КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Letrofem tabl. film 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки
LETROFEM 2.5 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg летрозол (letrozole).
Помощно вещество: всяка филмирана таблетка съдържа Sunset Yellow FCF (Е 110).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Letrofem tabl. film 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
Филмирана таблетка
Жълта, кръгла, двойно изпъкнала, филмирана таблетка, с щампован надпис Debossed "2.5" от едната страна и без надпис от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Адювантно лечение на постменопаузални жени с позитивен за хормонални рецептори ранен карцином на гърдата.
Удължено адювантно лечение на хормоно-зависим ранен карцином на гърдата при постменопаузални жени, които са получавали предшестваща стандартна адювантна терапия с тамоксифен за 5 години.
Първа линия лечение при постменопаузални жени с хормоно-зависим напреднал карцином на гърдата.
Напреднал карцином на гърдата при жени с естествено или изкуствено индуциран постменопаузален статус след рецидив или прогресия на болестта, които преди това са провеждали лечение с анти-естрогени.
Ефикасност при пациентки с карцином на гърдата с негативни хормонални рецептори не е известна.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Перорално приложение
Възрастни и пациентки в напреднала възраст
Препоръчаната доза ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки е 1 филмирана таблетка веднъж дневно. Не се налага коригиране на дозата при пациентки в напреднала възраст.
При адювантна терапия се препоръчва продължаване на лечението до 5 години или до настъпване на рецидив на тумора. Наличен е клиничен опит в подобни ситуации за 2-годишен период (средната продължителност на лечението е 25 месеца).
При удължено адювантно лечение клиничният опит е 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациентки с напреднало или метастатично заболяване лечението с ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки трябва да продължи до изява на туморна прогресия.
Деца
Неприложимо
Пациентки с чернодробна и/или бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациентки с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс > 30ml/min).
Наличните данни за пациентки с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс под 30 ml/min са недостатъчни, както и за такива с тежка чернодробна недостатъчност (вижте т. 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба и т.5.2 Фармакокинетични свойства.)
4.3. Противопоказания/Letrofem tabl. film 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на лекарствения продукт.
Пременопаузален ендокринен статус; бременност, кърмене, (вижте т. 4.6. Бременност и кърмене и т. 5.3 Предклинични данни за безопасност)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациентки, чийто постменопаузален статус изглежда неясен, преди започване на лечението с летрозол трябва да бъдат определени нивата на LH, FSH и/или на естрадиола, с цел ясно да се определи менопаузалният статус.
Бъбречно увреждане
Летрозол не е изследван при достатъчен брой пациентки с креатининов клирънс под 10 ml/min. Потенциалните риск/полза при тези пациентки трябва да бъдат внимателно обсъдени преди приложението на летрозол.
Чернодробно увреждане
Летрозол е изследван само при ограничен брой пациентки без метастази с различна степен на чернодробно увреждане: лека до средно тежка и тежка чернодробна недостатъчност. При мъже-доброволци без карцином с тежко чернодробно увреждане (чернодробна цироза клас С по Child-Pugh), системната експозиция и терминалният полуживот са увеличени 2-3-кратно в сравнение със здрави доброволци. Следователно при такъв тип пациенти летрозол трябва да се прилага с повишено внимание и след внимателно обсъждане на потенциалните риск/полза (вижте т. 5.2 Фармакокинетични свойства).
Костни ефекти
Летрозол е мощно естроген-понижаващо средство. При адювантно и удължено адювантно лечение средната продължителност на проследяването от 30 и съответно 49 месеца е недостатъчно за цялостна оценка на фрактурния риск, свързан с дългосрочно приложение на летрозол. Жени с анамнеза за остеопороза и/или фрактури или които имат завишен риск от остеопороза трябва да направят оценка на костната си плътност посредством костна дензитометрия преди започване на адювантната и удължената адювантна терапия и да бъдат проследявани за настъпване на остеопороза в хода на продължително лечене с летрозол. Когато е подходящо, трябва да се започне лечение или профилактика на остеопорозата и внимателно да се мониторира (вижте т. 4.8. Нежелани лекарствени реакции).
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Клиничните проучвания за взаимодействие с циметидин и варфарин показват, че едновременното приложение на летрозол с тези лекарствени продукти не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.
