КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Letrozole Rathiopharm 2.5 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Летрозол рациофарм 2,5 mg филмирани таблетки
Letrozole ratiopharm 2,5 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg летрозол (Letrozole) Всяка филмирана таблетка съдържа 62,0 mg лактоза монохидрат
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Letrozole Rathiopharm 2.5 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
жълта, кръгла, двойноизпъкнала таблетка.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Адювантно лечение на жени в менопауза с позитивен за хормонални рецептори карцином на гърдата в ранен стадий.
• Разширено адювантно лечение на хормонално-зависим карцином на гърдата в ранен стадий при жени в менопауза, които преди това са били на стандартна адювантна терапия с тамоксифен в продължение на 5 години.
• Първи избор на лечение при жени в менопауза с хормонално-зависим напреднал карцином на гърдата.
• Напреднал карцином на гърдата при жени с естествено или изкуствено индуцирана менопауза, след рецидив или прогресия на заболяването, които преди това са лекувани с антиестрогени.
Ефективността на продукта не е установена при пациентки с хормонално-зависим рак на гърдата.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациентки в старческа възраст
Препоръчаната дозировка на летрозол е 2,5 mg веднъж дневно. Не се налага коригиране на дозировката при пациентки в старческа възраст.
При адювантно лечение е препоръчително то да продължи 5 години или до настъпването на рецидив. При адювантно лечение наличният клиничен опит е за период от 2 години (при средна продължителност на лечението от 25 месеца).
При разширено адювантно лечение клиничният опит е наличен за период от 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациентки с напреднало заболяване или метастази, лечението с летрозол трябва да продължи до проява на туморна прогресия.
Деца и юноши
Не е приложимо
Пациенти с увреждане на чернодробната и /или бъбречната функция
Не се налага корекция на дозировката при пациенти с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс над 30 ml/min.
Недостатъчно данни са налични за случаи на бъбречна недостатъчност с креатинов клирънс под 30 ml/min или при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (виж точки 4.4 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Letrozole Rathiopharm 2.5 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към някоя от активното вещество или към някое от помощните вещества.
Предменопаузен ендокринен статус, бременност, кърмене (виж точки 4.6 и 5.3).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациентки с неясен постменопаузен статус, преди започване на лечението трябва да се определят нивата на LH, FSH и/или на естрадиол, с цел ясно да се определи менопаузния статус.
Увреждане на бъбречната функция
Летрозол не е изследван при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс по-малък от 10 ml/min. Потенциалното съотношение риск/полза при тези пациенти внимателно трябва да бъде оценено преди прилагането на летрозол.
Увреждане на чернодробната функция
Летрозол е изследван само при ограничен брой пациенти с карцином без метастази и с варираща степен на хепатална функция: леко до средно, както и при тежко чернодробна недостатъчност. При мъже доброволци без карцином и с тежко чернодробно увреждане (чернодробна цироза клас С по Child-Pugh), стойностите на системна експозиция и времето на полуживот се увеличават 2-3 пъти в сравнение с тези при здрави доброволци. Следователно, при такъв тип пациенти, летрозол трябва да се прилага с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението риск/полза (виж точка 5.2).
Ефект върху костите
Летрозол има мощно понижаващо естрогените действие. При адювантна и разширена адювантна терапия, средната продължителност на проследяването от 30 и съответно от 49 месеца не е достатъчна, за да се направи пълна оценка на риска от фрактури, свързан с продължителната употреба на летрозол. Жени с анамнестични данни за остеопороза и/или фрактури, или които имат повишен риск от остеопороза трябва да направят оценка на костната си плътност чрез дензитометрия, преди да започнат адювантно или разширено адювантно лечение и състоянието им трябва да се следи за евентуална поява на остеопороза по време на и след терапия с летрозол. Лечението или профилактиката на остеопорозата трябва да започне когато е необходимо и внимателно да се мониторира (виж точка 4.8).
Тъй като таблетките съдържат лактоза, Летрозол 2,5 mg филмирани таблетки не се препоръчват при пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, тежък лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Клиничните проучвания за взаимодействие с циметидин и варфарин показват, че съвместното приложение на летрозол с тези лекарствени продукти не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.
Освен това, прегледа на базата данни с клинични изпитвания не дава доказателства за клинично значими взаимодействия с други често предписвани лекарства.
