КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Instrel tabl. 70 mg x 4; x 12; x 24; x 28/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Instrel 70 mg tablets
Инстрел 70 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 70 mg алендронова киселина като натриев алендронат трихидрат
(alendronic acid as alendronate sodium trihydrate).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Instrel tabl. 70 mg x 4; x 12; x 24; x 28/
Таблетки.
Бели, до почти бели, овални, двойно изпъкнали, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение 'RDY" от едната страна, и '70' от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на остеопороза след менопауза.
Алендроновата киселина намалява риска от фрактури на прешлените и бедрената кост.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната доза е една таблетка от 70 mg веднъж седмично. За осигуряване на адекватна абсорбция на алендронова киселина:
Алендроновата киселина трябва да се приема най-малко 30 минути преди първия за деня прием на храна, течност или друг лекарствен продукт, винаги само с вода от чешмата. Прием на други течности (включително и минерална вода), храна и някои лекарствени продукти могат да редуцират абсорбцията на алендроновата киселна (виж също точка 4.5).
За да се улесни достигането до стомаха, и за да се намали възможността за локално и езофагеално дразнене/нежелани лекарствени реакции (вюю също точка 4.4):
• Алендроновата киселина трябва да се приема винаги сутрин след ставане, с пълна чаша вода (не по-малко от 200 ml).
• Пациентите не трябва да дъвчат таблетката или да я оставят да се разтвори в устата, поради възможността от поява на орофарингеални язви.
• Пациентите не трябва да лягат до тяхното първо хранене за деня, което трябва да бъде поне 10 минути след приема на таблетката.
• Пациентите не трябва да лягат за най-малко 30 минути след приема на таблетката
• Алендроновата киселина не трябва да се приема преди лягане вечер или ситрин след събуждане и преди ставане. "
Пациентите трябва да приемат допълнително количество калций и витамин D, ако приема чрез диетата е недостатъчен (виж точка 4.4).
Употреба при пациенти в старческа възраст:
В клиничните проучвания няма възрастово свързана разлика в профила на ефикасност и безопасност на алендроновата киселина. Следователно не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Употреба приувреждане на бъбречната функция:
Не се налага корекция на дозата при пациенти със скорост на гломерулна филтрация (ОРЯ) по-висока от 35 ml/min. Алендронова киселина не се препоръчва при пациенти с увреждане на бъбречната функция, когато СРИ е под 35 ml/min, поради липса на натрупан опит.
Употреба пра деца:
Употребата на алендроновата киселина не е проучвана при деца и те не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Няма проучване за употребата на Instrel 70 mg за лечение на глюкокортикоидно-индуцирана остеопороза.
4.3 Противопоказания/Instrel tabl. 70 mg x 4; x 12; x 24; x 28/
• Аномалии на хранопровода и други фактори, които забавят изпразването му, като стеноза или ахалазия.
• Невъзможност на пациента да стои в изправено или седнало положение поне 30 минути.
• Свръхчувствителност към алендронова киселина или към някое от помощните вещества.
• Хипокалциемия. Виж също точка 4.4.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Алендронова киселина може да предизвика локално дразнене на лигавицата в горния отдел на стомашно-чревния тракт. Тъй като в този участък съществува възможност за влошаване на изброените по-долу заболявания, е необходимо по-голямо внимание при прилагане на алендронова киселина при пациенти с активни проблеми в горния отдел на гастроинтестиналния тракт като дисфагия, езофагиално заболяване, гастрити, дуоденити, язва, или при пациенти със скорошна анамнеза (в рамките на предходната година) за стомашно-чревно заболяване като пептична язва или активен стомашно-чревен кръвоизлив, или оперативна интервенция в горната част на гастроинтестиналния тракт, освен пилоропластика (виж точка 4.3).
Езофагеални реакции (понякога тежки и налагащи хоспитализация) като езофагити, езофагеални язви и езофагеални ерозии, рядко последвани от езофагеална стеноза, са докладвани при пациенти, приемащи алендронова киселина. Следователно, лекарите трябва да наблюдават за признаци или симптоми, сигнализиращи за възможна езофагеална реакция и пациентите трябва да бъдат инструктирани да прекратят приема на алендронова киселина и да потърсят лекарска помощ, ако се появят признаци на езофагеално дразнене, като дисфагия, болка при преглъщане или ретростернална болка, или поява на нови или влошаващи се киселини в стомаха.
