КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Letralan tabl. film. 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
1. Име на лекарствения продукт
Letralan 2,5 mg film coated tablets
Летралан 2,5 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Активно вещество: летрозол [Letrozole] Всяка таблетка съдържа: 2.5 mg летрозол.
Всяка таблетка съдържа оцветител сънсет жълто FCF (E110), който може да причини алергични реакции.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Letralan tabl. film. 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
Филмирани таблетки
Жълти, кръгли, двойноизпъкнали таблетки. С щампа "2.5" от едната страна и гладка от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Адювантна терапия при жени в менопауза с хормоно-зависим рак на гърдата в начален стадий.
• Удължена адювантна терапия на хормоно-зависим, ранен рак на гърдата при жени в менопауза, които са били преди това на стандартна, адювантна терапия с тамоксифен в продължение на 5 години.
• Първоначално (първа линия) лечение при жени в менопауза с хормоно-зависим, напреднал рак на гърдата.
• Напреднал рак на гърдата при жени в естествена или изкуствено предизвикана менопауза след рецидив или прогресия на заболяването, които преди това са били лекувани с антиестрогени.
Ефективността на продукта не е установена при пациенти с хормоно - независим рак на гърдата.
4.2 Дозировка и начин на приложение
За перорална употреба
Възрастни и пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната доза Летралан е 2.5 mg веднъж дневно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст. При адювантна терапия се препоръчва продължителност на лечението до 5 години или до настъпване на рецидив на тумора. При адювантна терапия има клиничен опит за 2 години (средната продължителност на лечението беше 25 месеца).
При удължена адювантна терапия има клиничен опит за 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациенти с напреднало или метастатично заболяване, лечението с Летралан трябва да продължи докато прогресията на тумора стане убедителна.
Деца
Не е приложим.
Пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациентки с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс над 30 ml/min.
Няма достатъчно данни за случаи на бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс по-нисък от 30 ml/min или при пациентки с тежка чернодробна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Letralan tabl. film. 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• Предменопаузален ендокринен статус; бременност; кърмене (вж. точки 4.6 бременност и лактация и 5.3 предклинични данни за безопасност).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациентки с неясен постменаопаузален статус, преди началото на лечението трябва да се определят нивата на LH, FSH и/или естрадиол, за да се установи ясно менопаузалния статус.
Бъбречно увреждане
Летрозол не е проучван при достатъчен брой пациентки с креатининов клирънс под 10 ml/min. При такива пациентки трябва внимателно да се прецени съотношението риск/полза преди прилагане на летрозол.
Чернодробно увреждане
Летрозол е проучван само при ограничен брой пациентки без метастази и и различни, степени на чернодробна функция: лека до средна както и тежка чернодробна недостатъчност. При мъже доброволци без раково заболяване и с тежко чернодробно увреждане (цироза на черния дроб и Child-Pugh степен С), стойностите на системна експозиция и крайния полуживот са се увеличили 2-3 пъти в сравнение със здрави доброволци. Следователно, при такива пациентки летрозол трябва да се прилага внимателно и след внимателна преценка на съотношението риск/полза (вж. точка 2.5 Фармакокинетични свойства).
Влияние върху костите
Летрозол е мощен, понижаващ естрогена агент. При адювантна и удължена адювантна терапия, средната продължителност на проследяването съответно от 30 и 49 месеца не е достатъчно за цялостна оценка на риска от фрактури, свързан с продължителната употреба на летрозол. Жени, които имат анамнеза на заболяване от остеопороза и/или фрактури или са изложени на повишен риск от остеопороза, трябва да направят изследване на костната плътност чрез костна денситометрия преди започването на адювантна или удължена адювантна терапия и състоянието им да се следи за развитие на остеопороза през време на и след лечението с летрозол. Лечението или профилактиката на остеопороза трябва да започне, когато стане необходимо и внимателно да се следи (вж. точка 4.8 нежелани реакции).
Летралан съдържа оцветител сънсет жълто FCF (Е110), който може да причини алергични реалции.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Клиничните проучвания за взаимодействие с циметидин и варфарин са показали, че едновременното прилагане на летрозол с тези лекарства не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.
Освен това, при преглед на базата данни с клинични проучвания не са установени доказателства за клинично значими взаимодействия с други, често предписвани лекарства.
Към момента няма клиничен опит за използване на летрозол в комбинация с други противоракови агенти.