В допълнение, преглед на базата данни с клинични изпитвания не показва доказателства за клинично значими взаимодействия с други често предписвани лекарствени продукти.
Понастоящем няма клиничен опит относно приложение на летрозол в комбинация с други антитуморни лекарствени продукти.
In vitro летрозол инхибира цитохром Р450 изоензима 2А6 и в умерена степен 2С19. Поради това се препоръчва повишено внимание при едновременното приложение на лекарствени продукти, чийто метаболизъм основно зависи от тези изоензими и чийто терапевтичен индекс е тесен.
4.6. Бременност и кърмене
Жени с перименопаузален статус или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди с жените, които имат потенциал да забременеят (т.е. жени, които са перименопаузални или които отскоро са постменопаузални) необходимостта от провеждане на тест за бременност преди започване на лечението с ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки и за адекватна контрацепция до пълното утвърждаване на постменопаузалния им статус (вижте т. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и т. 5.3 Предклинични данни за безопасност).
Бременност:
ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки са противопоказани по време на бременност (вижте т 4.3. Противопоказания).
Кърмене:
ЛЕТРОФЕМ 2,5 mg филмирани таблетки са противопоказани по време на кърмене (вижте т 4.3. Противопоказания).
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Препоръчва се повишено внимание при шофиране и работа с машини, тъй като при употреба на летрозол са съобщавани умора и замаяност и нечесто се съобщава за сомнолентност.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Letrofem tabl. film 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
Летрозол като цяло се понася добре във всички изпитвания като първа и втора линия терапия при напреднал карцином на гърдата и като адювантно лечение на карцином на гърдата в ранен стадий. Приблизително до една трета от пациентките, лекувани с летрозол с метастатично заболяване, приблизително до 70-75% от пациентките с адювантно лечение (рамена с летрозол и тамоксифен) и приблизително до 40% от пациентките с удължено адювантно лечение (рамена с летрозол и плацебо) изпитват нежелани реакции. Като цяло, наблюдаваните нежелани реакции са основно леко до умерено тежко изразени. Повечето нежелани реакции могат да бъдат отнесени до нормалните фармакологични последствия от естрогеновото потискане (напр. топли вълни).
Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничните изпитвания са топли вълни, артралгии, гадене и умора. Много от нежеланите реакции могат да бъдат отдадени на нормалните фармакологични последици от естрогеновото потискане (напр. топли вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартния адювантно приложен тамоксифен, въз основа на средна продължителност на проследяване от 28 месеца, се съобщават значително по-често следните нежелани реакции, независимо от причинната връзка при лечение с летрозол, в сравнение с плацебо: топли вълни (50,7% спрямо 44,3%), артрал ги и/артрит (28,5% спрямо 23,2%) ) и миалгии (10,2% срещу 7,0%). Голяма част на тези нежелани реакции са наблюдавани през първата година от лечението. Наблюдава се по-висока, но без клинична значимост, заболеваемост от остеопороза и костни фрактури при пациентки, получаващи летрозол, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (7,5% спрямо 6,3% и 6,7% спрямо 5,9%, съответно).
В осъвременен анализ на удълженото адювантно лечение, проведено със средна продължителност от 47 месеца за летрозол и 28 месеца за плацебо, следните нежелани реакции независимо от причинната връзка се съобщават значимо по-често с летрозол в сравнение с плацебо: топли вълни (60,3%о спрямо 52,6%), артралгии/артрит (37,9% спрямо ,8%) и миалгии (15,8% спрямо 8,9%). Голяма част на тези нежелани реакции са наблюдавани по време на първата година от лечението. При пациентките в групата с плацебо, които преминават на лечение с летрозол се наблюдава сходен модел на изява на реакциите. Налице е по-висока честота на остеопороза и костни фрактури, на всеки етап след рандомизацията, при пациенти, които получават летрозол в сравнение с пациентките, които получават плацебо (12,3% спрямо 7,4% и 10,9% спрямо 7,2%, съответно). При пациентките, които преминават на лечение с летрозол, новодиагностицирана остеопороза, на всеки етап след смяната на лечението, се съобщава при 3,6% от пациентките, докато фрактури се съобщават при 5,1% от пациентките на всеки етап след смяната на лечението.
