КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Letrozole Winthrop 2,5 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Летрозол Уинтроп 2,5 mg, филмирани таблетки
Letrozole Winthrop 2.5 mg, film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg летрозол (letrozole)
Помощни вещества: всяка таблетка съдържа 61.5 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Letrozole Winthrop 2,5 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Жълти филмирани таблетки, кръгли, двойноизпъкнали, с вдлъбнато релефно изображение Ь900 от едната страна и 2,5 от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Адювантна терапия при жени в менопауза с хормоналнозависим рак на гърдата в начален стадий.
• Разширена адювантна терапия на хормоналнозависим ранен рак на гърдата при жени в менопауза, които преди това са били лекувани с тамоксифен като стандартна адювантна терапия в продължение на 5 години.
• Терапия на първи избор при жени в менопауза с хормоналнозависим напреднал рак на гърдата.
• Лечение на напреднал рак на гърдата при жени в естествена или изкуствено индуцирана менопауза след рецидив или прогресия на заболяването, които преди това са били лекувани с антиестрогени.
Ефикасността на продукта не е установена при пациенти с хормоналнонезависим рак на гърдата.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза летрозол е 2,5 mg един път дневно. Не се налага коригиране на дозата при пациентки в напреднала възраст.
При адювантна терапия се препоръчва продължаване на лечението до 5 години или до настъпване на рецидив на тумора. Клиничен опит при адювантна терапия е наличен за 2 годишен период (средна продължителност на лечението 25 месеца).
Клиничен опит по отношение на разширена адювантна терапия е от 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациенти с авансирал или метастазирал тумор, лечението с летрозол трябва да продължи до прогресия на заболяването.
Деца
Не се прилага при деца.
Пациентки с чернодробна и/ или бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациентки с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс по-голям от 30 ml/min.
Наличните данни за пациентки с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс под
30 ml/min или при пациентки е тежка чернодробна недостатъчност са недостатъчни (вижте т.4.4
ит.5.2).
4.3 Противопоказания/Letrozole Winthrop 2,5 mg film-coated tablets/
Летрозол е противопоказан при:
• Пациенти със свръхчувствителност към летрозол или към някое от помощните вещества.
• Предменопаузен ендокринен статус, бременност, кърмене (вижте т. 4.6 и 5.3).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациентки с неясен постменопаузен статус, преди да се започне лечение трябва да се изследват нивата на лутеинизирщия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и /или естрадиола с цел да се установи категорично наличието на менопауза.
Увредена бъбречна функция
Терапия с летрозол не е била проучвана при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 10 ml/min. При такива пациенти потенциалното съотношение риск/полза, трябва да се прецени обстойно преди да се започне приложение на летрозол.
Увредена чернодробна функция
Летрозол е бил проучван при ограничен брой пациенти с карцином без метастази и различна степен на чернодробно увреждане: лека до умерено тежка и тежка чернодробна недостатъчност. При доброволци мъже без онкологично заболяване и с тежко чернодробно заболяване (чернодробна цироза степен С по Child-Pugh), стойностите на системна експозиция и времето на полуживот са повишени 2-3 пъти в сравнение с тези при здрави доброволци. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание и след обстойна преценка на съотношението потенциални риск/полза при такива пациенти (вижте т. 5.2).
Влияние върху костите
Летрозол е мощен понижаващ естрогените продукт. При адювантна и разширена адювантна терапия средната продължителност на проследяване на пациентите от 30 до 49 месеца не е достатъчна да се оцени напълно риска от фрактури, свързан с продължителната употреба на летрозол. Жените с анамнеза за остеопороза и/или фактури, както и тези, които са с повишен риск от развитие на остеопороза трябва да бъдат изследвани за костна плътност посредством костна дензитометрия преди да бъдат включени за адювантна терапия и да бъдат мониторирани за остеопороза по време на и след приключване на лечението с летрозол. Ако е необходимо, трябва да бъде започнато лечение или профилактика на остеопорозата и внимателно Да бъде проследявано ( вижте т. 4.8).
Таблетките летрозол съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени ензимни дефекти като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Клиничните проучвания на взаимодействията с циметидин и варфарин показват, че съвместното приложение на летрозол с тези лекарства не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.