In vitro, летрозол потиска цитохром Р450 изоензимите 2А6 и в умерена степен - 2С19. Поради това е необходимо повишено внимание при едновременното приложение на лекарства, чиято диспозиция зависи главно от тези изоенземи и чийто терапевтичен индекс е малък.
4.6 Бременност и кърмене
Жени с предменопаузален статус или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от тест за бременност преди назначаване на Летралан както и съответни контрацептивни мерки при жени, които могат да забременеят (т.е. жени, които са преди менопауза или които отскоро са в менопауза) до пълълното установяване на постменаопаузалния им статус (вж. точки 4.4 специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и 5.3 предклинични данни за безопасност),
Бременност:
Употребата на Летралан е противопоказна по време на бременност (вж. точка 4.3 противопоказания и 5.3 предклинични данни за безопасност).
Кърмене
Употребата на Летралан е противопоказна по време на кърмене (вж. точка 4.3 противопоказания).
4.7 Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
При употреба на Летралан се наблюдава умора, а нечесто - и сънливост. Препоръчва се повишено внимание при шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Letralan tabl. film. 2,5 mg x 10; x 14; x 28; x 30; x 100/
Летралан обикновено се понася добре при всички проучвания като първа и втора линия на терапия при напреднал стадий на рак на гърдата, както и при адювантна терапия на рак на гърдата в начален стадий. При приблизително една трета от пациентките, лекувани с летрозол при метастатичен рак, при приблизително 70-75% от пациентките на адювантна терапия (както в схемата за лечение с летрозол, така и в схемата за лечение с тамоксифен) и при до около 40% от пациентките на удължена адювантна терапия (както в схемата за лечение с летрозол, така и в схемата за лечение с плацебо) се появяват нежелани лекарствени реакции. Обикновено наблюдаваните негативни реакции са леки до умерени. Повечето от тях могат да се обяснят с нормалните фармакологични последствия от липсата на естроген (например горещи вълни).
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при клиничните проучвания са горещи вълни, артралгия, гадене и умора. Много от нежеланите реакции могат да се обяснят с нормалните фармакологични последствия от липсата на естроген (например горещи вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартна адювантна терапия с тамоксифен и проследяване средно в продължение на 28 месеца, са наблюдавани следните нежелани събития независимо от причинно-следствената връзка, които са били по-чести с летрозол отколкото с плацебо - горещи вълни (50.7% спрямо 44.3%), артралгия/артрит (28.5% спрямо 23.2%) и миалгия (10.2% спрямо 7.0%). Болшинството от тези нежелани събития са били наблюдавани през първата година от лечението. Наблюдавана е и по-висока, но не клинично значима честота на остеопороза и костни фрактури при пациентки, лекувани с летрозол в сравнение с пациентки, лекувани с плацебо (7.5% спрямо 6.3% и съответно 6.7% спрямо 5.9%).
При актуализиран анализ на удължена адювантна терапия със средна продължителност на лечението 47 месеца за летрозол и 28 месеца за плацебо, са наблюдавани следните нежелани реакции независимо от причинно-следствената връзка, като по-често те са наблюдавани с летрозол отколкото с плацебо - горещи вълни (60.3% спрямо 52.6%), артралгия/артрит (37.9% спрямо .8%) и миалгия (15.8% спрямо 8.9%). Болшинството от тези нежелани събития са били наблюдавани през първата година от лечението . При пациентки на плацебо, които са преминали на летрозол, са наблюдавани подобни нежелани реакции. Наблюдавани са по-чести случаи на остеопороза и костни фрактури по всяко време след рандомизиране при пациентки на летрозол в сравнение с тези на плацебо (12.3% спрямо 7.4% и съответно 10.9% спрямо 7.2%). При пациентки, преминали на летрозол се съобщава за новодиагностицирани случаи на остеопороза по всяко време след смяна на лечението при 3,6% от пациентките, докато фрактури са съобщени при 5,1% от пациентките по всяко време след промяна на лечението.
При адювантна терапия, независимо от причинно-следствената връзка, са наблюдавани следните нежелани събития, настъпили по всяко време след рандомизация в групите на летрозол и тамоксифен съответно: тромбоемболизъм (1.5% спрямо 3.2%, Р<0.001), ангина пекторис (0.8% спрямо 0.8%,), инфаркт на миокарда (0.7% спрямо 0.4%) и сърдечна недостатъчност (0.9% спрямо 0.4%, Р=0.006).