При адювантната терапия, независимо от причинната връзка, настъпват следните нежелани реакции на всеки етап след рандомизацията в групите с летрозол и тамоксифен съответно: тромбоемболични инциденти (1,5% спрямо 3,2%, Р < 0,001), ангина пекторис (0,8% спрямо 0,8%,), миокарден инфаркт (0,7% спрямо 0,4%) и сърдечна недостатъчност (0,9% спрямо 0,4%, Р=0,006).
Следните нежелани лекарствени реакции, изложени в таблица 1 са съобщени от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия опит с летрозол.
Таблица 1:
Нежеланите реакции са класирани според честотата им, като най-честите са поставени първи, чрез използване на следните условни означения:
много чести (>1/10); чести (>1/100 до<1/10); нечести (> 1 /1000 до < 1 /100); редки (>1/10 000 до <1/1 000);
много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Инфекции и инфестации
Нечести: Инфекции на пикочните пътища
Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Нечести: ; Болка в тумора (не приложимо при адювантна и разширена адювантна програма)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести: Левкопения
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: Анорексия, повишаване на апетита, хиперхолестеролемия
Нечести: Генерализирани отоци
Психични нарушения
Чести: Депресия
Нечести: Тревожност, включваща нервност, раздразнителност
Нарушения на нервната система
Чести: Главоболие, замаяност
Нечести: Сомнолентност, безсъние, нарушения на паметта, дизестезии вкл. парестезии, хипостезия, нарушение на вкуса, мозъчно-съдов инцидент
Нарушения на очите
Нечести: | Катаракта, възпаление на очите, замъглено зрение
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
Съдови нарушения
Нечести: Тромбофлебит включително повърхностен или дълбок тромбофлебит, хипертония, исхемични сърдечни инциденти
Редки: Белодробен емболизъм, артериална тромбоза, мозъчно съдов инфаркт
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Задух, кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Гадене, повръщане, диспепсия, запек, диария
Нечести: Коремна болка, стоматит, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушен
Нечести: Повишени чернодробни ензими
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: Повишено изпотяване
Чести: Алопеция, обрив включващ еритематозен, макулопапуларен, псориаформен и везикуларен
Нечести: Сърбеж, суха кожа, уртикария
С неизвестна честота: Ангиоедем, анафилактична реакция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много честа: Артралгии
Чести: Миалгия, болки в костите, остеопороза, костни фрактури
Нечести: Артрит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: Повишена честота на уриниране
Нарушения на възпроизводителната снстема и гърдата
Нечести: Вагинално кървене, влагалищно течение, сухота на влагалището, болезненост на гърдите
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: Топли вълни, умора вкл. астения
Чести: Безпокойство, периферни отоци
Нечести: повишена температура, сухота на лигавиците, жажда
Изследвания
Чести: ; Повишаване на телесното тегло
Нечести: Понижаване на телесното тегло
4.9. Предозиране
Съобщени са изолирани случаи на предозиране с летрозол.
Не е известно специфично лечение при предозиране. Лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ензимни инхибитори.
Нестероиден ароматазен инхибитор (инхибитор на биосинтезата на естрогените); антинеопластични лекарствени продукти.
АТС код: L02 BG04
Фармакодинамични ефекти
Премахването на естроген-медиираната стимулация на растежа е необходимо условие за туморен отговор, в случаите когато, растежът на туморната тъкан е зависим от наличието на естрогени и когато се прилага ендокринна терапия. При постменопаузални жени, естрогените основно се получават в резултат на активността на ензима ароматаза, който превръща надбъбречните андрогени - преди всичко андростенедион и тестостерон - в естрон и естрадиол. Следователно, подтискането на биосинтезата на естрогени в периферните тъкани и в самата туморна тъкан може да се постигне чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Той инхибира ензима ароматаза чрез компетитивно свързване с хема на ароматазния цитохром Р450, което води до намаляване на биосинтезата на естрогени във всички тъкани, които я осъществяват.
При здрави постменопаузални жени, единични дози от 0,1 mg, 0,5 mg и 2,5 mg летрозол подтискат серумните естрон и естрадиол със съответно 75-78% и 78% от изходните нива. Максимално подтискане се достига за 48-78 h.