Понастоящем няма клиничен опит за приложение на летрозол, в комбинация с други противоракови лекарствени продукти.
In vitro, летрозол инхибира цитохром Р450-изоензима 2А6 и в умерена степен 2С19. Следователно, необходимо е внимание при съвместно приложение с лекарствени продукти, чието метаболизиране зависи главно от тези изоензими и чийто терапевтичен индекс е тесен.
4.6 Бременност и кърмене
Жени с перименопаузален статус или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди с жените необходимостта от провеждане на тест за бременност, преди да назначи лечение с летрозол, както и подходящи контрацептивни мерки при жени, които могат да забременеят (т.е жени, които са перименопаузни или които отскоро са постменопаузални) до пълното установяване на постменопаузният им статус (виж точки 4.4. и 5.3).
Бременност
Приложението на Летрозол е противопоказана по време на бременност (виж точки 4.3 и 5.3)
Кърмене
Приложението на Летрозол е противопоказана по време на кърмене (виж точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Тъй като при употреба на летрозол се наблюдават уморяемост и замайване, а в редки случаи и сънливост, се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Letrozole Rathiopharm 2.5 mg film-coated tablets/
Летрозол обикновено се понася добре при всички проучвания като първи и втори избор на лечение при рак на гърдата в напреднал стадий и като адювантна терапия на рак на гърдата в начален стадий. Приблизително до една трета от пациентките лекувани с летрозол при наличие на метастази, приблизително до 70-75% от пациентките на адювантна терапия (както с летрозол, така и с тамоксифен), и приблизително до 40% от пациентките от групата на разширена адювантна терапия (както с летрозол, така и с плацебо) са имали нежелани лекарствени реакции. Най-общо, наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са главно леки до умерени и повечето от тях се свързват с липсата на естрогени (например горещи вълни).
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при клиничните изпитвания са горещи вълни, артралгия, гадене и уморяемост. Много от нежеланите реакции могат да бъдат обяснени с нормалните фармакологични последици от липсата на естрогени (например горещи вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартна адювантна терапия с тамоксифен, при проследяване средно от 28 месеца, са наблюдавани следните нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка, които са били значително по-често с летрозол, отколкото с плацебо: горещи вълни (50,7% спрямо 44,3%), артралгия/артрит (28,5% спрямо 23,2%) и миалгия (10,2% спрямо 7,0%). Повечето от тези нежелани събития се наблюдават през първата година от лечението. Наблюдава се и по-висока честота, но не клинично значимо, на заболеваемост от остеопороза и случаи на костни фрактури при пациентки на летрозол, в сравнение с пациентките на плацебо (7,5% спрямо 6,3% и съответно 6,7% спрямо 5,9%).
При актуализиран анализ, направен при удължена адювантна терапия със средна продължителност от 47 месеца за летрозол и 28 месеца за плацебо, се наблюдават следните нежелани събития независимо от причинно-следствената връзка, които са значително почести при летрозол, отколкото при плацебо: горещи вълни (60,3% спрямо 52,6%), артралгия/артрит (37,9% спрямо ,8%) и миалгия (15,8% спрямо 8,9%). Повечето от тези нежелани реакции се наблюдават през първата година от лечението. При пациентките от групата на плацебо, които са преминали на летрозол, се наблюдават сходен модел на изява на нежеланите събития. Наблюдава се по-голяма честота на остеопорозата и костните фрактури на всеки етап след рандомизация, при пациентките на летрозол, в сравнение с тези, приемали плацебо (12,3% спрямо 7,4% и съответно 10,9% спрямо 7,2%). При пациентки преминали на летрозол, се съобщава за новодиагностицирани случаи на остеопороза, по всяко време след смяна на лечението при 3,6% от пациентките, докато фрактури е имало при 5,1% от пациентките във всеки момент след смяната на лечението.
При адювантна терапия, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдават следните нежелани събития по всяко време след рандомизация, както в групата на летрозол, така и в тази на тамоксифен, съответно: тромбемболизъм (1,5% спрямо 3,2%, /><0.001), ангина пекторис (0,8% спрямо 0,8%), инфаркт на миокарда (0,7% спрямо 0,4%) и сърдечна недостатъчност (0,9% спрямо 0,4%, /М),006).