Следните нежелани реакции, описани в Таблица 1 са съобщени в резултат от клинични изпитвания и постмаркетингови проучвания с летрозол.
Таблица 1
Нежеланите реакции са подредени по честота като първо са дадени най-честите и се следва
установената практика:
Много чести >10%;
Чести > 1% to < 10%;
Нечести >0.1% to < 1%;
Редки >0.01% to < 0.1%;
Много редки < 0.01%, включително изолирани случаи.
Инфекции и инфестации
Нечести: Инфекции на пикочните пътища |
Неоплазми, доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)
Нечести: Туморни болки (няма приложение при адювантна и удължена адювантна терапия)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести: Левкопения
Нарушения на метаболизма и храненето !
Чести: Анорексия, повишен апетит, хиперхолестеролемия
Нечести:Общ оток
Психически разстройства
Чести: Депресия
Нечести: Тревожност, включително нервност, раздразнителност
Нарушения на нервната система
Чести: Главоболие, замаяност
Нечести: Сънливост, безсъние, нарушения на паметта, дизестезйя ,включително парестезия, хипоестезия, промяна на вкуса, мозъчно-съдови инциденти
Очни нарушения
Нечести:Катаракта, дразнене на очите, замъглено виждане
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
Съдови нарушения
Нечести: Тромбофлебит, включително повърхностен и дълбок тромбофлебит, хипертония, пристъпи на исхемична болест на сърцето
Редки: Белодробна емболия, артериална тромбоза, мозъчно-съдов инфаркт
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести:Диспнея, кашлица 1
Стомашно-чревни нарушения
Чести:Гадене, повръщане, диспепсия, запек, диария
Нечести:Корени болки, стоматит, сухота в устата
Хепатобилиарни нарушения
Нечести Повишени нива на чернодробните ензими
С неизвестна честота : Хепатити
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести1 Засилено изпотяване
Чести:Алопеция, обрив - включително еритематозен, 1 макулопапуларен, наподобяващ псориазис и везикуларен
Нечести:Сърбеж, суха кожа, уртикария
С неизвестна честотаАнафилактична реакция, ангиоедем, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе
Мускулно-скелетни нарушения и нарушения на съединителната тъкан
Много чести:Артралгия
Чести:Миалгия, болки в костите, остеопороза, костни фрактури
Нечести:Артрит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести:По-често уриниране
Нарушения на репродуктивната система и гърдите
Нечести: Вагинално кървене, вагинално течение, вагинална сухота, болки в гърдите
Общи нарушения и реакции на мястото на приложение
Много чести: Горещи вълни, умора, включително и астения
Чести: Неразположение, периферен едем
Нечести:Пирексия, сухота на лигавицата, жажда
Изследвания
Чести:Повишаване на телесното тегло
Нечести:Намаляване на телесното тегло
4.9 Предозиране
Съобщава се за изолирани случаи на предозиране с летрозол.
Не е известно специфично лечение на предозирането; лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група:
АТС Код: L02BG04
Нестероиден ароматазен инхибитор (инхибитор на биосинтеза на естроген); антинеопластичен агент.
Фармакодинамични ефекти:
Елиминирането на медиираната от естрогена стимулация на растежа е предпоставка за повлияване на тумора в случаите, когато растежа на туморната тъкан зависи от присъствието на естрогени и се използва ендокринно лечение. При жените след менопауза, естрогени се произвеждат главно от действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - главно андростендион и тестостерон в естрон и естрадиол. Потискането на биосинтеза на естрогена в периферната тъкан и в самата ракова тъкан следователно може да бъде постигнато чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден инхибитор на ароматазата. Той инхибира ензима ароматаза чрез конкурентно свързаване с хема на изоензима цитохром Р450, което води до намаляване на биосинтеза на естрогена във всички тъкани, в които присъства.
При здрави жени в менопауза, единични дози от 0.1, 0.5, и 2.5 mg летрозол потискат нивата на естрон и естрадиол съответно с 75-78% и 78% спрямо изходните стойности. Максимално понижаване се постига в рамките на 48-78 часа.