При постменопаузални пациентки с напреднал карцином на гърдата, дневни дози от 0,1 до 5 mg подтискат плазмената концентрация на естрадиол, естрон и естрон сулфат със 75-95% спрямо изходните нива при всички лекувани. С дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под прага на чувствителност на методиката, което показва, че с тези дози се постига по-високо естрогенно подтискане. Подтискането на естрогените се поддържа през цялото време на лечението при всички тези пациентки.
Летрозол е високо специфичен при инхибиране на ароматазната активност, Не се наблюдава нарушаване на надбъбречната стероидогенеза. При постменопаузални пациентки , лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 mg до 5 mg, не се установяват клинично значими промени в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11-деоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон ,в АСТН или в плазмената ренинова активност. АСТН стимулационният тест, проведен след 6 и 12 седмици на лечение с дневни дози от 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg 2,5 mg и 5 mg, не показва намаляване на продукцията на алдостерон и кортизол. Следователно, не е необходим допълнителен прием на глюкокортикоиди и минералкортикоиди.
Не са забелязани промени в плазмените концентрации на андрогените (андростенедион и тестостерон) при здрави постменопаузални жени след еднократна доза от 0,1 mg, 0,5 mg и 2,5 mg летрозол или в плазмените концентрации на андростенедион при постменопаузални пациентки, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg , което показва, че блокирането на естрогеновия биосинтез не води до акумулиране на андрогенни прекурсори. При пациентките летрозол не повлиява, както плазмените нива на LH и FSH, така и функцията на щитовидната жлеза, оценена чрез TSH, Т4 и тест за поглъщане на Т3.
Адювантно лечение
Многоцентрово, двойно-сляпо клинично изпитване рандомизира над 8000 постменопаузални жени с резециран позитивен за хормонални рецептори карцином на гърдата в ранен стадий спрямо една от следните възможности:
Възможност 1:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
C. тамоксифен за 2 години, последван от летрозол за 3 години О. летрозол за 2 години, последван от тамоксифен за 3 години
Възможност 2:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
Данните в Таблица 2 отразяват резултати, базирани на данни от проследяването на групите във всяка от възможностите на рандомизирането и данни от двете групи с промяна на терапията до 30 дни след датата на промяна на лечението. Анализът на монотерапията спрямо редуването на ендокринните терапии ще се проведе при достигане на необходимия брой случаи.
Пациентите са проследявани средно за 26 месеца, 76% от пациентите за над 2 години и 16% (1252 пациенти) за 5 години или повече.
Първичната крайна цел на клиничното изпитване е свободна от болест преживяемост (СБП), която се оценяваа като време от рандомизацията до най-ранни данни за локо-регионален или далечен рецидив (метастази) на първичното заболяване, развитие на инвазивен контралатерален карцином на гърдата, изява на втори първичен карцином не на гърдата или смърт по всякакви причини без предшестващ карцином. Летрозол понижава риска от рецидив с 19% в сравнение с тамоксифен (ниво на риск 0,81; Р=0,003). 5-годишната честота на СБП е 84,0% за летрозол и 81,4% за тамоксифен. Подобрението на СБП с летрозол се наблюдава най-рано от 12-ия месец и се задържа след 5-та година. Летрозол също така значимо понижава риска в сравнение с тамоксифен, независимо от това, дали предшестваща адювантна химиотерапия е провеждана (ниво на риск 0,72; Р=0,018) или не (ниво на риск 0,84; р=0,044).
При вторичната крайна цел - обща преживяемост - са съобщени общо 358 смъртни случая (166 на летрозол и 192 на тамоксифен). няма значима разлика между терапевтичните схеми по отношение на общата преживяемост (ниво на риск 0,86; Р=0,15). Свободната от далечна болест преживяемост (далечни метастази), заместител на общата преживяемост, се различава значимо като цяло (ниво на риск 0,73; Р—0,001) и в предварително определените стратификационни подгрупи. Летрозол значимо понижава риска от системен неуспех със 17% в сравнение с тамоксифен (ниво на риск 0,83; Р=0,02).