Рискът от тежки езофагеални нежелани реакции е по-висок при пациенти, които не успяват да приемат алендронова киселина според указанията и/или продължават да приемат алендронова киселина след като са развили симптоми, показващи наличие на езофагеално с дразнене. Много е важно пълните инструкции за дозиране да бъдат предоставени и разбрани от пациентите (виж точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат информирани, че неспазването на тези инструкции може да увеличи риска от езофагеални проблеми.
Макар, че в разширени клинични проучвания не е наблюдаван повишен риск, съществуват редки (постмаркетингови) съобщения за стомашни и дуоденални язви, някои от които тежки и с усложнения. Причинно-следствена връзка не може да бъде изключена.
Употребата на алендронова киселина не се препоръчва при пациенти с увредена бъбречна функция, където е по-ниска от 35 ml/min (виж също точка 4.2).
Причините, довели до развитие на остеопороза, които не са свързани с естрогенен дефицит или възрастови изменения, трябва да бъдат внимателно преценени.
Хипокалциемията трябва да бъде коригирана преди започване на лечението с алендронова киселина (виж също точка 4.3). Други нарушения в минералния метаболизъм (като дефицит на витамин D и хипопаратиреоидизъм) трябва също да бъдат ефективно лекувани. При пациенти с такива нарушения, трябва да се проследява серумния калций и да се наблюдават за симптоми на хипокалцемия по време на лечението с Instrel 70 mg.
Поради положителните ефекти на алендроновата киселина по отношение на увеличаване на костната минерализация, може да се наблюдават дискретни, безсимптомни понижения в нивата на серумния калций и фосфат, особено при пациенти, приемащи глюкокортикоиди, при които калциевата абсорбция може да бъде намалена. Поради това е особено важно осигуряването на адекватен прием на калций и витамин D при пациенти, получаващи глюкокортикоиди.
Остеонекроза в областта на челюстта, обикновено свързана със зъбна екстракция и/или локална инфекция (включително остеомиелит) е била докладвана при онкологични пациенти, които са на терапевтичен режим, включващ първоначално интравенозно приложение на бифосфонати. Много от тези пациенти също са получавали химиотерапия и кортикостероиди. Остеонекроза в областта на челюстта е докладвана и при пациенти с остеопороза, приемащи перорално бифосфонати.
Стоматологично изследване с адеквато превантивно зъболечение трябва да се има предвид преди лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори (напр. рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена и перидонтално заболяване).
Докато са на лечение, ако е възможно, пациентите трябва да избягват инвазивни стоматологични процедури. При пациентите, които развиват остеонекроза в областта на челюстта, докато са на лечение с бифосфонати, денталната хирургия може да влоши състоянието. Няма данни за пациентите, нуждаещи се от стоматологични процедури, дали прекратяване на лечението с бифосфонати намалява риска от остеонекроза в областта на челюстта.
Клиничната оценка на лекуващия лекар трябва да даде насоката за лечението на всеки пациент, основавайки се на преценка на съотношението полза/риск.
Съобщава се за болка в костите, ставите и/или мускулите при пациенти, приемащи бифосфонати. В постмаркетинговия период, тези симптоми рядко са били тежки и/или водещи до ограничаване на активността (виж също точка 4.8). Времето до поява на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. Повечето пациенти са имали облекчение на симптомите след прекратяване на лечението. При част от тях, симптомите се появяват отново при възобновяване на приема на същия лекарствен продукт или друг бифосфонат.
Съобщени са стрес-фрактури (известни още като инсуфициентни фрактури в проксималния край на бедрената кост при пациенти, лекувани продължително време алендронова киселина (времето на настъпване на фрактурата в повечето от случаите е от 18 месеца до 10 години). Фрактурите настъпват след минимална травма или без травма и някои пациенти изпитват бедрена болка, визуализираща се с рентгенографски образ на стресова фрактура, седмици до месеци преди появата на бедрената фрактура. Фрактурите са често билатерални; затова контралатералния фемур трябва да се изследва при пациенти, лекувани с бифосфонати, които имат продължително време фрактура в проксималния край на бедрената кост. Съобщенава се за забавено заздравяване на тези фактури. Препоръчва се прекъсване на лечението с бифосфонати при пациенти със стресови фрактури докато се оцени индивидуалното съотношение полза/риск.
Пациентите трябва да бъдат инстуктирани, че ако пропуснат доза от Instrel 70 mg те трябва да вземат една таблетка на следващата сутрин, след като си спомнят. Не трябва да приемат две таблетки в един и същи ден, а трябва да се върнат към прием на една таблетка веднъж седмично, както е според първоначалната схема на избрания от тях ден.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ако се приема едновременно с храна и течности (включително минерална вода), калциеви добавки, антиациди и някои перорални лекарствени продукти, абсорбцията на алендронат се променя. Поради това пациентите трябва да изчакат поне 30 минути след приемане на алендронова киселина, преди да приемат някакъв друг перорален лекарствен продукт (виж точка 4.2 и 5.2).