При постменопаузални пациентки с напреднал рак на гърдата, дневните дози от 0,1 до 5 mg понижават плазмените концентрации на естрадиол, естрон и естрон сулфат с 75%-95% от изходните стойности при всички лекувани пациентки. При дози от 0.5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под граничните за откриване в процентните концентрации, което показва, че при такава дозировка се постига по-висока степен на подтискане на естрогена. Потискането на естрогена се поддържа при всички пациентки през цялото време на лечебния курс.
Летрозол е високо специфичен в действието си по инхибиране на ароматазата. Не е наблюдавано увреждане на стероидогенезата на надбъбречната жлеза. При постменопаузални пациентки, лекувани с дневна доза летрозол от 0.1 до 5 mg, не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11 -дезоксикортизол, 17—хидроксипрогестерон и адренокортикотропния хормон (АСТН) или в активността на плазмения ренин. Опитът за стимулиране с АСТН, проведени след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, и 5 mg не е показал отслабване на продукцията на алдостерон или кортизол. Следователно не е необходимо допълване на лечението с глюкокортикоиди и минералокотртикоиди.
Не са забелязани промени в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здрави пациентки в менопауза след приемане на единични дози от 0.1, 0.5, и 2.5 mg летрозол, както и в плазмените концентрации на андростендион при пациентки в менопауза, лекувани с дневни дози от 0.1 до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтеза на естроген не води до акумулиране на андрогенни перкурсори. Плазмените нива на LH и FSH при пациентките не се повлияват от летрозол, нито функцията на щитовидната жлеза, отчетена чрез тестове TSH, Т4 и ТЗ.
Адювантна терапия
Многоцентърно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване, обхващащо над 8000 пациентки в менопауза с опериран рецептор-позитивен рак на гърдата в ранен стадий в една от следните групи:
Вариант 1:
A. тамоксифен в продължение на 5 години
Б. летрозол в продължение на 5 години
B. тамоксифен в продължение на 2 години, последван от летрозол в продължение на 3 години
Г. летрозол в продължение на 2 години, последван от тамоксифен в продължение на 3 години
Вариант 2:
А. тамоксифен в продължение на 5 години
Б. летрозол в продължение на 5 години
Данните в таблица 2 отразяват резултатите въз основа на данните от монотерапевтичните схеми във всеки вариант на рандомизиране както и на данните от двете групи със смяна на лечението до 30 дни след датата на смяната. Анализът на монотерапията спрямо последователно ендокринно лечение ще бъде направен при наличие на необходимия брой събития.
Пациентките са проследявани средно в продължение на месеца, 76% от пациентките са проследявани в продължение на повече от 2 години, и 16% (1252 пациентки) - в продължение на 5 или повече години.
Първичната крайна точка на изпитването е свободна от заболяване преживяемост (DFS), която е определена като времето от рандомизацията до най-ранното събитие на локално-регионален или отдалечен рецидив (метастази) на първичното заболяване, развиване на инвазивен контралатерален рак на гърдата, поява на втори основен тумор, който не е свързан с гърдата или смърт по друга причина без предишно раково заболяване. Летрозол е намалил риска от рецидив с 19% в сравнение с тамоксифен (рисково съотношение 0.81; Р=0.003). Петгодишните стойности за DFS с летрозол са били 84.0% и 81.4% с тамоксифен. Подобрението на DFS с летрозол е наблюдавано още от 12-тия месец и е продължило и след 5 годишния период. С летрозол също значително се намалява риска от рецидив в сравнение с тамоксифен, независимо дали е правена предшестваща адювантна химиотерапия (рисково съотношение 0.72 ; Р=0.018) или не (рисково съотношение 0.84; Р=0.044).
За вторичната крайна точка - обща преживяемост - се съобщава за 358 смъртни случаи (166 на летрозол и 192 на тамоксифен). Няма значителна разлика между леченията по отношение на общата преживяемост (рисково съотношение 0.86; Р=0.15). Продължителната преживяемост без заболяване (отдалечени метастази) - заместител на общата преживяемост - се различава значително както като цяло (рисково съотношение 0.73; Р=0.001), така и в предварително определените подгрупи. Летрозол значително намалява риска от системни нарушения - със 17% в сравнение с тамоксифен (рисково съотношение 0.83; Р=0.02)
Все пак, не е доказана значителна разлика в полза на летрозол при контралатерален рак на гърдата (рисково съотношение 0.61; Р=0.09). Обяснителният анализ на DFS според нодалния статус показа, че летрозол има значителни предимства пред тамоксифен по отношение на намаляване на риска от рецидив при пациентки със засегнати (положителни) лимфни възли (HR 0.71; 95% CI 0.59, 0.85; Р=0.0002) но няма значителна разлика между леченията при пациентки с незасегнати (отрицателни) лимфни възли (HR 0.98; 95% CI 0.77, 1.25; Р=0.89). Тази намалена полза за пациентките с незасегнати (отрицателни) лимфни възли е потвърдена от обяснителен анализ на взаимодействието (р=0.03).