Следните нежелани лекарствени реакции, изброени в Таблица 1, са съобщени по време на клинични изпитания и при постмаркетингови проучвания с летрозол:
Таблица 1
Нежеланите реакции са класирани в групи според честотата им, като най-често срещаните са поставени първи, чрез използване на следните условни означения: много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1,000 до <1/100), редки (>1/10,000 до <1/1,000), много редки (< 1/10,000), изолирани случаи (не могат да бъдат оценени от наличните данни).
Инфекции и инфестации
Нечести: инфекции на отделителната система
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Нечести: тумор на болка (не е приложимо при адювантна и разширена адювантна терапия)
Нарушения на кръвта и на лимфната система
Нечести: левкопения
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: анорексия, повишен апетит, хиперхолестеролемия
Нечести:генерализиран оток
Психични нарушения
Чести: депресия
Нечести: тревожност, включително нервност, раздразнителност
Нарушения на нервната система
Чести:главоболие,замаяност
Нечести: сънливост, безсъние, нарушение на паметта, дизестезия, вкл. парестезия и хипестезия, промяна във вкуса, мозъчно-съдови инциденти
Нарушения на очите
Нечести: катаракта, възпаление на очите, замъглено зрение
Сърдечни нарушения
Нечести: палпитации,тахикардия
Съдови нарушения
Нечести: тромбофлебит, включително повърхностен и дълбок тромбофлебит, хипертония, исхемични сърдечносъдови инциденти
Редки: белодробен емболизъм, артериална тромбоза, мозъчно-съдов инфаркт
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: диспнея, кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене, повръщане, диспепсия, запек, диария
Нечести: коремна болка, стоматит, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Повишени нива на ензими, показатели за функцията на черния дроб
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: обилно изпотяване
Чести: алопеция, обрив, включително еритематозен, макулопапуларен, подобен на псориазис и везикуларен
Нечести: сърбеж, суха кожа, уртикария
Отделни случаи: ангиоедема, анафилактична реакция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много чести: артралгия
Чести: миалгия, болка в костите, остеопороза, костни фрактури Нечести: артрит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: Повишена честота на уриниране
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Нечести: вагинално кървене, вагинално течение, вагинална сухота, болка в гърдите
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: горещи вълни, уморяемост, включително астения Чести: неразположение, периферни отоци
Нечести: пирексия, сухота на лигавиците, жажда
Изследвания
Чести: повишаване на телесното тегло,
Нечести: загуба на телесното тегло
4.9 Предозиране
Съобщени са изолирани случаи на предозиране с летрозол.
Не е известно специфично лечение при предозиране. Лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ензимен инхибитор. Нестероиден инхибитор на ароматазата (инхибитор на биосинтеза на естрогени); антинеопластично лекарствено средство,
АТС код: L02BG04
Фармакодинамични ефекти
Елиминирането на медиираната от естрогени стимулация на растежа е предпоставка за повлияването на тумора в случаите, когато растежът на туморната тъкан зависи от наличието на естрогени и когато се прилага ендокринно лечение. При жени в менопауза, естрогени се произвеждат главно под действието на ензима ароматаза, който трансформира надбъбречните андрогени - предимно андростинидион и тестостерон - в естрон и естрадиол. Потискане на биосинтеза на естрогени в периферната тъкан и в самата ракова тъкан може да се постигне чрез специфично потискане на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден инхибитор на ароматазата. Той инхибира ензима, чрез конкурентно свързване с хема на ароматазния цитохром Р450, което води до намаляване на биосинтезата на естрогени във всички тъкани, в които той присъства.
При здрави пациентки в менопауза, еднократни дози от 0.1, 0.5, и 2.5 mg летрозол потискат нивата на естрон и естрадиол в серума със 75-78% и 78% съответно в сравнение с изходните нива. Максимално потискане се получава в рамките на 48-78 часа.
При пациентки в менопауза с напреднал карцином на гърдата, дневни дози от 0,1 до 5 mg потискат плазмената концентрация на естрадиол, естрон и естрон сулфат с 75-95% спрямо изходните стойности при всички лекувани пациентки. При дози от 0,5 mg. и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под прага на чувствителност на използвания метод, което показва, че с тези дози се постига по-висока степен на потискане на естрогените. Потискането на естрогените се поддържа през целия курс на лечение на всички тези пациентки.