Не се очакват други клинично значими взаимодействия с лекарствени продукти. Някои пациенти в клиничните изпитвания са получавали естроген (интравагинално, трансдермално или перорално) докато са приемали алендронат. Не са наблюдавани нежелани лекарствени реакции в резултат на едновременното приложение с тези продукти.
Макар че не са провеждани проучвания върху специфичните взаимодействия, по време на клиничните изпитвания алендронова киселина е прилагана заедно с най-различни, често предписвани лекарствени продукти без данни за взаимодействия с клинично значение.
4.6 Бременност и кърмене
Употреба по време на бременност
Няма достатъчно данни за прилагането на алендронова киселина при бременни жени. Проучванията с алендронова киселина при животни не показват директен увреждащ ефект по отношение на бременността, развитието на ембриона/плода или постнаталното развитие. Прилагането на алендронова киселина на бременни плъхове е причинило дистоция, свързана с хипокалциемия (виж също точка 5.3). Предвид показанията, алендроновата киселина не трябва да се използва по време на бременост.
Употреба по време на кърмене
Не е известно дали алендронова киселина се екскретира в майчиното мляко. В предвид показанията, алендроновата киселина не трябва да се използва от кърмещи жени.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма съществуващи данни, които да показват, че алендроновата киселина повлиява способността на пациентите да шофират и оперират с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Instrel tabl. 70 mg x 4; x 12; x 24; x 28/
В едногодишно проучване при жени в менопауза с остеопороза, общите профили на безопасност на Алендронова киселина 70 mg таблетки (n=519) и алендроноова 10 mg/дневно (n=370) бяха сходни.
В две тригодишни проучвания на действителен, идентичен модел при жени в менопауза (алендронова киселина 10 mg: n=196, плацебо: n=397) общите профили на безопасност на алендронова киселина 10 mg дневно и плацебо бяха сходни.
Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани от изследователите като възможни, вероятни или сигурни, във връзка с употребата на лекарствения продукт, са представени по-долу, ако са наблюдавани в 1% от пацинтите, в която и да е терапевтична група от едногодишното проучване или в 1% от пациентите, лекувани с 10 mg дневно алендронова киселина и с по-голяма честота, отколкото при пациентите, получаващи плацебо в тригодишните проучвания:
Следните нежелани лекарствени реакции са съобщавани по време на клиничните проучвания и/или постмаркетинговия период:
Чести (> 1/100, < 1/10), Нечести (> 1/1,000, <1/100), Редки (> 1/10,000, < 1/1,000), Много редки (< 1/10,000)
Нарушения на имунната система:
Редки: реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем
Нарушения на метаболизма и храненето:
Редки: симптоматична хипокалциемия, често свързана с предразполагащи състояния (виж също точка 4.4)
Нарушения на нервната система:
Чести: главоболие
Нарушения на окото
Редки: увеит, склерит, еписклерит
Стомашно-чревни нарушения:
Чести: коремна болка, диспепсия, запек, диария, флатуленция, езофагеална язва*, дисфагия*, раздуване на корема, кисела регургитация
Нечести: гадене, повръщане, гастрит, езофагит*, езофагеални ерозии*, мелена
Редки: езофагеална стриктура*, орофарингеална улцерация*, перфорации, язви, кървене в горната част на СЧТ (Вж. точка 4.4).
*Вж. точка 4.2 и 4.4
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Нечести: обрив, сърбеж, еритем
Редки: обрив с чувствителност към светлина
Много редки: тежки кожни реакции, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Чести: костно-мускулна (кости, мускули или стави) болка
Редки: Остеонекроза на челюстта е съобщавана при пациенти, лекувани с бифосфонати. По-голямата част от съобщенията се отнасят до пациенти с карцином, но такива случаи също са били докладвани при пациенти, лекувани за остеопороза. Остеонекроза на челюстта като цяло се свързва с екстракция на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит). Диагноза карцином, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди и лоша орална хигиена също се смятат за рискови фактори (виж също точка 4.4); подуване на ставите, силна мускулно-скелетна (кости, мускули или стави) болка (виж също точка 4.4).
С неизвестна честота: стресови фрактури в проксималния край на бедрената кост (вжточка 4.4).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Редки: преходни симптоми като при отговор в остра фаза (миалгия, общо неразположение и рядко треска), обикновено свързани със започване на лечението.