Пациентките, получавали летрозол са показали по-малко вторични злокачествени тумори в сравнение с тамоксифен (1.9% спрямо 2.4%). По-конкретно, честотата на ендометриалния рак е била по-ниска с летрозол в сравнение с тамоксифен (0.2% спрямо 0.4%).
Таблици 2 и 3 обобщават резултатите. Анализите, обобщени в таблица 4 пропускат 2 последователни схеми от рандомизирания вариант 1, т.е. вземат под внимание само монотерапевтичните схеми:
Таблица 2
Таблица 3 Свободна от заболяване и обща преживяемост според нодалния статус и предшестваща адювантна химиотерапия (ITT популация)
Таблица 4 Първичен основен анализ: показатели за ефикасност според варианта на рандомизация за групи на монотерапия (ITT популация)
Средната продължителност на лечението (безопасна полулация) е била 25 месеца; 73% от пациентките са били лекувани в продължение на повече от 2 години; 22% от пациентките -повече от 4 години. Следната продължителност на проследяването е била 30 месеца както за групата на летрозол, така и за групата на тамоксифен.
Нежелани реакции, за които се подозира, че са свързани с проучваното лекарство, се съобщават при 78% от пациентките, лекувани с летрозол в сравнение с 73% от пациентките, лекувани с тамоксифен. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при лечение с летрозол са били горещи вълни, нощно изпотяване, артралгия, повишаване на телесното тегло и гадене. От тях, само артралгията е възниквала значително по-често при летрозол отколкото при тамоксифен (20% спрямо 13% за тамоксифен). Лечението с летрозол се свързва с по-висок риск от остеопороза (2.2% спрямо 1.2% на тамоксифен). По принцип, независимо от причинно-следствената връзка, сърдечно-съдови/мозъчно-съдови събития са били съобщавани по всяко време след рандомизация за сходни пропорции от пациентки и за двете схеми на лечение (10.8% за летрозол, 12.2% за тамоксифен). Сред тях, тромбометаболизъм се съобщава значително по-рядко за летрозол (1.5%) отколкото за тамоксифен (3.2%) (Р<0.001), докато отпадане на сърдечната функция е съобщавано значително по-често с летрозол (0.9%) отколкото с тамоксифен (0.4%) (Р=0.006). Сред пациентките с изходни стойности на общия серумен холестерол в рамките на нормата, повишения в стойностите на общия серумен холестерол повече от 1.5 пъти над ШЛЧ е наблюдаван при 5.4% от пациентките от групата на летрозол в сравнение с 1.1% от групата на тамоксифен.
Удължена адювантна терапия
При многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изследване, проведено върху над 5100 пациентки в менопауза с рецептор-позитивен или неизяснен рак на гърдата, пациентките, които са били без заболяване след приключване на адювантната терапия с тамоксифен (4.5 до 6 години) са били разпределени на случаен принцип или на летрозол или на плацебо.
Първичният анализ, направен при проследяване средно около 28 месеца ( 25% от пациентките са били проследявани най-малко 38 месеца) е показал, че летрозол намалява риска от рецидив с 42% в сравнение с плацебо (рисково съотношение 0.58; Р=0.00003).
Статистически значимата полза от летрозол по отношение на се наблюдава
независимо от нодалния статус - незасегнати (отрицателни) лимфни възли: рисково съотношение 0.48 ; Р=0.002; засегнати (положителни) лимфни възли: рисково съотношение 0.61; Р=0.002.
За вторичния показател (крайна точка) на общата преживяемост (08) са съобщени общо 113 смъртни случаи (51 на летрозол, 62 на плацебо). По принцип, няма съществена разлика между леченията по отношение на общата преживяемост (Ов) (рисково съотношение 0.82; Р=0.29).