Също така при преглед на проведените клинични проучвания не са установени доказателства за клинично значими взаимодействия при пациентки, приемащи други често предписвани лекарства.
Към момента няма клиничен опит от прилагането на летрозол в комбинация с други противоракови агенти.
In vitro, летрозол инхибира цитохром Р450 изоензимите 2А6, а също и 2С19 в умерена степен. Поради това е необходимо повишено внимание при съвместното прилагане на лекарства, чиито метаболизъм зависи главно от тези изоензими и които имат тесен терапевтичен индекс.
4.6 Бременност и кърмене
Жени с пременопаузен статус или с детероден потенциал
Лекарите трябва да обсъдят с пациентките си необходимостта от извършване на тест за бременност, преди да се започне лечение с летрозол и необходимостта от адекватна контрацепция при жени, които има вероятност да забременеят (т.е. жени, които са преди менопауза или които наскоро са навлезли в менопауза), докато тяхното състояние на менопауза не бъде ясно установено(вижте т. 4.4 и 5.3).
Бременност
Летрозол е противопоказан по време на бременност(вижте т. 4.3 и 5.3).
Кърмене
Летрозол е противопоказан в периода на кърмене (вижте т.4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
При приемане на летрозол се наблюдават уморяемост и замаеност и понякога се докладва за сънливост. Поради това е препоръчително повишено внимание при шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Letrozole Winthrop 2,5 mg film-coated tablets/
Летрозол обикновено се понася добре при всички проучвания като първа и втора линия на терапия на рак на гърдата в напреднал стадий, също както и при адювантна терапия на рак на гърдата в начален стадий. Приблизително при една трета от пациентките на летрозол като терапия на метастазите, приблизително при 70-75% от пациентките на адювантна терапия (както в групата на летрозол, така и при тамоксифен) и приблизително при 40 % от пациентките на разширена адювантна терапия (както при летрозол, така и в плацебо групата) се появяват нежелани реакции. Най-общо, наблюдаваните нежелани реакции са главно леки или умерено тежки. Повечето нежелани реакции могат да бъдат обяснени с нормалните фармакологични следствия от изчерпването на естрогените (напр. горещи вълни).
Най-често докладвани нежелани реакции в клиничните проучвания са горещи вълни, артралгия, гадене и уморяемост. Повечето нежелани реакции може да се причислят към нормалните фармакологични последствия на липсата на естрогени (напр. горещи вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартна адювантна терапия с тамоксифен, при средна продължителност на проследяването от 28 месеца, следните нежелани събития са докладвани значително по-често в групата на летрозол, отколкото на плацебо, независимо от причинно-следствената връзка : горещи вълни (50,7% спрямо 44,3%), артралгия/ артрит (28,5% спрямо 23,2%) и миалгия (10,2%> спрямо 7,0%о). По-голяма част от тези нежелани събития са наблюдавани през първата година на лечение. Установена е по-висока, но без клинично значение честота на остеопорозата и костните фрактури при пациентките, получавали летрозол спрямо тези, които са получавали плацебо (7,5 % спрямо 6,3% и 6,7 % спрямо 5,9% съответно).
При осъвременените анализи при разширена адювантна терапия със средна продължителност на лечението с летрозол от 47 месеца и с плацебо от 28 месеца, следните нежелани събития са докладвани значително по-често с летрозол, отколкото с плацебо, независимо от наличието на причинно-следствена връзка: горещи вълни (60,3%> спрямо 52,6%>), артралгия/артрит (37,9%> спрямо ,8%>) и миалгия (15,8% спрямо 8,9%о). По-голямата част от тези нежелани събития са наблюдавани през първата година на лечение. При пациенти, които са преминали от плацебо групата в групата на летрозол се наблюдава подобна закономерност на събитията. След рандомизацията е наблюдавана значителна честота на остеопороза и костни фрактури при пациентките, получаващио летрозол, спрямо тези, които са получавали плацебо ( 12,3 % спрямо 7,4 % и 10,9% спрямо 7,2%, съответно). При пациенти, преминали в групата на летрозол, е докладвано за новопоставена диагноза остеопороза при 3,6 % от пациентите, докато за фрактури се докладва при 5,1 % от пациентите.