Въпреки това, независимо че е в полза на летрозол, не се получава значима разлика по отношение изявата на карцином в другата гърда (ниво на риск 0,61; Р=0,09). Пояснителен анализ на СБП чрез статуса на лимфните възли показва, че летрозол е значимо по-добър от тамоксифен при понижаване на риска от рецидив при пациентки с позитивни лимфни възли (HR 0,71; 95% СI 0,59, 0,85; Р=0,0002), докато при пациентките с негативни лимфни възли между терапевтичните схеми не се забелязва значима разлика (HR 0,98; 95% СI 0,77, 1,25; Р=0,89). Тази намалена полза при пациентките с негативни лимфни възли се потвърждава от пояснителен анализ за взаимодействие (р=0,03).
Пациентките, получаващи летрозол, в сравнение с получаващите тамоксифен, имат по-малко на брой втори първични неоплазми (1,9% спрямо 2,4%). В частност честотата на карцинома на ендометриума е по-ниска с летрозол в сравнение с тамоксифен (0,2% спрямо 0,4%).
Вижте Таблици 2 и 3, които обобщават резултатите. Анализите, обобщени в Таблица 4 пропускат 2-те секвенциални групи от възможност 1 за рандомизиране, т.е. взимат под внимание само групите с монотерапия.
Таблица 2: Свободна от болест и обща преживяемост (ITT популация)
Таблица 3 Свободна от болест и обща преживяемост, според статуса на лимфните възли
предшестващата адювантна химиотерапия (ITT популация)
Таблица 4 Първичен основен анализ: Ефикасност на крайните цели според вариантите на
рандомизиране при групите на монотерапия (ITT популацията)
Средната продължителност на лечението (популация за безопасност) е 25 месеца.22% от пациентките са лекувани за над 2 години, 22% от пациентките за над 4 години . Средната продължителност на проследяването е 30 месеца и за летрозол и за тамоксифен.
Нежеланите реакции, за които се предполага, че са свързани с изследваното лекарство се съобщават при 78% от пациентките, лекувани с летрозол в сравнение със 73% от лекуваните с тамоксифен.
Най-честите нежелани реакции, които настъпват при лечение с летрозол са топли вълни, нощни изпотявания, артралгии, повишаване на телесното тегло и гадене. От тези нежелани реакции само артралгиите настъпват значимо по-често при лечение с летрозол в сравнение с тамоксифен (20% спрямо 13% за тамоксифен). Лечението с летрозол се свързва с по-висок риск от остеопороза (2,2% спрямо 1,2% е тамоксифен). Като цяло независимо от причинната връзка сърдечно-съдови/мозъчно-съдови инциденти се съобщават по всяко време след рандомизацията при сходен процент пациенти в двете терапевтични рамена (10,8% за летрозол, 12,2% за тамоксифен). Сред тях тромбоемболични инциденти се съобщават значимо по-рядко с летрозол (1,5%) в сравнение с тамоксифен (3,2%) (Р<0,001), докато сърдечна недостатъчност се съобщава значимо по-често с летрозол (0,9%) в сравнение с тамоксифен (0,4%) (Р=0,006). Сред пациентите, които имат изходни стойности на общия серумен холестерол в нормални граници, се наблюдава повишаване на общия серумен холестерол над 1,5 пъти над ГТН при 5,4% от пациентите в групата с летрозол, в сравнение с 1,1 % в групата с тамоксифен.
Разширено адювантно лечение
В многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване, проведено при повече от 5100 постменопаузални пациентки с рецептор-позитивен или с неизвестен хормонален статус първичен карцином на гърдата, пациентките, които са продължили да бъдат без симптоми на заболяването след приключване на адювантното лечение с тамоксифен (4,5 до 6 години) са разпределени на случаен принцип да приемат летрозол или плацебо.
Първоначалният анализ, проведен при среден период на проследяване от около 28 месеца (25% от пациентите са проследявани за поне 38 месеца) показва, че летрозол намалява риска от рецидив с 42% в сравнение с плацебо (ниво на риск 0,58; Р=0,00003). Статистически значима полза в СБП в подкрепа на летрозол се наблюдава независимо от статуса на лимфните възли - негативни лимфни възли: ниво на риск 0,48; Р=0,002; позитивни лимфни възли: ниво на риск 0,61; Р=0,002.
