Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Inegy tabl. 10 mg/10 mg x 14;  x 28/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Инежи 10 mg/10 mg таблетки
Inegy 10 mg/10 mg tablets

2.    КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб (ezetimibe) и 10 mg симвастатин (simvastatin).
Помощно вещество с известно действие:
Всяка таблетка от 10 mg/10 mg съдържа 58,2 mg лактоза монохидрат. За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.    ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Inegy tabl. 10 mg/10 mg x 14;  x 28/

Таблетка
Бели до почти бели, с форма на капсула таблетки с код "311" на едната страна.

4.    КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1    Терапевтични показания

Хиперхолестеролемия
Инежи е показан като допълнителна терапия към диетата при пациенти с първична (хетерозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия или смесена хиперлипидемия, където приложението на комбиниран продукт е подходящо:
•    пациенти с недобър контрол единствено със статин
•    пациенти вече лекувани със статин и езетимиб
Инежи съдържа езетимиб и симвастатин. Симвастатин (20-40 mg) е с доказан ефект да намалява честотата на сърдечно-съдовите събития (вж, точка 5.1). Ползотворният ефект на езетимиб върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност все още не е доказан.
Хомозиготна Фамилна хиперхолестеролемия (ХоФХ4)
Инежи е показан като допълнителна терапия към диетата при пациенти с ХоФХ. Пациентите могат също така да провеждат допълнителна терапия (например афереза на липопротеините с ниска плътност [LDL]).

4.2    Дозировка и начин на приложение

Дозировка
Хиперхолестеролемия
Пациентът трябва да е на подходяща диета за понижение на липидите и следва да продължи диетата по време на лечението с Инежи. 

Начинът на приложение е перорален. Дозовият обхват на приложение на Инежи е от 10 mg/10 mg дневно до 10 mg/80 mg дневно вечер. Възможно е не всички дозировки да са налични във всички страни. Обичайната доза е 10 mg/20 mg дневно или 10 mg/40 mg дневно приета еднократно вечер. Дозата 10 mg/80 mg се препоръчва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и с висок риск за сърдечно-съдови усложнения, при които терапевтичните цели не са постигнати с по-ниски дози и в случай, че очакваните ползи надвишават потенциалните рискове (вж, точки 4.4 и 5.1). При започване на терапията и титрирането на дозата следва да се имат предвид стойностите на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), рискът за коронарна болест на сърцето и отговорът на провеждана терапия за понижение на холестерола.

Дозата на Инежи трябва да бъде индивидуализирана» което се основава на познатата ефикасност на различните дозови режими с Инежи (вж. точка 5.1, таблица 1) и на отговора на провежданата в момента терапия за понижаване на холестерола. Титрирането на дозата, в случай че се налага, трябва да бъде извършвано през времеви интервали не по-малки от 4 седмици. Инежи може да се прилага със или без храна. Таблетката не трябва да се разделя.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Препоръчителната начална доза на Инежи при пациентите с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е 10 mg/40 mg/дневно вечер. Дозата 10 mg/80 mg се препоръчва само, когато се очаква ползите да надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.3 и 4.4 по-горе). Инежи може да се прилага като допълнителна терапия с други терапевтични схеми за понижаване на липидите (например афереза на LDL) при тези пациенти или в случай, че такова лечение не се прилага.
При пациенти, приемащи ломитапид едновременно с Инежи, дозата на Инежи не трябва да превишава 10 mg/40 mg дневно (вж. точки 4.3,4.4 и 4.5).

Едновременно прилагане с други лекарствени продукти
Приемът на Инежи трябва да бъде или ≥ 2 часа преди, или ≥ 4 часа след приема на секвестрант на жлъчните киселини.

При пациентите, които провеждат лечение с амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем едновременно с приемането на Инежи, дозата на Инежи не трябва да надхвърля 10 mg/20 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

При пациенти на лечение с ниацин в липидопонижаващи дози (> 1 g дневно) и едновременно приложение на Инежи, дозата на Инежи не трябва да надвишава 10 mg/20 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

Пациенти в старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация
Лечението трябва да започне под наблюдение на специалист.

Юноши на възраст > 10 години (етап на полово развитие: момчета в стадий II по Танер и нагоре и момичета, при които първата менструация е настъпила поне преди една година . Клиничният опит при деца и юноши (на възраст 10-17 години) е ограничен. Препоръчителната  начална доза е 10 mg/10 mg веднъж дневно вечер. Препоръчителния обхват на дозиране е 10 mg/10 mg до максимум 10 mg/40 mg/ден (вж. точки 4.4 и 5.2).