При адювантна терапия в групите с летрозол и тамоксифен са наблюдавани следните нежелани събития, възникнали по всяко време след рандомизирането, независимо от наличието на причинно-следствена връзка: тромбемболизъм (1,5% спрямо 3,2%, /><0.001), ангина пекторис (0,8% спрямо 0,8%,), инфаркт на миокарда (0,7%> спрямо 0,4%) и сърдечна недостатъчност (0,9% спрямо 0,4%, р=0.006).
Следните нежелани лекарствени реакции, изброени в Таблица 1, са съобщени при клинични проучвания и постмаркетинговия опит с летрозол.
Нежеланите реакции са класифицирани в зависимост от честотата, като се започва с най-честите, според следната конвенция:
Много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (> 1/1,000 до <1/100), редки (>1/10,000 до <1/1,000), много редки (<1/10,000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1:
Инфекции и инфестации
Нечести: Инфекции на пикочните пътища
Неоплазми- доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи):
Нечести: Туморна болка (неприложимо при адювантна и разширена адювантна
терапия)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести Левкопения
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: Анорексия, повишен апетит, хиперхолестеролемия
Нечести: Генерализиран оток
Психични нарушения
Чести: Депресия
Нечести: Тревожност (включително нервно напрежение), раздразнителност
Нарушение на нервната система
Чести: Главоболие, замаяност
Нечести: Сънливост, безсъние, нарушения в паметта, нарушена чувствителност
(включително парестезии и хипоестезия), вкусови нарушения, мозъчно-съдов инцидент
Нарушения на очите
Нечести: Катаракта, възпаление на очите, замъглено виждане
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
Съдови нарушения
Нечести: Тромбофлебити (включително на повърхностно и дълбоко разположени
венозни съдове), хипертония, исхемични сърдечносъдови събития
Редки: Белодробна емболия, артериална тромбоза, мозъчно-съдов инфаркт
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Диспнея, кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Гадене, повръщане, диспепсия, констипация, диария
Нечести: Абдоминална болка, стоматит, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Повишение на ензимите, отразяващи чернодробната функция
С неизвестна честота: хепатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: Увеличено потоотделяне
Чести: Алопеция, обрив (включително еритематозен, макулопапуларен,
псориазиформен и везикуларен)
Нечести: Пруритус, суха кожа, уртикария
С неизвестна Анфилактични реакции, ангиоедем, токсична епидермална некролиза,
честота: еритема мултиформе
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много чести: Артралгия
Чести: Миалгия, костна болка, остеопороза, фрактури на костите
Нечести: Артрит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести:_Често уриниране
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Нечести:Вагинално кървене, вагинално течение, вагинална сухота, болки в гърдите
Общи нарушенияи ефекти на мястото на приложение
Много чести:Горещи вълни, отпадналост включително астения
Чести:Физическо неразположение, периферен оток
Нечести:Пирексия, сухота на лигавиците, жажда
Изследвания
Чести:Повишаване на тегло
Нечести:Загуба на тегло
4.9 Предозиране
Докладвани са изолирани случаи на предозиране с летрозол.
Не е известно специфично лечение при предозиране. Лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ензимен инхибитор
АТС код:L02BG04
Нестероиден инхибитор на ароматазата (инхибитор на биосинтезата на естрогени); антинеопластичен агент.
Фармакодинамични ефекти
Елиминирането на медиираните от естрогени стимулиращи ефекти е предпоставка за повлияването на тумора в случаите, когато растежа на туморна тъкан зависи от присъствието на естрогени и се прилага ендокринно лечение. При жените след настъпването на менопаузата естрогени се произвеждат основно под действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени- предимно андростендион и тестостерон, в естрон и естрадиол. Следователно, потискане на биосинтезата на естрогени в периферната тъкан и в самата ракова тъкан може да се постигне чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Инхибира ензима ароматаза чрез конкурентно свързване с хема на цитохром Р450 на ароматазата, което води до ограничаване биосинтезата на естрогени във всички тъкани.
При здрави пациентки с настъпила менопауза, еднократни дози от 0,1, 0,5 и 2,5 mg летрозол понижават нивата на естрон и естрадиол в серума със съответно 75-78% и 78% спрямо изходните. Максималното понижение се постига в рамките на 48-78 часа.