Летрозол осигурява изключително специфично потискане на ароматазата. Не се наблюдава увреждане на надбъбречната стероидогенеза. При жени в менопауза, лекувани с дневни дози от 0,1 до 5 mg летрозол, не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11-дезоксикортизол, 17-хидрокси-прогестерон и АСТН или в активността на плазмения ренин. Тест за стимулиране на АСТН-стимулационния тест, проведен след 6 и 12 седмици от лечението с дневни дози от 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, и 5 mg не показва намаляване на продукцията на алдостерон или кортизол. Следователно, не е необходимо допълване на лечението с глюкокортикоиди и минералокортикоиди.
Не са установени промени в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здрави пациентки в менопауза, след приемане на еднократна доза летрозол от 0,1, 0,5, и 2,5 mg или в плазмените концентрации на андростенедион при пациентки в менопауза, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg, което показва, че блокирането на естрогенния биосинтез не води до кумулиране на андрогенни прекурсори. При пациентките, летрозол не повлиява както плазмените нива на LH и FSH, така и функцията на щитовидната жлеза, отчетени чрез тестове за TSH, Т4 и Тз (uptake test)
Адювантно лечение
Многоцентрово, двойносляпо проучване рандомизира над 8000 жени в менопауза с опериран позитивен за хормонални рецептори рак на гърдата в ранен стадий, спрямо една от следните възможности:
Възможност 1:
A. Тамоксифен за 5 години
Б. Летрозол за 5 години
B. Тамоксифен за 2 години, последван от летрозол за 3 години
Г. Летрозол за 2 години, последван от тамоксифен за 3 години
Възможност 2:
А. Тамоксифен за 5 години
Б. Летрозол за 5 години
Данните в Таблица 2 отразяват резултатите, въз основа на данните от проследяването на групите на монотерапия във всеки от възможностите за рандомизиране и въз основа на данните от наблюдение на двете групи с промяна в терапията до 30 дни след промяната. Анализът на монотерапията спрямо тази с последователни ендокринни терапии ще се проведе при наличие на достатъчен брой случаи.
Пациентите са проследявани средно за месеца, 76% от пациентите за повече от 2 години, а 16% (1252 пациенти) в продължение на 5 години и повече.
Първичната крайна точка за ефикасност на изпитването е преживяемост бе заболяване (DFS), която се оценява като периода от рандомизацията до най-ранния случай на локално-регионален или отдалечен рецидив (метастази) на първичното заболяване, развитие на инвазивен карцином на контралатералната гърда, изява на втори първичен карцином (който не е на гърдата) или смърт поради всякаква причина, без предхождащо раково събитие. Летрозол намалява риска от рецидив с 19% в сравнение с тамоксифен (коефициент на риска 0,81; .Р=0,003). Петгодишните стойности на преживяемост без заболяване (DFS) са 84,0% за летрозол и 81,4% за тамоксифен. Подобрението на преживяемостта без заболяване с летрозол се наблюдава още от 12-тия месец и се запазва над 5 години. Лечението с летрозол също така значително намалява риска от рецидив, в сравнение с тамоксифен, независимо дали е имало предшестваща адювантна химиотерапия (коефициент на риска 0,72; Р=0,018) или не (коефициент на риска 0,84; Р=0,044).
По отношение на вторичната крайна точка - обща преживяемост, са съобщени общо 358 смъртни случая (166 при летрозол и 192 при тамоксифен). Няма значима разлика между двете терапии по отношение на общата преживяемост (коефициент на риска 0,86; Р=0,15). Продължителната преживяемост без заболяване, параметър заместващ този на общата преживяемост, се различава значително както като цяло (коефициент на риска 0,73; Р=0,001), така и в предварително определените стратификационни групи.
Летрозол значително намалява риска от системен неуспех с 17% в сравнение с тамоксифен (коефициент на риска 0,83; Р=0,02).
Все пак, няма значителни разлики в полза на летрозол, при поява на рак в срещуположната гърда (коефициент на риска 0,61; Р=0,09). Експлоративен анализ на преживяемост без заболяване чрез състоянието на лимфните възли показва, че летрозол дава значително подобри резултати в сравнение с тамоксифен, като намалява риска от рецидиви (коефициент на риска 0,71; 95% С1 0,59, 0,85; Р=0,0002) при пациентки със засегнати лимфни възли. Не се наблюдава съществена разлика в лечението на пациентки с негативен статус на лимфните възли (коефициент на риска 0,98; 95% С1 0,77, 1,25; Р=0,89). Намалената полза при пациентките с незасегнати лимфни възли се потвърждава и от експлоративен анализ (Р=0,03).