По-късно проучването е продължило без смесване и пациентите от схемата на плацебо са могли, по желание, да преминат на летрозол. След приключване на проучването, над 60% от пациентките в групата на плацебо и подлежащи на смяна на терапията, са изявили желание да преминат на летрозол (т.е. популация на удължена адювантна терапия). Пациентките, преминали на летрозол от плацебо не са били на адювнтна терапия с тамоксифен в продължение средно на 31 (от 14 до 79 месеца).
Актуализирани анализи на намеренията за провеждане на лечение са били проведени при средна продължителност на проследяване от 49 месеца. В групата на летрозол най-малко 30% от пациентките са завършили 5-годишен цикъл на проследяване и 59% - са завършили минимум 4-годишен цикъл на проследяване. При актуализирания анализ на свободната от заболяване преживяемост (ОР8), летрозол съществено е намалил риска от рецидив на рака на гърдата в сравнение с плацебо (рисково съотношение 0.68; 95% С1 0.55,0.83; Р=0.0001). Летрозол съществено е намалил опасността от нов, инвазивен контралатерален рак с 41 % в сравнение с плацебо (съотношение 0.59 ; 95% С1 0.36, 0.96; Р=0.03). Не е съобщена съществена разлика по отношение на продължителната свободна от заболяване преживяемост и общата преживяемост.
Актуализираните резултати (средна продължителност на проследяване 40 месеца) от подизпитване на костната минерална плътност (ВМБ) (обхванати 2 пациентки) са показали, че на втората година в сравнение с изходните стойности пациентките на летрозол са показали по-изразено намаление на костната минерална плътност на цялата бедрена кост (средно намаление от 3.8% в костната минерална плътност на бедрената кост в сравнение със средното намаление от 2.0% в групата на плацебо (Р=0.012, коригирано за употреба на бифосфонати, Р=0.018). Пациентките, получаващи летрозол са покзавали по-изразено намаление на костната минерална плътност в лумбалната област на гръбначния стълб, макар че разликата не е съществена.
За подизпитването на костната минерална плътност (ВМБ) едновременният допълнителен прием на калций и витамин Б е бил задължителен.
Актуализираните резултати (средната продължителност на проследяване е била 50 месеца) от подизпитване за липиден профил (обхванати 347 пациентки) не показват значителни разлики между групите на летрозол и плацебо по отношение на общия холестерол или липидните фракции.
В актуализирания анализ на основното проучване 11.1% от пациентките на летрозол съобщават за сърдечно-съдови нежелани събития по време на лечението в сравнение с 8.6% в групата на плацебо до смяната на лечението. Тези нежелани събития са включвали инфаркт на миокарда (летрозол 1.3%, плацебо 0.9%); ангина, налагаща хирургична намеса (летрозол 1.0%, плацебо 0.8%), новопоявила се или влошаваща се ангина (летрозол 1.7%, спрямо плацебо 1.2%), тромбоемболични събития (летрозол 1.0%, плацебо 0.6%) и мозъчно-съдов инцидент (летрозол 1.7% спрямо плацебо 1.3%).
Не са отбелязани съществени разлики в общите физически и психически показатели, което показва, че в общ план летрозол не влошава качеството на живот в сравнение с плацебо. Наблюдавани са терапевтични разлики в полза на плацебо при изследване на пациентки по отношение на показатели, свързани с физическото функциониране, телесна болка, жизненост, сексуални и вазомоторни функции. Макар и статистически значими, тези разлики нямат клинична значимост.
Лечение по първи избор:
Контролирано, двойно-сляпо проучване е проведено като сравнява летрозол 2.5 mg с тамоксифен 20 mg като първоначално избрана терапия при жени в менопауза с напреднал рак на гърдата. При 907 жени летрозол е имал предимства пред тамоксифен по отношение на времето до прогресия (първична крайна точка (показател)) и по отношение на общото обективно повлияване, времето до терапевтичен неуспех и клинична полза.