При всички менопаузни пациентки с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани с дневни. дози от 0,1 до 5 mg плазмените концентрации на естрадиол, естрон и естрон сулфат се понижават със 75-95%> от изходните. При дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под границата на откриване на аналитичния метод, което показва, че при такава дозировка се постига по-висока степен на потискане на естрогените. Потискането на естрогените се поддържа при всички пациентки по време на целия лечебен курс.
Инхибирането на ароматазата от летрозол е високо специфично. Не се наблюдава влошаване на стероидогенезата в надбъбречните жлези. При пациентките с настъпила менопауза, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11 -дезоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон и адренокортикотропния хормон или в активността на плазмения ренин. Тестът за стимулиране с адренокортикотропен хормон, проведен след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 и 5 mg, не показва отслабване на продукцията на алдостерон или кортизол. Така че , не е необходимо допълване на лечението с глюкокортикоиди и минералкортикоиди.
Не са установени изменения в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здравите пациентки с настъпила менопауза след приемане на еднократни дози от 0,1, 0,5 и 2,5 mg летрозол, както и в плазмените концентрации на андростендион при пациентките с настъпила менопауза след приемане на дневни дози от 0,1 до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтезата на естрогени не води до кумулиране на андрогенни прекурсори. Плазмените нива на лутеинизиращия хормон (LH) и фоликулостимулиращия хормон (FSH) не се повлияват от летрозол при пациентките, същото се отнася и до функцията на щитовидната жлеза, отчетено чрез тестове за тиротропин (TSH), трийодотиронин (Т4) и тироксин (ТЗ) (uptake test).
Адювантна терапия
При едно многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучване при над 8000 жени в менопауза с оперативно отстранен позитивен за хормонални рецептори рак на гърдата в ранен стадий са разпределени в следните групи:
Вариант 1:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
C. тамоксифен за 2 години, последвани от летрозол за 3 години
D. летрозол за 2 години, последвани от тамоксифен за 3 години
Вариант 2:
А. тамоксифен за 5 години
В летрозол за 5 години
Данните в таблица 2 отразяват резултатите от групите без смяна на лечението от всеки от рандомизираните варианти едновременно с данните, получени от групите със смяна, 30 дни след преминаването от едното към другото лекарство. Анализът на монотерапията спрямо последователната ендокринна терапия ще бъде проведен, когато се съберат необходимия брой събития.
Пациентите са наблюдавани средно месеца, като при 76% от тях наблюдението е продължило повече от 2 години, а при 16% (1252 пациента)- за 5 или повече години.
Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без заболяване (DFS), която се определя като периода от рандомизацията до най-ранното събитие на локално-регионален иЛи отдалечен рецидив (метастази) на основното заболяване, развитие на инвазивен рак на контралатералната гърда, развитие на втори първичен тумор, който не е свързан с гърдите или' смърт от всякакво естество. Летрозол понижава риска от рецидив с 19% в сравнение с тамоксифен (HR 0,81; р=0,003). 5-годишните DSF нива са 84,0%за летрозол и 81,4% за тамоксифен. Повишение на DSF при употреба на летрозол се наблюдава не по-рано от 12 месеца и се запазва и след 5 години. Също така, летрозол значително понижава риска от рецидив в сравнение с тамоксифен, независимо дали предварително е давана адювантна химиотерапия (HR 0,72; Р=0,018) или не (HR 0,84; Р=0,044).
Във връзка с вторичната крайна точка обща преживяемост, са били докладвани 358 смъртни случая (166 приемащи летрозол и 192 приемащи тамоксифен). Няма значителна разлика между леченията, имайки предвид общата преживяемост (HR 0,86; Р=0,15). Продължителната преживяемост, без заболяване (отдалечени метастази), заместител на общата преживяемост, като цяло се различава значително (HR 0,73; Р=0,001) и в предварително оформените групи. Летрозол значително намалява риска от системен неуспех със 17% в сравнение с тамоксифен (HR 0,83; Р=0,02).
Въпреки това, не са получени значителни различия в полза на летрозол по отношение на карцином на контралатералната млечна жлеза (HR 0,61; Р=0,09).Експлоративен анализ на DFS според нодалния статус показа, че летрозол притежава значителни предимства пред тамоксифен по отношение редуцирането на риска от рецидив при пациентки със засягане на лимфните възли (HR 0,71; 95%С1 0,59; 0,85; Р=0,0002), като същевременно не бяха установени очевидни разлики при пациентите без засягане на лимфни възли (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25, Р=0,89). Тази намалена полза при пациентките без засягане на лимфните възли е потвърдена е експлоративен анализ (р=0,03).