Пациентките лекувани с летрозол имат по-малко вторични злокачествени тумори, в сравнение с тамоксифен, (1,9% спрямо 2,4%). Особено е намалена честотата на карцинома на ендометриума при лечение с летрозол, в сравнение с тамоксифен (0,2% спрямо 0,4%).
В Таблици 2 и 3 се дават обобщени резултати. Анализите, обобщени в Таблица 4 не представят двете групи с последователна ендокринна терапия от възможност 1 от рандомизирането, т.е. вземат под внимание само групите на монотерапия:
Таблица 2 Прежавяемост без заболяване и обща преживяемост (ITT популация)
CI = доверителен интервал
1 „Лонг ранк" тест, според варианта на рандомизация и предшестваща адювантна химиотерапия
Таблица 3 Преживяемост без заболяване и обща преживяемост според статуса на лимфните възли и предшестваща адювантна химиотерапия (ITT популация)
Таблица 4 Първоначален основен анализ: Критерии за ефикасност според варианта
HR = (hazard ratio) коефициент на риска
CI = доверителен интервал
Представената стойност Р е въз основа на „лонг ранк" тест, разпределение по прилагането на адювантната химиотерапия за всеки вариант на рандомизация и по вариант на рандомизация и прилагане на адювантна химиотерапия за цялостния анализ.
Средната продължителност на терапията (като брой пациенти, оценявани за безопасност на употреба) е 25 месеца; 73% от пациентките са лекувани повече от 2 години и 22% от пациентките за над 4 години. Следната продължителност на проследяването е 30 месеца, както за пациентите на летрозол, така и при тези на тамоксифен.
Нежеланите събития, които се свързват с лекарството от проучването, се съобщават при 78% от пациентките лекувани с летрозол и при 73% от пациентките лекувани с тамоксифен. Най-честите нежелани събития при лечение с летрозол са горещи вълни, нощно изпотяване, артралгия, повишаване на телесното тегло и гадене. От тях само артралгията се наблюдава значително по-често при лечение с летрозол, отколкото с тамоксифен (20% спрямо 13%). Лечението с летрозол се свързва с по-висок риск от остеопороза (2,2% спрямо 1,2% при тамоксифен). Като цяло, независимо от причинно-следствената връзка, броят на сърдечно-съдови/мозъчно-съдови събития, съобщени по всяко време след рандомизацията е еднакъв и при двете групи (10,8% при летрозол и 12,2% при тамоксифен). От горепосочените, тромбоемболизъм се съобщава значително по-често при летрозол (1,5%) в сравнение с тамоксифен (3,2%) (Р<0,001), докато сърдечна недостатъчност се съобщава значително по-често от лекуваните с летрозол (0,9%), в сравнение с тези на тамоксифен (0,4%) (Р=0,006). Сред пациентките с изходни стойности на общия серумен холестерол в референтни стойности, повишения в стойностите на общия серумен холестерол с повече от 1,5 над горната референтна граница се наблюдават при 5,4% от пациентките на летрозол, в сравнение с 1,1% при тези на тамоксифен.
Разширена адювантна терапия
При многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, контролирано с плацебо проучване* проведено при над 5100 пациентки в менопауза с позитивен за хормонални рецептори или с неустановен рецепторен статус първичен рак на гърдата, пациентките останали без прояви на заболяване след приключване на адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години) са разпределени на случаен принцип на летрозол или на плацебо.
Първоначалният анализ, извършен при проследяване средно от около 28 месеца (25% от пациентките са проследявани най-малко 38 месеца) показва, че летрозол намалява риска от рецидив с 42% в сравнение с плацебо (коефициент на риска 0,58; Р=0,00003). Статистически значими резултати по отношение на преживяемостта без заболяване (ОР8) в полза на летрозол се наблюдават независимо от засягането на лимфните възли -отрицателен статус: коефициент на риска 0,48; Р=0,002; положителен статус: коефициент на риска 0,61; Р=0,002.