По време на пост-маркетинговия опит са съобщавани следните реакции с неизвестна честота:
Нарушения на нервната система: замайване
Нарушения на ухото и лабиринта: вертиго
Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите: подуване на ставите
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: астения, периферен оток
Резултати от лабораторни изследвания
При клиничните изпитвания се наблюдава асимптоматично леко и преходно понижение на серумния калций и фосфор при приблизително 18 % и съответно 10 % от пациентите, приемали алендронова киселина 10 mg/ден, в сравнение с приблизително 12 % и 3 % от тези на плацебо. Същевременно обаче, случаите на понижение на серумния калций до < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) и серумните фосфати до < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) при двете третирани групи са подобни.
4.9 Предозиране
При предозиране на лекарствения продукт за перорално приложение може да се развият хипокалциемия, хипофосфатемия и реакции от страна на горната част на стомашно-чревния тракт, като разстроен стомах, киселини в стомаха, езофагит, гастрит или язва. Няма специфична информация за лечение при предозиране с алендронова киселина. Прясно мляко или антиациди трябва да се дадат, за свързване на алендроновата киселина. Поради риска от дразнене на хранопровода, не трябва да се предизвиква повръщане, а пациентът трябва да остане напълно изправен.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група; Бифосфонати, за лечение на костни заболявания.
АТС код: М05 ВА04
Активната съставка, алендронова киселина, е бифосфонат, който потиска остеокластната костна резорбция без пряк ефект върху костното формиране. Предклиничните проучвания показват преференциална локализация на алендронова киселина в местата с активна резорбция. Активността на остеокластите се потиска, без да се повлияват тяхното възстановяване и прикрепване. Формираната по време на лечението с алендронат кост е с нормални свойства.
Лечение на остеопороза след менопауза
Остеопорозата се определя като КМП (костна минерална плътност) на гръбначния стълб или бедрото 2,5 SD под средната стойност на нормална млада популация или като предшестващи фрактури независимо от КМП.
Терапевтичната еквивалентност на алендронова киселина 70 mg (n=519) и алендронова киселина 10 mg дневно (n=370) е доказана в едногодишно многоцентрово изпитване при жени в постменопауза с остеопороза. Средното повишение спрямо изходното ниво на КМП в областта на гръбначния стълб за една година е 5,1 % (95 % С1: 4,8, 5,4 %) в групата на доза 70 mg един път седмично и 5,4 % (95 % С1: 5,0, 5,8 %) в групата на доза 10 mg дневно .Средното повишение на КМП е 2,3 % и 2,9 % в областта на шийката на бедрената кост е 2,9 % и 3,1 % на цялата бедрена кост в групата на 70 mg един път седмично и съответно на 10 mg дневно. Двете провеждали лечение групи са показали близки резултати и по отношение на повишението на КМП в други места на скелета.
Ефектите на алендроновата киселина върху костната маса и честотата на фрактурите при жени в постменопауза са проследени при две начални изпитвания за определяне на ефикастността, със сходен дизайн (ns=994), както и при проучването Fracture Intervention Trial (FIT: n=6,459).
При началните изпитвания за определяне на ефикастността, средното повишаване на КМП с Алендронова киселина 10 mg/дневно спрямо плацебо след три години лечение е било 8,8 %, 5,9 % и 7,8 % в областта на гръбначният стълб, шийка на бедрена кост и съответно трохантер. Общата стойност на КМП за цялото тяло също е нарастнала значително. Наблюдавано е понижение с 48 % (алендронова киселина 3,2 % спрямо плацебо 6.2 %) в дела на пациентите, лекувани с алендронова киселина, получили една или повече вертебрални фрактури в сравнение с тези, които са третирани с плацебо. При удължаване с две години на тези изпитвания, КМП в областта на гръбначния стълб и трохантер е продължила да се увеличава, а КМП в областта на шийката на бедрената кост и общо за тялото се е запазила на същото ниво.
Fracture Intervention Trial (FIT) включва две гшацебо-контролирани изпитвания с ежедневно прилагана алендронова киселина (5 mg дневно в продължение на две години и 10 mg дневно за още една или две допълнителни години):
• FIT 1: Тригодишно изпитване с 2 027 пациента, които първоначално са били поне с една вертебрална (компресионна) фрактура. При това изпитване, прилаганата ежедневно алендронова киселина е намалила честотата на 1 нова вертебрална фрактура с 47 % (алендронова киселина 7,9 % спрямо плацебо 15,0 %). Освен това е установено и наличието на статистически значимо редуциране на честотата на фрактури в областта на бедрена кост (1,1 % спрямо 2,2 %, намаление от 51 %).