При пациентките приемащи летрозол се наблюдават по-малко вторични злокачествени образувания, в сравнение с тези приемащи тамоксифен (1,9% спрямо 2,4%). Подобно на това, честотата на поява на ендометриален рак се понижава след прием на летрозол в сравнение с тамоксифен (0,2% спрямо 0,4%).
Вижте Таблица 2 и 3, които обобщават резултатите. Анализите, обобщени в Таблица 4, пропускат резултатите от 2 рамене от рандомизирания вариант 1, т.е. вземат предвид само резултатите от монотерапията.
Таблица 2: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост (ITT популация)
1 CI: интервал на доверителност
2 Logrank тест, разпределение по начин на рандомизация и употребата на предшестваща адювантна терапйя
Таблица 3: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост според засягане на лимфните възли и предходна адювантна химиотерапия (ITT популация)
1 CI: интервал на доверителност
2 Модел на Сох за нивата на значимост
Таблица 4: Първоначален основен анализ: критерии за ефикасност, според рандомизираните варианти на двете групи с монотерапия (ITT популация)
1 HR Hazard ratio
2 CI = интервал на доверителност
3 Посочената Рстойност се базира на logrank test, стратифициран за адювантна химиотерапия при всяка възможност за рандомизиране, както и за всяка възможност за рандомизиране и адювантна терапия за общ анализ
Средната продължителност на лечението (в групата, проследявана за безопасност) е 25 месеца, 73%> от пациентките са лекувани повече от 2 години, а 22%>- за повече от 4 години. И при двете групи- с летрозол и тамоксифен, средната продължителност на проследяване е 30 месеца.
Нежелани събития, за които се подозира, че са свързани с приложението на проучвания лекарствен продукт са докладвани при 78% от пациентките, лекувани с летрозол, спрямо 73% от пациентките, лекувани с тамоксифен. Най-често съобщавани нежелани събития от приложението на летрозол са горещи вълни, нощно изпотяване, артралгия, увеличаване на теглото и гадене. От тях, със значително по-голяма честота при лечение с летрозол е само артралгията (20% спрямо 13%> с тамоксифен). Лечението с летрозол е свързано със значително по-висок риск от развитие на остеопороза (2,2% спрямо 1,2% тамоксифен). Общо независими от причинно-следствената връзка и при двете терапевтични рамена са докладвани сърдечно-съдови/ цереброваскуларни събития, с приблизително еднаква честота, по всяко време след рандомизацията (10,8% за летрозол спрямо 12,2% за тамоксифен). От тях, тромбемболичните инциденти са значително по-рядко при летрозол (1,5%), отколкото при тамоксифен (3,2%) (Р<0,001), докато сърдечната недостатъчност е със значително по-голяма честота сред пациентките, лекувани с летрозл (0,9%) отколкото тези, лекувани с тамоксифен (0,4%) (Р=0,006). Сред болните с нормални изходни стойности на серумния холестерол е наблюдавано 1,5-кратно нарастване на холестерола при 5,4% от тези, които са третирани с летрозол, в сравнение с 1,1% за тамоксифен.
Разширена адювантна терапия
В хода на мултицентрово, двойносляпо, рандомизирано, контролирано с плацебо проучване, над 5100 жени в менопауза с положителен за хормонални рецептори или първичен рак на гърдата с неустановен рецепторен статус, които са били без прояви на заболяване след завършване на адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на летрозол или плацебо.
Първоначалният анализ, проведен след среден период на проследяване от около 28 месеца (25% от пациентките са били проследени в продължение на поне 38 месеца), показва че летрозол понижава риска от рецидивиране с до 42% в сравнение с плацебо (HR0,58; Р<0,00003). Статистически значимите ползи при преживяемост без заболяване в полза на летрозол се наблюдават независимо от засягането на лимфните възли- без засягане на лимфните възли, HR 0,48, Р=0,002; със засягане на лимфните възли, HR 0,61, Р=0,002.