По отношение на вторичната крайна цел - обща преживяемост (ОБ), са съобщени общо 113 смъртни случая (51 с летрозол, 62 с плацебо). Като цяло няма съществена разлика между двете терапии по отношение на общата преживяемост (рисков коефициент 0,82; Р=0,29).
След това, проучването продължава като разслепено и пациентите на плацебо могат да минат на летрозол, ако желаят. След приключване на изпитването, над 60% от пациентките от плацебо групата, подходящи за смяна на терапията, са пожелали да минат на лечение с летрозол (т.е., популация на късна разширена адювантна терапия). Пациентките минали от плацебо на лечение с летрозол не са имали адювантна терапия с тамоксифен средно в продължение на 31 месеца (от 14 до 79 месеца).
Актуализирани анализи на УТТ популацията са проведени със средна продължителност на проследяването от 49 месеца. В групата на летрозол най-малко 30% от пациентките са проследявани 5 години и 59% от пациентките са проследявани поне 4 години. При актуализиран анализ на преживяемостта без заболяване (ОР8), летрозол значително намалява риска от рецидиви, в сравнение с плацебо (коефициент на риска 0,68; 95% С1 0,55, 0,83; 7^=0,0001). Летрозол също така значително намалява възможността от поява на нов инвазивен рак в срещуположната гърда с 41% в сравнение с плацебо (коефициент на вероятност 0,59; 95% С1 0,36, 0,96; Р=0,03). Не се наблюдават съществени разлики при продължителната преживяемост без заболяване и при общата преживяемост.
Актуализирани резултати (при средна продължителност на проследяването 40 месеца) от подпроучване на костната минерална плътност (BMD) (при изследвани 2 пациентки) показват, че на втората година, в сравнение с изходните стойности, пациентките лекувани с летрозол показват по-изразено намаление на BMD на бедрена кост като цяло (средно намаление с 3,8% на BMD на бедрената кост в сравнение със средно намаление от 2,0% в плацебо групата (Р=0,012, коригирано за приложение на бифосфонати, Р=0,018). Пациентките лекувани с летрозол се свързват с по-изразено намаление на костната минерална плътност в лумбалната област на гръбначния стълб, макар че разликата не е съществена.
Съвместният допълнителен прием на калций и витамин D е задължителен при това подпроучване на костната минерална плътност.
Актуализирани резултати (при средна продължителност на проследяването 50 месеца) от подпроучване на липидите (при изследвани 347 пациентки) показват, че няма съществена разлика между групата на летрозол и тази на плацебо по отношение на общия холеетерол или липидните фракции. При актуализиран анализ, 11,1% от пациентките на летрозол съобщават за сърдечносъдови нежелани събития по време на лечението, в сравнение с 8,6% плацебо групата до смяната на лечението. Тези събития включват инфаркт на миокарда (летрозол 1,3%, плацебо 0,9%); стенокардия изискваща хирургична намеса (летрозол 1,0%, плацебо 0,8%), новопоявила се или влошаваща се стенокардия (летрозол 1,3%, плацебо 1,0%), тромбемболизъм (летрозол 0,6%, плацебо 0,3%) и мозъчно-съдов инцидент (летрозол 1,7%, плацебо 1,2%).
Няма съществени разлики в общите физически и психически показатели, което показва, че в общ план летрозол не влошава качеството на живот, в сравнение с плацебо. Оценката от страна на пациентите разкрива терапевтични разлики в полза на плацебо, по специално по отношение на показателите за физическо функциониране, телесна болка, жизненост, сексуални и вазомоторни функции. Въпреки че са статистически значими, тези разлики не се считат за клинично значими.