Деца на възраст < 10 години: Инежи не се препоръчва за употреба прй деца на възраст под 10 години поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността (вж. точка  5.2) при деца в предпубертет е ограничен.


Пациенти с чернодробно увреждане
Не се налага титриране на дозата при пациенти с леко по степен чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 5 до 6). Лечението с Инежи не се препоръчва при пациенти с умерена (скор по Child-Pugh 7 до 9) или тежка (скор по Child-Pugh > 9) чернодробна дисфункция (вж. точки 4.4 и 5.2.)

Пациенти с бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациентите с лека степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация > 60 ml/минута/1,73 m2. При пациенти с хронично бъбречно заболяване и изчислена скорост на гломерулна филтрация < 60 ml/min/1,73 m 2, препоръчителната доза Инежи е 10 mg/20 mg веднъж дневно вечер (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2). По-високи дози трябва да се прилагат предпазливо.

Начин на приложение
Инежи е за перорално приложение. Инежи може да се прилага като единична доза вечер.

4.3    Противопоказания/Inegy tabl. 10 mg/10 mg x 14;  x 28/

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).

Активно чернодробно заболяване или неясно персистиращо повишение на серумните трансаминази.

Едновременното приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) (напр. итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат) (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременното приложение на гемфиброзил, циклоспорин или даназол (вж, точки 4.4 и 4.5).
Едновременното приложение на ломитапид с Инежи в дози > 10 mg/40 mg при пациенти с ХоФХ (вж. точки 4.2,4.4 и 4.5).

4.4    Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Миопатия/рабдомиолиза
При постмаркетингов опит с езетимиб са били докладвани случаи на миопатия и рабдомиолиза* Повечето пациенти, при които се е развила рабдомиолиза са приемали статин едновременно с езетимиб. Рабдомиолиза обаче е била докладвана много рядко при монотерапия с езетимиб и много рядко при добавяне на езетимиб към други продукти, за които е известно, че повишават риска от рабдомиолиза.

Инежи съдържа симвастатин. Симвастатин, както и други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, понякога предизвиква миопатия, която се манифестира с болка в мускулите, чувствителност и слабост или повишаване на креатин киназата (СК) над 10 горна граница на нормата (ГГН). Миопатията понякога протича с клиничната картина на рабдомиолиза с или без остра бъбречна недостатъчност като вторичен резултат на миоглобинурия и в много редки случаи може да доведе до фатален изход. Рискът от развитието на миопатия е повишен при наличието на високи нива на HMG-CoA редуктазен инхибитор в плазмата.

Както и при други HMG-CoA редуктазни инхибитори, рискът за предизвикване на миопатия/рабдомиолиза е дозо-зависим за симвастатин. В базата данни от клинични проучвания, при които 41413 пациенти са били лекувани със симвастатин, като 24 747 (приблизително 60 %) от тях са участвали в проучвания с медиана на проследяването от поне 4 години, честотата на миопатия е приблизително 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % съответно за 20, 40 и 80 mg дневна доза. При тези проучвания пациентите са били внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи си лекарствени продукти са били изключени.

В клинично изпитване, в което пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда са лекувани със симвастатин 80 mg дневно (медиана на проследяването 6,7 години), честотата на миопатия е приблизително 1,0 %, сравнено с 0,02 % при пациентите на лечение с доза от 20 mg дневно. Приблизително половината от тези случаи на миопатия са настъпили през първата година от лечението. Честотата на миопатия през всяка следваща година от лечението е приблизително 0,1 %. (Вижте точки 4.8 и 5.1)

Рискът от миопатия е по-голям при пациенти, лекувани с Инежи 10 mg/80 mg в сравнение с тези, при които са приложени други статин-базирани терапии с подобна LDL-С-понижаваща ефикасност. Ето защо, дозата 10 mg/80 mg на Инежи трябва да се използва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и с висок риск от сърдечно-съдови усложнения, които не са постигнали своите терапевтични цели при по-ниски дози и когато се очаква ползите да надвишават потенциалните рискове. При пациенти, приемащи Инежи 10 mg/80 mg, за които е необходим взаимодействащ агент, трябва да се използва по-ниска доза Инежи или алтернативен статин-базиран режим с по-малък потенциал за лекарствени взаимодействия (вж. по-долу Мерки за понижаване на риска от изява на миопатия, предизвикана от взаимодействия с други лекарствени продукти и точки 4.2,4.3 и 4.5).

