S-метилиране на тиоловата група (8%). Времето на полуживот на zofenoprilat е 5,5 часа и общият му клирънс от организма е 1300 ml/min след перорално приложение на zofenopril calcium.
Екскреция
Радио-маркираният zofenoprilat, приложен интравенозно, се елиминира в урината (76%) и изпражненията (16%). При перорално приложение на радиомаркиран zofenopril calcium, съответно 69% и % от радиоактивността се открива в урината и изпражненията, което показва двоен път на елиминиране (бъбреци и черен дроб).
Фармакокинетика при напреднала възраст
Когато бъбречната функция е нормална, не се налага промяна в дозата при пациенти в напреднала възраст.
Фармакокинетика при нарушена бъбречна функция
На базата на сравнение на ключови фармакокинетични параметри на zofenorilat, измерени след перорално приложение на радиомаркиран zofenopril calcium, пациентите с леко нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс >45 и <90 ml/min) елиминират zofenopril от организма със същата скорост, както и при нормалните индивиди (креатининов клирънс >90 ml/min).
При пациенти с умерено до тежко нарушена бъбречна функция (7-44 ml/min), скоростта на елиминиране намалява до около 50% от нормалната. Това показва, че тези пациенти трябва да получават половината от обичайната начална доза Zofen®.
При пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа и перитонеална диализа, скоростта на елиминиране намалява до 25% от нормалната. Това показва, че тези пациенти трябва да получават една четвърт от обичайната начална доза Zofen®.
Фармакокинетика при нарушена чернодробна функция
При пациенти с леко до умерено нарушена чернодробна функция, на които са давани единични дози радиомаркиран zofenopril calcium, стойностите на Cmax и Tmax за zofenoprilat са еднакви с тези при нормалните индивиди. AUC стойностите при пациенти с цироза обаче, са около два пъти над тези при нормалните индивиди, което показва ,че при пациенти с леко до умерено нарушение на чернодробната функция трябва да се дава половината от началната доза Zofen®, в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
Няма фармакокинетични данни за приложение на zofenopril и zofenoprilat при пациенти с тежко нарушена чернодробна функция, затова zofenopril е противопоказан при тези пациенти.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В изследвания за токсичност с многократно перорално приложение, проведени с три вида бозайници, повечето от ефектите, свързани с лечението, са били тези, съобщавани обичайно при ACE инхибиторите. Тези промени са включвали понижаване на еритроцитите, повишаване на серумния уреен азот, намаляване на сърдечната маса и хиперплазия на юкста-гломерулните клетки, наблюдавани при много по-висока доза от максималната препоръчителна доза при хора. В изследване за токсичност с многократно перорално приложение при куче, при високи дози е наблюдавана видово-специфична имунно-медиирана кръвна дискразия.
В едногодишно изследване за токсичност с многократно перорално приложение при маймуна не са наблюдавани значителни промени в цитохром Р 450 ензимната активност.
В изследвания на репродуктивната токсичност, zofenopril води до дозо-зависимо намаляване скоростта на растежа на потомството, а също и нефротоксичност и намалена постнатална жизненост при дозови нива от 90 и 270 mg/kg в поколението Fl. Лечението със zofenopril по време на бременността води до фетална токсичност и токсичност в развитието на потомството при плъхове, а също и ембрио- и фетотоксичност при зайци, но само при токсични дози за майката.
Генотоксичните изследвания са показали, че zofenopril не е мутагенен или кластогенен.
Изследванията за канцерогенност, проведени при мишки и плъхове, не показват данни за канцерогенеза. Само в изследването при мишки е наблюдавана повишена честота на атрофия на тестисите, чието клинично значение е неизвестно.
б. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката: микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, царевично нишесте, магнезиев стеарат, силициев диоксид, колоидален безводен.
Филмово покритие: хипромелоза, титанов диоксид (Е 171), макрогол 400, макрогол 6000.
6.2 Несъвместимости
Не са приложени.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Няма специални условия на съхранение
6.5 Данни за опаковката
Блистер PVDC/PVC/алуминий, опаковки от:
Zofen® 7,5 mg - 7, 14, 28 филмирани таблетки.
Zofen® 30 mg - 7, 14, 28 филмирани таблетки.
(Не всички опаковки могат да се продават)
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специфични изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125 12489 Berlin Genna ny
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Zofen® 7,5 mg - разрешение за употреба № И-8289/25.11.2003; регистрационен № 20030714
Zofen® 30 mg - разрешение за употреба № И-8290/25.11.2003; регистрационен № 20030715
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
25. 11. 2003