Първи избор на лечение
При проведено контролирано двойносляпо проучване се сравнява летрозол 2,5 mg с тамоксифен 20 mg, като първи избор на лечение на жени в менопауза с напреднал рак на гърдата. При 907 жени летрозол показва по-добри резултати от тамоксифен както по отношение на времето до прогресия (първична крайна точка), така и по отношение на общият обективен отговор, а именно времето до неуспех на лечението и клиничната полза. Резултатите са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5
Резултати при средно проследяване от 32 месеца
1 доверителен интервал
2 цялостна реакция
3 частична реакция
4 без промяна
Времето до прогресия е било значително по-дълго и честотата на отговор значително по-висока за летрозол в сравнение с тамоксифен, при пациентки с тумори както с неустановен, така и с позитивен хормонален рецепторен статус. Също така, времето до прогресия е било значително по-дълго и честотата на отговор е била значително по-висока при летрозол, независимо дали е била провеждана или не адюванта антиестрогенна терапия. Времето до прогресия също е било значително по-дълго при летрозол, независимо от доминиращата локализация на заболяването. Средното време до прогресия е било почти два пъти по-дълго за летрозол, при пациентки с метастази само в меките тъкани (средно 12,1 месеца при терапия с летрозол, 6,4 месеца при терапия с тамоксифен) и при пациенти с висцерални метастази (средно 8,3 месеца за летрозол, 4,6 месеца за тамоксифен). Честотата на отговор е значително по-висока за летрозол при пациенти с метастази само в меките тъкани (50% за летрозол спрямо 34% за тамоксифен), както и при пациенти с висцерални метастази (28% за летрозол спрямо 17% за тамоксифен).
Проучването дава възможност на пациентките да сменят терапиите или да се откажат от участие в проучването. Приблизително 50% от всички пациентки са преминали в група с различна на тяхната терапия, като преминаването се е осъществило за 36 месеца. Средното време за промяна на лечението е било 17 месеца (от летрозол към тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен към летрозол).
Терапията с летрозол като първи избор на лечение на рак на гърдата в напреднал стадий е довела до обща средна преживяемост от 34 месеца с летрозол, спрямо 30 месеца с тамоксифен („лонг ранк" тест Р=0.53, не е значително). По-добра преживяемост се свързва с летрозол поне до 24тия месец. Преживяемостта на 24тия месец е 64% при групата на летрозол спрямо 58% при групата на тамоксифен. Липсата на преимущество на летрозол по отношение на общата преживяемост се обяснява с кръстосания дизайн на проучването.
Общата продължителност на ендокринната терапия ("време до химиотерапия") е била значително по-голяма при лечението с летрозол (средно 16,3 месеца, 95% С1 15 до 18 месеца) отколкото при лечение с тамоксифен (средно 9,3 месеца, 95% С1 8 до 12 месеца) („лонг ранк" тест, Р=0,0047).
Втори избор на лечение
При проведени две стриктно контролирани клинични изпитвания се сравняват две дози летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) съответно с мегестрол ацетат и аминоглутетимид при жени в менопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресия не е значително по-различно между 2,5 mg летрозол и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими разлики се наблюдават в полза на летрозол в сравнение с мегестрол ацетат по отношение на честотата на отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04), както и по отношение на времето до неуспех на лечението (Р=0,04) няма съществена разлика между двете групи (Р=0,2) по показателя обща преживяемост.
При второто проучване, също няма съществена разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06) по отношение на честотата на отговор. Летрозол е статистически значима по-добра терапевтична ефикасност от аминоглутетимид по показателите време до прогресия (Р=0,008), време до неуспех на терапията (Р=0,003) и обща преживяемост (Р=0,002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Летрозол се абсорбира бързо и напълно в стомашно-чревния тракт (средна абсолютна бионаличност: 99,9%). Приемът на храна слабо намалява степента на абсорбция (средно tmax: 1 час при прием на гладно, спрямо 2 часа при прием след хранене; и средно Cmax: 129 ± 20,3 mmol/l при прием на гладно, спрямо 98,7 ± 18.6 mmol/l при прием след хранене), но степента на абсорбция (АИС) не се променя. Слабият ефект върху абсорбцията не се счита за клинично значим и следователно летрозол може да се приема без оглед на храненето.
Разпределение:
Летрозол се свързва с плазмените протеини в около 60%, главно с албумина (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагане на 2,5 mg 14С-маркиран летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непромененото съединение. Следователно, системната експозиция на метаболити е ниска. Летрозол бързо и изцяло се разпределя в тъканите. Неговият обем на разпределение в равновесно състояние е около 1,87 ± 0,47 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране:
Основният път на елиминиране на летрозол е метаболитен клирънс до карбинолови метаболити (Clcr= 2,1 l/h), но се извършва сравнително бавно, в сравнение с чернодробния кръвоток (около 90 l/h). Установено е, че цитохром Р450 и изоензимите ЗА4 и 2А6 са в състояние да трансформират летрозол в такъв тип метаболит. Образуването на второстепенни неидентифицирани метаболити, а също така и директната бъбречна и фекална екскреция имат незначителна роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на две седмици след приложението на 2,5 mg 14С-маркиран летрозол на здрави доброволки в менопауза, 88,2 ± 7,6% от радиоактивността се открива в урината и 3,8 ± 0,9% във фекалиите. Най-малко 75% от радиоактивността открита в урината до 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата) се дължи на глюкуронида на карбиноловите метаболити, около 9% на два неидентифицирани метаболита и 6% на непроменен летрозол.