В клинично изпитване, в което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са рандомизирани да получават Инежи 10 mg/20 mg дневно (n = 4 650) или плацебо (п - 4 620) (медиана на проследяване 4,9 години), честотата на миопатия е 0,2 % за Инежи и 0,1 % за плацебо (вж. точка 4.8).

В клинично изпитване, при което пациенти с висок риск от сърдечно-съдово заболяване са лекувани със симвастатин 40 mg дневно (медиана на проследяването 3,9 години), честотата на миопатия е приблизително 0,05 % при некитайци (n=7 367), сравнено с 0,24 % при китайци (n=5 468). Тъй като в това клинично изпитване от азиатското население са оценени само китайци, при предписване на Инежи на пациенти азиатци трябва да се подхожда с повишено внимание и да се употребява най-ниската доза, ако е необходимо.

Понижена функиия на транспортните протеини
Понижената функция на чернодробните транспортни протеини ОАТР може да увеличи системната експозиция към симвастатинова киселина и да увеличи риска от миопатия и рабдомиолиза. Понижената функция може да се появи в резултат на инхибиране от взаимодействащи лекарства (напр. циклоспорин) или при пациенти, които носят генотип SLCOIBI с.521Т> С.

Пациентите, носещи генен алел SLCOIBI (с.521Т> С) с кодиране за по-малко активен ОАТР1В1 протеин, имат повишена системна експозиция към симвастатинова киселина и повишен риск от миопатия. Рискът от миопатия, свързана с висока доза (80 mg) симвастатин e общо около 1 % без проведени генетични тестове. Въз основа на   резултатите от SEARCH изпитването, хомозиготни носители на С алел (наричани също СС), лекувани с 80 mg , имат 15 % риск от развитие на миопатия в рамките на една година, докато рискът при хетерозиготни носители на С алела (СТ) е 1,5 %. Съответният риск е 0,3 % при пациенти, които имат  най-често срещания генотип (ТТ) (вж. точка 5.2). Определянето на генотип за присъствието на алела С трябва да се счита като част от оценката на съотношението полза/риск, където е възможно, преди предписването на симвастатин 80 mg за отделни пациенти и трябва да се избягват високи дози при открити носители на СС генотип. Въпреки това, липсата на този ген при определяне на генотипа не изключва развитието на миопатия.

Определяне на креатин киназата
Креатин киназата (СК) не трябва да се определя след тежки физически натоварвания или при наличието на други вероятни алтернативни причини за повишение на СК, тъй като в тези случаи интерпретацията на установените стойности е затруднена. Ако изходните стойности на СК са сигнификантно завишени (> 5 X ГГН), определянето на стойностите следва да бъде повторено в рамките на 5 до 7 дни по-късно за потвърждение на получените резултати.

Преди началото на лечението
Всички пациенти, които започват лечение с Инежи както и тези, при които дозата на Инежи е била увеличена, следва да бъдат уведомени за съществуващия риск от миопатия. Както и да им се разясни, че е необходимо незабавно да съобщават за всяка необяснима болка в мускулите, слабост или отпадналост.

Особено внимание трябва да се обърне на пациентите с предразположение към рабдомиолиза. С цел да се установи изходната стойност на СК за референтна оценка, тя трябва да бъде измерена преди началото на лечението при следните ситуации:
•    Пациенти в старческа възраст (възраст >65 години)
•    Женски пол
•    Бъбречно увреждане
•    Неконтролиран хипотиреоидизъм
•    Предхождаща индивидуална или фамилна анамнеза за мускулни нарушения
•    Предхождаща анамнеза за мускулна токсичност при използването на статини или фибрати.
•    Злоупотреба с алкохол

При тези ситуации, рискът от провеждане на лечение трябва да се оценява във връзка с вероятните благоприятни резултати, като се препоръчва клинично мониториране. В случай че при пациента са наблюдавани проблеми с мускулите при предхождащо прилагане на фибрат или статин, то лечението с продукт, който съдържа статин (такъв е лекарственият продукт Инежи) трябва да се започне с повишено внимание. Ако стойностите на СК са сигнификантно повишени в началото (> 5 X ГГН), не трябва да се започва лечение.