За вторичната крайна точка-обща преживяемост- са докладвани общо 113 смъртни случая (51 при летрозол, 62 при плацебо). Като цяло, липсва статистически значима разлика между двете терапии по отношение на общата преживяемост (HR 0,82, Р=0,29).
След продължаване на проучването в разслепен вариант, пациентите от рамото на плацебо могат да преминат на терапия с летрозол, ако желаят това. Повече от 60% от популацията на пациентите на плацебо избират по свое желание да преминат на терапия с летрозол (т.н. късна разширена адювантна терапия) след разслепяване на изпитването. Пациентките, които минават от плацебо на терапия с летрозол са прекъснали адювантна терапия с тамоксифен средно около 31 месеца (от 14 до 79 месеца).
Актуализация на анализите, при ITT популацията е проведена при средна продължителност на проследяването до 49 месеца. В групата на пациентите, получавали летрозол, поне 30% са били проследени в продължение на 5 години и 59% в продължение на поне 4 години. Актуализираният анализ на преживяемост без заболяване показва, че летрозол значително редуцира риска от рецидив на рака на гърдата в сравнение с плацебо ( HR 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; Р=0,0001). Летрозол също значително намалява (с 41%) вероятността от нов инвазивен тумор на контралатералната жлеза в сравнение с плацебо (odds ratio 0,59 ; 95% CI 0,36, 0,96 ; Р=0.03). Няма значима разлика при продължителна преживяемост без заболяване или обща преживяемост.
Резултатите от подпроучването на костната минерална плътност (BMD) (включени 2 пациентки) при актуализацията (средна продължителност на проследяването 40 месеца) показват, че на 2-та година, в сравнение с изходните стойности, пациентките получавали летрозол са в по-голяма степен подложени на риск от намаляване на костната минерална плътност в бедрената кост (средно намаляване 3,8%, в сравнение с 2,0% при групата с плацебо) (Р=0,012, коригирана за употребата на бифосфонати, Р=0,018). Пациентките, получаващи летрозол са свързани с по-изразено намаляване на костната плътност в лумбалната област на гръбначния стълб, въпреки че не са установени съществени различия.
По време на подпроучването за костна минерална плътност, съпътстващото приложение на калций и витамин D е задължително.
Актуализираните резултати (при средна продължителност на проследяване 50 месеца) от подпроучване на липидния профил (включени 347 пациентки) не показват значителни различия между групите на летрозол и плацебо по отношение на общия холестерол, и отделните липидните фракции.
В актуализирания анализ 11.1 % от пациентките на летрозол съобщават за сърдечно-съдови нежелани събития по време на лечението, спрямо 8,6% за групата на плацебо. Тези събития включват инфаркт на миокарда (летрозол 1,3%, плацебо 0,9%); стенокардия, налагаща хирургично лечение (летрозол 1.0%>, плацебо 0.8%),новопоявила се или влошаваща се стенокардия (летрозол 1,7% спрямо плацебо 1,2%), тромбоемболизъм (летрозол 1,0%, плацебо 0,6%о) и мозъчно-съдови инциденти (летрозол 1,7% спрямо плацебо 1,3%).
Не са наблюдавани значителни различия в общото физическо и психическо състояние, което подсказва, че като цяло летрозол не влошава качеството на живот , при сравнение с плацебо.
Терапевтични различия в полза на плацебо са установени при оценката от на пациенти особено по отношение на физическия статус, болки по тялото, жизненост,сексуални и вазомоторни функции. Макар че са статистически значими, счита се че тези разлики нямат клинично приложение.
Терапия на първа линия
За да се сравнят летрозол 2,5 mg с тамоксифен 20 mg, като първа линия терапия при жени в менопауза и напреднал карцином на млечната жлеза е проведено контролирано двойно сляпо клинично проучване. При всички 907 включени в проучването жени, летрозол превъзхожда тамоксифен по отношение на времето до прогресия на заболяването (първична крайна точка) и общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничните ползи.
Резултатите са обобщени в таблица 5.