Времето на полуживот в плазмата е около 2 дни. След прилагане на 2,5 mg дневно, равновесно състояние се достига в рамките на 2-6 седмици. Плазмените концентрации при равновесно състояние са приблизително 7 пъти по-високи спрямо концентрациите, измерени след прилагане на еднократна доза от 2,5 mg, макар че са 1,5 до 2 пъти по-високи от равновесните стойности, предвидени въз основа на концентрациите, измерени след приложена еднократна доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при дневна доза от 2,5 mg. Тъй като равновесното състояние се запазва дълго време, може да се заключи, че не настъпва продължително натрупване на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Специфични групи пациенти:
При проучване, включващо 19 доброволци с различна степен на бъбречна функция (24-часов креатининов клирънс от 9-116 ml/min), не се установява ефект върху фармакокинетиката на летрозол след прилагане на еднократна доза от 2,5 mg. При сходно проучване, включващо лица с различна степен на чернодробно увреждане, средните стойности на AUC при доброволците с умерено чернодробно увреждане (клас „В" по Child-Pugh) са 37% по-високи спрямо тези при здрави лица, но все пак са в границите на стойностите, наблюдавани при лица без увреждане на чернодробната функция. При сравняване на фармакокинетиката на летрозол след приложение на еднократна перорална доза при 8 мъже с чернодробна цироза и тежко чернодробно увреждане (клас „С" по Child-Pugh) спрямо този при здрави доброволци (п=8) показва повишаване на AUC и полуживот съответно с 95% и 187%. Следователно, летрозол трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти и след внимателна преценка на съотношението риск/полза.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При различни предклинични проучвания за безопасност, проведени със стандартни животински видове, не са установени данни за системна или органна токсичност.
Летрозол показва ниска степен на остра токсичност при гризачи, изложени на дози до 2000 mg/kg. При кучета, летрозол предизвиква признаци на умерена токсичност при дози от 100 mg/kg.
При проучвания за хронична токсичност при плъхове и кучета в продължение на до 12 месеца, основните наблюдавани резултати могат да бъдат отнесени до фармакологичното действие на съединението. И при двата животински вида, нивото което не предизвиква нежелани реакции е 0,3 mg/kg BW.
Изпитванията in vitro и in vivo за мутагенния потенциал на летрозол не разкриват данни за генотоксичност.
В 104-седмично проучване върху плъхове за канцерогенност, при мъжките плъхове не са установени тумори, свързани с прилаганото лечение. При женските плъхове е установена намалена честота на доброкачествени и злокачествени тумори на млечната жлеза при всички дози на летрозол.
Пероралното приложение на летрозол при бременни плъхове води до леко покачване на честотата на фетални малформации. Не е възможно да се установи, дали това индиректно се дължи на фармакологичните свойства на лекарството (инхибиране на биосинтеза на естрогените) или на директното действие на самия летрозол (вижте препоръките в точки 4,3 и 4,6).
Предклиничните наблюдения се ограничават до тези, свързани с познатото фармакологично действие, което е единственото съображение по отношение на безопасността за приложение при хора, което е получено от проучванията с животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
Царевично нишесте
Целулоза микрокристална
Натриев нишестен глюколат (Тип А)
Хипромелоза
Хидроксипропилцелулоза
Магнезиев стеарат
Талк
Масло от семена на памук
Железен оксид, жълт (Е 172)
Железен оксид, червен (Е 172)
Титанов диоксид (Е 171)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
30 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от PVC/алуминий
Размер на опаковките: 10 филмирани таблетки 30 филмирани таблетки
100 филмирани таблетки (10 х 10) филмирани таблетки
Възможно е не всички видове опаковки да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Германия
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
{