По отношение на вторичната крайна цел - обща преживяемост (ОП) се съобщават общо 113 смъртни случая (51 летрозол, 62 плацебо). Като цяло, няма значима разлика по отношение на общата преживяемост между двете терапии (ниво на риск 0,82; Р=0,29)
След това проучването продължава в несляпа фаза на лечението и, ако желаят, над 60% от пациентките в плацебо групата, които са подходящи да промеHRт лечението, избират да преминат на лечение с летрозол (т. нар. адювантна популация с късно разширяване на терапията). Пациентките, които преминават на лечение с летрозол от плацебо не са приемали адювантен тамоксифен за средно 31 месеца (диапазон 14 до 79 месеца). Актуализираните intent-to-treat анализи са проведени при средно проследяване от 49 месеца. В групата с летрозол поне 30% от пациентките завършват 5 годишно лечение и 59% завършват поне 4 години от проследяването. В актуализирания анализ на СБП летрозол значимо понижава риска от рецидив на карцином на гърдата в сравнение с плацебо (ниво на риск 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; Р=0,0001). Летрозол също значимо понижава шанса за нов инвазивен карцином в другата гърда с 41% в сравнение с плацебо (odds ratio 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; Р=0,03). няма значима разлика в свободната от далечна болест преживяемост или общата преживяемост.
Актуализираните резултати (средна продължителност на проследяването е 40 месеца) от подпроучването за костна минерална плътност (КМП) (включени са 2 пациентки) показват, че на втората година, в сравнение с изходните, пациентките, получаващи летрозол, се свързват с по-изразено понижаване на КМП в шийката на бедрената кост (средно понижаване с 3,8% в КМП на шийката на бедрената кост в сравнение със средно понижаване от 2,0% в групата с плацебо (Р=0,012, коригирано спрямо приложение на бифосфонати, Р=0,018). Пациентките, получаващи летрозол, се свързват с по-изразено понижаване на КМП на лумбалните прешлени, въпреки че разликата не е значима.
В подпроучването за КМП е задължително едновременното заместване с калций и витамин Д.
Актуализираните резултати (средната продължителност на проследяването е била 50 месеца) от подпроучването за липиди (включени са 347 пациентки) не показва значими различия между рамената с летрозол и плацебо в стойностите на общия холестерол или в която и да е липидна фракция.
В актуализирания анализ на основното проучване 11,1% от пациентките в групата с летрозол се съобщават сърдечно -съдови нежелани реакции в хода на лечението в сравнение с 8,6% в плацебо , групата до смяна на лечението. Тези реакции включват миокарден инфаркт (летрозол 1,3 % , плацебо 0,9%;);ангина пекторис налагаща хирургическа намеса (летрозол 1,0% спрямо плацебо 0,8%) ,новопоявила се или влошаваща се ангина пекторис (летрозол 1,7% спрямо плацебо 1,2%) , тромбоемболични инциденти (летрозол 1,0%, плацебо 0,6%) и мозъчно-съдов инцидент (летрозол 1,7% спрямо плацебо 1,3%). Не се наблюдават значими разлики между общите физикални и менталните обобщени скорове, което предполага, че като цяло летрозол не влошава качеството на живот в сравнение с плацебо.
Разликите в лечението в подкрепа на плацебо се наблюдават при оценките на пациентките, особено при показателите на общо функциониране, телесна болка, жизненост, сексуални и вазомоторни показатели. Въпреки че са статистически значими, тези разлики не се считат за клинично значими.
Терапия от първа линия
Проведено е едно двойно-сляпо клинично изпитване, сравHRващо летрозол 2,5 пщ с тамоксифен 20 mg като първа линия за лечение при постменопаузални жени с напреднал карцином на гърдата. При 907 жени летрозол е по-добър от тамоксифен по отношение на времето до прогресия (първична крайна цел) и в цялостния обективен отговор, времето до неуспех от лечението и клиничната полза.