• FIT 2: Четиригодишно изпитване с 4 432 пациента с ниски стойности на костната маса,
но без вертебрална фрактура в началото. При това изпитване е наблюдавана значима разлика при анализирането на подгрупата жени с остеопороза (37 % от общата популация, които отговарят на посоченото по-горе определение за остеопороза) по отношение честотата на фрактури на бедрената кост (алендронова киселина 1,0 % спрямо плацебо 2,2 %, намаление от 56 %) и по отношение честотата на 1 вертебрална фрактура (2,9 % спрямо 5,8 %, намаление от 50 %).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Спрямо референта венозна доза, пероралната средна бионаличност на алендронова киселина при жените е била 0,64 % при дози в диапазона 5 до 70 mg, когато са приложени след гладуване през нощта и два часа преди стандартизирана закуска. По-подобен начин е намаляла бионаличността до 0,46 % и 0,39 %, когато алендронова киселина е била прилагана един час или половин час преди стандартизирана закуска. При изпитванията при остеопороза, алендронова киселина е била ефективна, когато е прилагана поне 30 минути преди първия прием на храна или течности за деня.
Бионаличността е незначителна, когато алендронова киселина е прилагана с или до 2 часа, след стандартизирана закуска. Едновременното приемане на алендронова киселина и кафе или портокалов сок е намалило бионаличността с около 60 %.
При здрави индивиди, перорален преднизон (20 mg три пъти дневно в продължение на 5 дни) не е довел до клинично значима промяна в пероралната бионаличност на алендроновата киселина (средно повишение в диапазона 20 % до 44 %).
Разпределение
Проучванията при плъхове показват, че при венозното инжектиране на доза от 1 алендронова киселина за кратко навлиза в меките тъкани, но след това бързо се преразпределя в костите или се екскретира с урината. При хора, средният обем на разпределение в състояние на устойчиво равновесие, като се изключи костната тъкан, е поне 28 литра. Концентрациите на лекарството в плазмата след перорален прием са твърде ниски, за да бъдат установени (< 5 ng/ml). Свързването с протеини в човешка плазма е приблизително 78 %.
Биотрансформация
Няма доказателства, че при хора или животни алендронова киселина се метаболизира.
Елиминиране
След еднократна венозно приложена доза на маркирана с [ 14С] алендронова киселина, приблизително 50 % от радиоактивността е била установена в урината в рамките на 72 часа и малка или никаква радиоактивност е установена във фекалии. След прилагане на еднократна венозна доза от 10 пи*, бъбречният клирънс на алендронова киселина е бил 71 ml/min, а системният клирънс не е надвишил 200 ml/min. Плазмените концентрации са се понижили с над 95 % до шест часа след венозно приложение. Времето на полуживот при хора се оценява на над десет години, което рефлектира върху освобождаването на алендронова киселина от скелета. Алендроновата киселина не се екскретира чрез бъбречната транспортна система за киселини или основи при плъхове, и следователно не се очаква да попречи на екскрецията по този механизъм на други лекарствени продукти при хора.
Характеристика на пациентите
Предклиничните проучвания показват, че количеството алендронова киселина, което не се е отложило в костите, бързо се екскретира с урината. Няма данни за пренасищане на костното вещество с алендронова киселина след многократно приложение на кумулативни интравенозни дози до 35 mg/kg при животни. Въпреки, че няма клинична информация, е много вероятно, както при животните, елиминирането на алендронова киселина чрез бъбреците да бъде редуцирано при пациенти с нарушена бъбречна функция. Следователно, може да се очаква натрупване на малко по-голямо количество алендронова киселина в костите, при пациенти с нарушена бъбречна функция (виж точка 4.2).
5.3 Предклиничнн данни за безопасност
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност и карциногенен потенциал. Изпитванията върху плъхове показват, че третирането с алендронова киселина по време на бременност е съпроводено с дистоция при женските индивиди по време на раждане, което се свързва с хипокалциемията. Фетуси на плъхове, на които са приложени високи дози, са били с повишена честота на непълна фетална осификация. Значението на този резултат за хора не е известно.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза
Повидон К30
Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Няма специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Таблетките са налични в Alu/Alu блистерни опаковки по 4, 12,24, и 28 таблетки.
Компонента на Alu/Alu опаковка::
Студено-ггресовано фолио като изходен материал и алуминиево фолио като покривно фолио.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Betapharm Arzneimittel GmbH Kobehveg 95, 86156 Augsburg Германия
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Декември 2009 г.