Table 5:_Резултати от проследяване от средно 32 месеца
Времето до прогресия на заболяването и степента на клиничен отговор са значително по-добри за летрозол в сравнение с групата на тамоксифен, както при пациентки с неустановен рецепторен статус, така и при такива с позитивен рецепторен статус. Подобно на това, времето до прогресия на заболяването е значително по-дълго и степента на клиничен отговор-значително по-висока за летрозол без значение дали е била прилагана адювантна антиестрогенна терапия или не. Времето до прогресия на заболяването е значително по-дълго за летрозол без значение от локализацията на тумора. Средното време до прогресията също е два пъти по-дълго за летрозол, прилаган на пациентки с мекотъканна локализация на първичното огнище (средно 12,1 месеца за летрозол, 6,4 месеца за тамоксифен) и при пациентки с висцерални метастази (средно 8,3 месеца за летрозол, 4,6 месеца за тамоксифен). Честотата на клиничен отговор също е по-висока при пациентки с мекотъканна локализация на тумора, лекувани с летрозол (50% спрямо 34% за летрозол и тамоксифен съответно), както и за пациентки с висцерални метастази (28% за летрозол спрямо 17% за тамоксифен).
Дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентките на друга терапия при прогресия на заболяването или прекратяване на участие в проучването. Приблизително 50%> от пациентките преминават в другото рамо на терапия и преминаването е напълно завършено за 36 месеца. Средното време до преминаване на друга терапия е 17 месеца (от летрозол на тамоксифен) и 13 месеца ( от тамоксифен на летрозол).
Приложението на летрозол като първа линия терапия за карцином на млечната жлеза в напреднал стадий води до средна обща преживяемост 34 месеца, при 30 месеца за тамоксифен (1о§гапк тест Р=0,53, не е значимо). По-добрата преживяемост е свързана с летрозол поне до 24 месец. Честотата на преживяване 24 месеца е 64%> за групата на лечение с летрозол спрямо 58% за групата на лечение с тамоксифен. Липсата на предимства по отношение на общата преживяемост за летрозол би могла да бъде обяснена с кръстосания дизайн на проучването, позволяващ преминаване.
Общата продължителност на ендокринната терапия (време до химиотерапията) е значително по-голяма за летрозол (средно 16,3 месеца, 95%>С1 от 15 до 18 месеца), в сравнение с тамоксифен (средно 9,3 месеца, 95%>С1 от 8 до 12 месеца) (logrank'=0.0047).
Лечение на втори избор
Проведени са две контролирани проучвания, сравняващи две дози летрозол ( 0,5 mg и 2,5 mg) съответно с мегестрол ацетат и с аминоглутетимид, при жени в менопауза с напреднал рак на гърдата, лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресия на заболяването не е съществено различно между летрозол 2,5 mg и мегастрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими различия се наблюдават в полза на летрозол 2,5 mg в сравнение с мегастрол ацетат в степента на общия туморен отговор (24% спрямо 16% Р=0,04) и във времето до настъпване на терапевтичен неуспех (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значително в двете рамена (Р=0,2).
Във второто проучване степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид относно времето до прогресия (Р=0,008), времето за достигане на терапевтичен неуспех (Р=0,003) и общата степен на преживяемост (Р=0,002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Летрозол се абсорбира бързо и напълно в стомашно-чревния тракт (средна абсолютбна бионаличност 99,9%). Присъствието на храна леко понижава степента на абсорбция (средно tmax 1 час на гладно спрямо 2 часа след хранене ; средно Cmax 129 ± 20.3 nmol/1 на гладно спрямо 98,7±18,6 nmol/1 след нахранване), но степента на абсорбция (AUC) остава непроменена. Незначителното отражение върху степента на резорбция се счита за клинично незначимо и следователно летрозол може да се приема независимо от времето на хранене.
Разпределение
Свързването на летрозол с плазмените протеини е в приблизително 60%>, предимно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагането на 2,5 mg маркиран с 14С летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непромененото вещество. Следователно ефективната концентрация на метаболитите е ниска. Летрозол се разпределя в тъканите бързо и в голяма степен. Привидният обем на разпределение в steady state е около 1,87 ± 0,47 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Основният път на елиминиране на летрозол е метаболитния клирънс до фармакологично неактивен карбинолов метаболит (CLm=2,l 1/h) но то е относително бавно в сравнение с кръвния поток през черния дроб (около 90 l/h). Установено е, че изоензимите ЗА4 и 2А6 на цитохром Р450 могат да превръщат летрозол в неговия метаболит. Формирането на малки количества неидентифицирани метаболити и директното екскретиране през бъбреците и в изпражненията играе несъществена роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на две седмици след приложението при здрави менопаузни доброволки на 2,5 mg маркиран с 14Слетрозол, 88,2 ± 7,6%> от радиоактивността е установена в урината и 3,8 ± 0,9%> в изпражненията. Най-малко 75% от радиоактивността, установена в урината за период 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата), се приписва на глюкуроновото производно на карбиноловия метаболит, около 9%о-на два неидентифицирани метаболита и 6%>- на непроменения летрозол.