Резултатите са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5 Резултати при средно проследяване за 32 месеца
Времето до прогресия е значително по-дълго и честотата на отговор е значително по-висока за летрозол в сравнение с тамоксифен при пациентки с тумори с неизвестен, също както и с позитивен рецепторен статус. Подобно на това, времето до прогресията е значително по-дълго и степента на отговор е значимо по-висока за летрозол, независимо от това, дали е прилагана или не е адювантна антиестрогенна терапия. Времето до прогресията е значително по-дълго за летрозол, независимо от доминиращата локализация на заболяването. Средното време до прогресията е почти два пъти по-дълго за летрозол при пациентки само с мекотьканна болест (средно 12,1 месеца за летрозол, 6,4 месеца за тамоксифен) и при пациентки с висцерални метастази (средно 8,3 месеца за летрозол, 4,6 месеца за тамоксифен). Честотата на отговор е значително по-висока за летрозол при пациентки само с мекотьканна болест (50% спрямо 34% за летрозол и тамоксифен и за пациентките с висцерални метастази (28% летрозол спрямо 17% тамоксифен).
Дизайнът на клиничното изпитване позволява на пациентките при прогресия да преминат към другата терапия или да преустановят участието си в проучването. Приблизително 50% от пациентките преминават към противоположната терапевтична група и преминаването е завършено на практика за 36 месеца. Средното време до прекръстосването е 17 месеца (летрозол спрямо тамоксифен) и 13 месеца (тамоксифен спрямо летрозол).
Лечението с летрозол като терапия от първа линия при напреднал карцином на гърдата има за резултат средна обща преживяемост от 34 месеца в сравнение с 30 месеца за тамоксифен (логаритмичен тест Р=0,53, без значимост). По-добрата преживяемост се свързва с летрозол поне до 24ия месец. Преживяемостта до 24ия месец е 64% за терапевтичната група с летрозол спрямо 58% за терапевтичната група с тамоксифен. Липсата на преимущество за летрозол по отношение на общата преживяемост би могло да се обясни с кръстосания дизайн на клиничното изпитване.
Общата продължителност на ендокринната терапия („време до химиотерапията") е значително по-голяма за летрозол (средно 16,3 месеца, 95% С1 15 до 18 месеца) отколкото за тамоксифен (средно 9,3 месеца, 95% С18 до 12 месеца) (логаритмично Р=0,0047).
Терапия от втора линия:
Проведени са две добре контролирани клинични изпитвания, сравняващи две дози на летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) с мегестрол ацетат и с аминоглутетимид, съответно, при постменопаузални жени с напреднал карцином на гърдата, лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресията не се различава значимо между летрозол 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими разлики са наблюдавани в полза на летрозол 2,5 mg, сравнен с мегестрол ацетат по отношение на общата честота на обективен туморен отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04), и по отношение на времето до неуспех от терапията (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значимо между двете рамена (Р=0,2).
Във второто изпитване, няма значима разлика по отношение честотата на отговор между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg е статистически по-добър от аминоглутетимид по отношение на времето до прогресия (Р=0,008), времето до неуспех от лечението (Р=0,003) и общата преживяемост (Р=0,002).
5.2. Фармакокинетични свойства
Резорбция
Летрозол бързо и напълно се резорбира от стомашно-чревния тракт (средна абсолютна бионаличност: 99,9%). Храната слабо намалява степента на резорбция (средно tmax=1 час, при прием на гладно спрямо 2 часа, при прием след нахранване; и среден Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l при прием на гладно спрямо 98,7 ± 18,6 nmol/l при прием след нахранване), но степента на резорбция (AUC) не се променя. Счита се, че слабият ефект върху степента на резорбция няма клинично значение и затова летрозол може да бъде приеман независимо от храненията.
Разпределение
Летрозол се свърза с плазмените протеини в приблизително 60%, основно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След приложение на 2,5 mg на 14С-маркиран летрозол, приблизително 82% от радиоактивността на плазмата се дължи на непроменената компонента. Затова системната експозиция спрямо метаболитите е ниска. Летрозол бързо и екстензивно се разпределя в тъканите. Неговият привиден обем на разпределение в равновесно състояние е около 1,87 ± 0,47 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Основният път на елиминиране на летрозол е метаболитен клирънс до фармакологично неактивни карбинолови метаболити (CLm = 2,1 L/h). Този път е относително бавен в сравнение с чернодробния кръвоток (около 90 L/h). Установено е, че цитохром Р450 изоензимите 3A4 и 2А6 са способни да превръщат летрозол до този метаболит.