По време на лечението
Стойностите на СК трябва да се определят, в случай че при пациента се появят оплаквания от болка в мускулите, слабост или крампи по време на приема на Инежи. Лечението трябва да "се прекрати, ако се установи сигнификантно повишение на стойностите на СК (> 5 X ГТН) без да има тежки физически натоварвания. В случай че оплакванията от страна на мускулите са тежки и предизвикват дискомфорт, дори и стойностите на СК да са < 5 X ULN, лечението трябва да бъде прекратено. Ако се подозира по някаква причина миопатия, лечението трябва да се прекрати.

По време на или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с: персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатинин киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини (вж. т. 4.8).

При изчезване на симптоматиката и нормализиране на стойностите на CK може да се започне
отново лечение с Инежи или с друг лекарствен продукт, който съдържа статин. Стартира се с
най-ниската доза и се провежда строго мониториране.

По-висок процент на миопатия е наблюдаван при пациенти с титриране на дозата до 80 mg симвастатин (вж. точка 5,1). Препоръчва се периодично определяне на стойностите на СК, тъй като те могат да бъдат полезни при идентифициране на субклинични случаи на миопатия. Няма доказателство, че такова мониториране ще предотврати миопатия.

Лечението с Инежи трябва да бъде спряно временно за няколко дни преди планирана голяма оперативна интервенция, както и в случаите на последващи големи медицински или хирургични интервенции.

Мерки за понижаване на риска от изява на миопатия, предизвикана от взаимодействие с други лекарствени продукти (вж, също точка 4.5)

Рискът от миопатия и рабдомиолиза е сигнификантно повишен, когато Инежи се прилага заедно с мощни инхибитори на CYP3A4 като итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, H1V протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарствени продукти, съдържащи кобицистат, както и циклоспорин, даназол и гемфиброзил. Употребата на тези лекарствени продукти е противопоказана (вж. точка 4.3).

Поради наличието на симвастатин като компонент на Инежи, рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава също така при едновременно приложение с други фибрати, ниацин в липидопонижаваща доза (> 1 g/дневно) или при едновременно прилагане на амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем с определени дози на Инежи (вж, точки 4.2 и 4.5). Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременната употреба на фузидова киселина с Инежи. При пациенти с ХоФХ, рискът може да се повиши при едновременната употреба на ломитапид с Инежи (вж. точка 4.5).

От посоченото следва, че е противопоказано приложението на Инежи заедно с инхибитори на CYP3A4 каквито са итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, HTV протеазните инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат (вж. точки 4.3 и 4.5). Ако лечението с мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) не може да се избегне, приложението на Инежи трябва да се прекрати (и да се обмисли употребата на алтернативен статин) за времето на терапевтичния курс. Нещо повече, внимание е необходимо също така, когато Инежи се комбинира с някои по-слаби инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил, дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.5). Трябва да се избягва приема на сок от грейпфрут едновременно с Инежи.

Симвастатин не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина. При пациенти, приемащи тази комбинация са съобщавани случаи на рабдомиолиза (включително някои с фатален изход (вж. точка 4.5). При пациенти, при които системната употреба на фузидова киселина е крайно необходима, лечението със статин трябва да бъде прекратено по време на лечението с фузидова киселина. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако изпитат някакви симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност на мускулите.

Лечението със статин може да бъде възстановено седем дни след последната доза на фузидова киселина. В редки случаи, когато се налага продължителна системна употреба на фузидова киселина, напр. за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременно приложение на Инежи с фузидова киселина трябва да се обмисли за всеки конкретен случай под стриктно лекарско наблюдение.

Едновременното прилагане на Инежи в дози по-големи от 10 mg/20 mg дневно с липидопонижаващи дози ниацин (> 1 g дневно), трябва да се избягва освен в случаите, когато се предполага, че клиничната полза ще надвиши повишеният риск от миопатия (вж. точки 4.2 и 4.5).

Рядко случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързвани с едновременното приложение на инхибитори на HMG-CoA редуктазата и ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (> 1 g дневно), всеки един от които може да причини миопатия в случай че се прилага самостоятелно.

В клинично изпитване (медиана на проследяването 3,9 години), включващо пациенти с висок риск за сърдечно-съдово заболяване и с добре контролирани нива на LDL-C, лекувани със симвастатин 40 mg дневно със или без езетимиб 10 mg не е имало допълнителна полза върху сърдечно-съдовите резултати при добавянето на ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (> 1 g/дневно). Следователно лекарите обмислящи комбинирана терапия със симвастатин и ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (£ 1 g дневно) или ниацин-съдържащи лекарствени продукти, трябва внимателно да преценят потенциалните ползи и рискове и внимателно да проследяват пациентите за всякакви признаци и симптоми на мускулна болка, болезненост или слабост, особено през първите месеци на лечение и когато дозата на единия лекарствен продукт е увеличена.