Резултатите са обобщени в Таблица 5:
Времето до прогресия е било значително по-дълго, а степента на терапевтичен отговор -значително по-висока за летрозол отколкото за тамоксифен при пациентки с тумори с неизяснен рецепторен статус. Подобно, времето до прогресия е било значително по-дълго, а степента на терапевтичен отговор - значително по-висока за летрозол независимо дали е провеждана адювантна антиестрогенна терапия или не. Времето до прогресия е било значително по-дълго за летрозол независимо от доминиращото място на заболяването. Средното време до прогресия е било почти двойно по-дълго за летрозол при пациентки със заболяване само на меките тъкани (средно 12,1 месеца за летрозол, 6.4 месеца за тамоксифен) и при пациентки с висцерални метастази (средно 8.3 месеца за летрозол, 4.6 месеца за тамоксифен). Степента на терапевтичен отговор е била значително по-висока за летрозол при пациентки със заболяване само на меките тъкани (50% спрямо 34% съответно за летрозол и тамоксифен) и при пациентки с висцерални метастази (28% летрозол спрямо 17% тамоксифен).
Проучването е давало възможност на пациентките при прогресия да преминат на друга терапия или да отпаднат от проучването. Приблизително 50% от пациентките са преминали в противоположната група на лечение и преминаването е било завършено за 36 месеца. Средното време до преминаването на друго лечение е било 17 месеца (летрозол към тамоксифен) и 13 месеца (тамоксифен към летрозол).
Лечението с летрозол като лечение по първи избор за напреднал рак на гърдата е довело до средна обща преживяемост от 34 месеца в сравнение с 30 месеца за тамоксифен (logrank тест Р=0.53, не е значително). По-добрата преживяемост са свързва с летрозол до минимум 24 месеца. Преживяемостта от 24 месеца е била 64% при групата за лечение с летрозол спрямо 58% при групата за лечение с тамоксифен. Липсата на предимство за летрозол по отношение на общата преживяемост би могло да се обясни с това, че проучването е давало възможност за смяна на лечението.
Общата продължителност на ендокринната терапия (времето до химиотерапия) е била значително по-дълга за летрозол (средно 16.3 месеца, 95% CI 15 до 18 месеца) отколкото за тамоксифен (средно 9.3 месеца, 95% CI 8 до 12 месеца) (logrank Р=0.0047).
Лечение по втори избор:
Две контролирани клинични изпитвания сравняват две дози летрозол (0.5 mg и 2.5 mg) с мегестрол ацетат (megestrol acetate и с аминоглутетимид (aminoglutethimide) съответно, при жени в менопауза с напреднал рак на гърдата и лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресия не е било значително по-различно между летрозол 2.5 mg и мегестрол ацетат (Р=0.07). Статистически значими разлики са били наблюдавани в полза на летрозол 2.5 mg в сравнение с мегестрол ацетат по отношение на степента на общия терапевтичен отговор на тумора (24% спрямо 16%, Р=0.04), както и във времето до терапевтичен неуспех (Р=0.04). Общата преживяемост не е показала значителна разлика между 2-те групи (Р=0.2).
Във второто проучване степента на терапевтичен отговор не се е различавала значително между летрозол 2.5 mg и аминоглутетимид (Р=0.06). Летрозол 2.5 mg е имал статистическо предимство пред аминоглутетимид по отношение на времето до прогресия (Р=0.008), времето до терапевтичен неуспех (Р=0.003) и общата преживяемост (Р=0.002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Летрозол се абсорбира бързо и изцяло в храносмилателния тракт (средна абсолютна бионаличност: 99.9%). Приемането на храна леко намалява скоростта на абсорбция (средно 1пюх'- 1 час на гладно спрямо 2 часа след хранене; и средно Cmax: 129 ± 20.3 mmol/l на гладно спрямо 98.7 ± 18.6 mmol/l след хранене) но степента на абсорбция (AUC) не се променя. Слабият ефект върху скоростта на абсорбция не е от клинично значение и следователно летрозол може да се приема без оглед на времето за хранене.
Разпределение
Свързването на летрозол с плазмените протеини е приблизително 60%, главно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагане на 2.5 1п£ 14С-белязан летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата е останала като непроменено съединение. Поради това, системната експозиция на метаболити е ниска. Летрозол бързо и изцяло се разпределя в тъканите. Видимият му обем на разпределение в устойчиво състояние е около 1.87 ± 0.47 l/kg
Метаболизъм и отстраняване
Метаболитният клирънс до фармакологично неактивен карбинол е главният път за отстраняване на летрозол (CLm=2.1 l;/h) но е сравнително бавен в сравнение с чернодробнич кръвооток (около 90 l /h). Цитохром Р450 изоензимите ЗА4 и 2А6 се е оказало, че могат да преобразуват летрозол в този метаболит. Образуването на незначителни неидентифицирани метаболити и директното бъбречно и фекално отделяне играят незначителна роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на 2 седмици след прилагане на 2.5 mg 14С-белязан летрозол при здрави доброволци - жени в менопауза -88.2 ± 7.6% от радиоактивността се отделя в урината и 3.8 ± 0.9% - във фекалиите. Минимум 75% от радиоактивността, отделена с урината до 216 часа (84.7 ± 7.8% от дозата) се приписва на глюкуронида на карбиноловия метаболит, около 9% - на два неидентифицирани метаболити и 6% - на непроменен летрозол.