Образуването на малки неидентифицирани метаболити, а също така и директната бъбречна и фекална екскреция играе само малка роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на две седмици след приложението на 2,5 mg 14С-маркиран летрозол на здрави постменопаузални доброволки, 88,2 ± 7,6% от радиоактивността се установява в урината и 3,8 ± 0,9% във фецеса. Най-малко 75% от радиоактивността, установена в урината до 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата) се дължат на глюкуронида на карбиноловия метаболит, около 9% на два неидентифицирани метаболита и 6% на непроменен летрозол.
Привидният терминален полуживот на елиминиране в плазмата е около 2 дни. След ежедневно приложение на 2,5 mg равновесни нива се достигат в рамките на 2 до 6 седмици. Променените концентрации при равновесни условия са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите измерени след единична доза 2,5 mg, макар че са 1,5 до 2 пъти по-високи от предвидените нива
според концентрациите, измерени след единична доза, указвайки лека нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при дневно приложение на 2,5 mg. Тъй като нивата на равновесно състояние се поддържат във времето, може да се заключи, че не настъпва продължителна акумулация на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Специфични популации
В изпитване, включващо 19 доброволци с различна степен на бъбречна функция (24-часов креатининов клирънс 9-116 mL/min) не се установява влияние върху фармакокинетиката на летрозол след единична доза от 2,5 mg. В подобно изпитване, включващо лица с различни степени на чернодробна функция, средните AUC нива на доброволците с умерено-тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор В) е с 37% по-високо, отколкото при здравите лица, но все още се намира в обхвата, наблюдаван при лица с нормална функция.
В изпитване, сравHRващо фармакокинетиката на летрозол след приложение на еднократна перорална доза при осем мъже с чернодробна цироза и тежко чернодробно засягане (Child-Pugh скор С) спрямо здрави доброволци (N=8), AUC и U/2 се покачват с 95 и съответно 187%. Следователно, при тези пациенти, летрозол трябва да се прилага с предпазливост и след обсъждане на потенциалното отношение риск/полза.
5.3. Предклинични данни за безопасност
При различни предклинични изпитвания за безопасност, проведени при стандартни животински видове, не се установяват доказателства за системна или прицелна органна токсичност.
Летрозол показва ниско ниво на остра токсичност при гризачи, изложени на дози до 2000 mg/kg. При кучета летрозол води до белези на умерено тежка токсичност при дози 100 mg/kg.
В проучвания за токсичност на многократно приложение при плъхове и кучета за период до 12 месеца, основните наблюдавани резултати могат да бъдат отнесени до фармакологичното действие на веществото. Нивото, неводещо до нежелани ефекти, е 0,3 mg/kg и при двата вида.
Както in vitro така и in vivo изследванията за мутагенен потенциал на летрозол не разкриват никакви данни за генотоксичност.
В 104-седмично проучване за карциногенност при плъхове, не са установени свързани с лечението тумори при мъжки плъхове. При женски се установяват намалена честота на доброкачествените и злокачествените тумори на гърдата при всички дози летрозол.
Пероралното приложение на летрозол на бременни плъхове води до леко покачване на честотата на фетални малформации при лекуваните животни. Не е възможно да се покаже дали това е индиректно последствие от фармакологичните свойства (инхибиране на естрогеновата биосинтеза) или директен ефект на самия летрозол (вижте препоръките в точки 4.3 Противопоказания и 4.6 Бременност и кърмене).
Предклиничните наблюдения се ограничават до свързаните с познатото фармакологично действие, което е единственото съображение от гледна точка на безопасността за приложение при хора, получено от проучванията с животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Opadry II Yellow 85F380, състоящ се от:
Поли(винилов алкохол)
Макрогол
Титанов диоксид (Е 171) Талк
Железен оксид, жълт (Е 172)
Сънсет жълто FCF (El 10)
6.2. Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия за съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5. Данни за опаковката
PVC/PVdC/алуминиеви блистери
Големини на опаковките: 10, 14, 28,30, 100 таблетки в картонена кутия. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа
няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Име: Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.
гаАдрес: Estrada do Rio da Mö n.° 8, 8A е 8B-Fervenca, 2705-906 Terrugem SNT
Страна: Португалия «Телефон: + 351 21 960 84 10 «Факс: +351 21 961 51 02 ocie-mail: geralfoihikma.pt
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
{ММ/ГГГТ}