Времето на полуживот в плазмата е около 2 дни. След прилагане на 2,5 mg дневна доза, steady-state нивата се достигат след 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации при steady state са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след приемане на еднократна доза от 2,5 mg, но са само 1,5 до 2 пъти по-високи от steady-state стойностите, предсказани от концентрациите, измерени след еднократна доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при прилагане на дневна доза от 2,5 mg. Тъй като steady-state нивата се запазват във времето, може да се заключи, че няма продължително натрупване на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Специални групи пациенти
В едно проучване, включващо 19 доброволци с различна степен на бъбречна функция (24-часов клирънс на креатинина 9 до 116 ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след прилагане на еднократна доза от 2,5 mg. В друго подобно изпитване при лица с различна степен на чернодробната функция (степен В по Child-Pugh) средните сойноети на AUC при добровоците с умерено тежка чернодробна недостатъчност са с 37% по-високи, но все пак в границите, наблюдавани при лицата без чернодробна недостатъчност. В проучване, сравняващо фармакокинетиката на летрозол след прием на еднократна доза при 8 индивида от мъжки пол счернодробна цироза и тежка чернодробна недостатъчност (степен С noChild-Pugh) спрямо здрави доброволци (N=8), AUC и t1/2 нарастват съответно с 95 и 187%>. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание и след преценка на съотношението между потенциалните полза и риск за всеки подобен пациент.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В множество предклинични проучвания за безопасност, проведени при стандартни животински видове, няма данни за системна или таргетна органна токсичност.
Летрозол показва ниска степен на остра токсичност при гризачи, приемащи до 2000 mg/kg. При кучета летрозол причинява признаци на умерена токсичност при доза 100 mg/kg.
При проучвания за хронична токсичност при плъхове и кучета с продължителност до 12 месеца, основните наблюдавани прояви могат да се припишат на фармакологичното действие на лекарственото вещество. Дозировката, при която няма нежелани реакции и при двата вида е 0,3 mg/kg.
Проучвания in vitro и in vivo на мутагенния потенциал на летрозол не разкриват индикации за генотоксичност.
При едно 104-седмично проучване за канцерогенност при плъхове не са установени свързани с лечението тумори при мъжките плъхове. При женските плъхове е установена понижена честота на доброкачествените и злокачествените тумори на млечната жлеза при всички дозировки на летрозол.
Перорален прием на летрозол при бременни плъхове води до леко повишение на появата на малформации у плода при тези животни, но не е възможно да се прецени дали това е индиректно следствие от фармакологичните свойства ( инхибиране на синтезата на естрогени ), или директен резултат от ефекта на летрозол ( вижте препоръките в т. 4.3 и т. 4.6 ). Предклиничните наблюдения са ограничени до тези ефекти с известно фармакологично действие което е единственото съображение за безопасност при хора, изведено от проучванията при животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Лактоза монохидрат
Целулоза, микрикристална (Е460)
Царевично нишесте, прежелатинизирано
Натриев нишестен гликолат, тип А
Магнезиев стеарат (Е572)
Силициев диоксид, колоидален (Е551)
Състав на покритието:
Макрогол 8000
Талк (Е 553Ь)
Хипромелоза (Е464)
Титанов диоксид (Е 171)
Железен оксид, жълт (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение
6.5 Данни за опаковката
PVC / Алуминиев блистер
Големина на опаковката: 10, 14,28,30. 100 таблетки в картонена кугия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Санофи-Авентис България ЕООД 1303 София, бул. Ал. Стамболийски 103 България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
<{ДД/ММ/ГГГГ}> <{ДД месец ГГГГ}>