Забележимият краен полуживот в плазмата е около 2 дни. След прилагането на доза от 2.5 на ден, нива в устойчиво състояние се достигат в срок от 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации в устойчиво състояние са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след единична доза от 2.5 mg, а те са 1.5 до 2 пъти по-високи стойностите в устойчиво състояние, предвидени въз основа на концентрациите, измерени след единична доза, което показва слаба нелинейност на фармакокинетиката на летрозол при прилагане на дневна доза от 2.5 mg. Тъй като нивата в устойчиво състояние се поддържат с времето, може да се направи извода, че не възниква продължително натрупване на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Специални популации
В проучване с участието на 19 доброволци с различна степен на бъбречна функция (24-часов креатининов клирънс 9-116 ml/min) Не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозола след единична доза от 2.5 mg. В подобно проучване, включващо индивиди с различна степен на чернодробна функция, средните стойности на AUC при доброволците с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh В) са били 37% по-високи отколкото при индивидите с нормална функция, но все пак, в рамките на стойностите, измерени при индивидие без увреждане на чернодробната функция. В проучване, което сравнява фармакокинетиката на летрозол след единична перорална доза при 8 мъже -доброволци с чернодробна цироза и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh С) с тази при здрави доброволци (N=8), AUC и ty2 са се увеличили съответно с 95 и 187%. Поради това, летрозол трябва да се прилага с повишено внимание при такива пажиенти, след преценка на съотношението полза/риск.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В различни предклинични проучвания за безопасност, проведени със стандартни животински видове, не са установени доказателства за системна токсичност или токсичност на таргетния орган.
Летрозол е показал ниска степен на остра токсичност при гризачи при експозиция до 2000mg/kg. При кучета, летрозол е предизвикал признаци на умерена токсичност при 100mg/kg.
При проучвания за токсичност с многократни дози с плъхове и кучета в период до 12 месеца, основните резултати могат да бъдат приписани на фармакологичното действие на лекарственото съединение. И при двата животински вида нивото на ефект без нежелани реакции е било 0.3 mg/kg.
Изследванията както in vitro, така и in vivo за мутагенния потенциал на летрозол не са показали генотоксичност.
В 104-седмично проучване върху плъхове за карциногенност, при мъжките плъхове на са намерени тумори, свързани с лечението. При женските плъхове е установена намалена честота на доброкачествени и злокачествени тумори на млечната жлеза при всички дози летрозол.
Пероралното приложение на летрозол при бременни плъхове е довело до слабо увеличение на случаите на малформации на плода сред лекуваните животни. Не е било възможно да се докаже обаче, дали това е било последствие от фармакологичните свойства (инхибиране биосинтеза на естрогена) или на прякото действие на самия летрозол (вж. препоръките в точка 4.3. противопоказания и 4.6 бременност и кърмене).
Предклиничните наблюдения са ограничени само свързаните с познатото фармакологично действие, което е единствената тревога, свързана с безопасността при _употРеба от хора, произтичаща от изследванията върху животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Силикатна микрокристална целулоза, съдържа микрокристална целулоза и колоидна силициева киселина, безводна
Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат
Филмово покритие на таблетката
Поливинил алкохол
Макрогол
Титанов диоксид (Е171)
Талк
Железен окис жълт (Е 172)
Оцветител - Сънсет жълто FCF (El 10)
6.2 Несъвместимости
Няма
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Характер и съдържание на опаковката
Блистер PVC/PVDC/ алуминиево фолио
Опаковки от 10, 14, 28, 30, 100 таблетки в картонена кутия.
Не всички размери опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
1СК РсОТа Rzesz6w Б.А. ш. Рггетувюша 2 35-959 Ягввгош Полша
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШЕНИЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
2009-09-11