Освен това, честотата на миопатия в това изпитване е приблизително 0,24 % при китайци, лекувани или със симвастатин 40 mg, или с езетимиб/симвастатин 10 mg/40 mg, сравнено с 1,24 % при китайци, лекувани със симвастатин 40 mg, или с езетимиб/симвастатин 10 mg/40 mg, на които е приложено едновременно никотинова киселина/ларопипрант 2000 mg/40 mg с удължено освобождаване. Въпреки че в това клинично изпитване са оценени само китайци от азиатското население, тъй като честотата на миопатия е по-висока при китайци, отколкото при некитайци, едновременното приложение на Инежи с ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (> 1 g/дневно) не се препоръчва при азиатци.

Аципимокс е структурно свързан с ниацин. Въпреки, че аципимокс не е проучван, рискът от мускулна токсичност може да бъде сходен с този при ниацин.

Едновременното прилагане на Инежи в дози по-големи от 10 mg/20 mg дневно с амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем трябва да се избягват. При пациенти с ХоФХ, едновременното прилагане на Инежи в дози по-големи от 10 mg/40 mg дневно с ломитапид трябва да се избягват (вж. точки 4.2,4.3 и 4.5).

Възможно е пациенти, приемащи едновременно Инежи, особено по-високи дози Инежи, с други лекарства в терапевтични дози, обозначени като притежаващи умерено инхибиращ ефект върху CYP3 А4, да са с повишен риск от миопатия. Може да се наложи коригиране на дозата на Инежи при едновременно приложение на Инежи с умерено мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 2-5 пъти). При определени умерено мощни инхибитори на CYP3A4, напр. дилтиазем, препоръчителната максимална доза на Инежи е 10 mg/20 mg (вж. точка 4.2).

Безопасността и ефикасността на Инежи, приложен с фибрата не са проучвани. Има повишен риск от миопатия, тогава когато симвастатин се прилага едновременно с фибрати (особено  гемфиброзил). Поради това, едновременното приложение на Инежи с гемфиброзил е противопоказано (вж. точка 4.3), а едновременното приложение с други фибрати не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Чернодробни ензими
При контролирани проучвания за комбинирана терапия при пациенти, които са получавали езетимиб със симвастатин, е било наблюдавано последващо повишаване на стойностите на трансаминазите (≥ 3 X ГГН) (вж. точка 4.8).

В контролирано клинично проучване, при което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са рандомизирани да получават Инежи 10 mg/20 mg дневно (n = 4 650) или плацебо (n = 4 620) (медианен период на проследяване от 4,9 години), честотата на последващите повишения на стойностите на трансаминазите (> 3 X ГТН) е 0,7 % за Инежи и 0,6 % за плацебо (вж. точка 4.8).

Препоръчва се да се извършат чернодробните функционални тестове преди лечението с Инежи, а след това, когато се налага от клиничния ход. При пациентите с титриране на дозата до 10 mg/80 mg, е необходимо да се извършат допълнителни тестове преди титрирането, 3 месеца след титрирането до 10 mg/80 mg и след това периодично (напр. на 6 месеца) през първата година на лечение. Специално внимание трябва да се обръща на пациентите с повишени трансаминази. При тях тестовете следва незабавно да се повторят и след това да се провеждат по-често. В случай че стойностите на трансаминазите прогресивно нарастват, особено, ако достигнат стойности до 3 X ГГН и останат на тези нива, лечението с лекарствения продукт следва да бъде прекратено. Имайте предвид, че АЛАТ може да е с мускулен произход, следователно повишаването на АЛАТ с СК може да е индикация за миопатия (вж. по-горе Миопатия!Рабдомиолиза).

По време на постмаркетинговия период рядко са съобщавани случаи на фатална и нефатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително симвастатин. Ако се появи сериозно чернодробно увреждане с клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница по време на лечение с Инежи, незабавно прекратете лечението. Ако не бъде открита друга етиология, не започвайте отново лечението с Инежи.

Инежи трябва да се използва с внимание при пациентите, които злоупотребяват с алкохол.

Чернодробно увреждане
Доколкото не са известни ефектите от продължителна експозиция към езетимиб при пациенти с умерено или тежко по степен чернодробно увреждане, лечението с Инежи при такива пациенти не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Захарен диабет
Някои данни предполагат, че стативите, като клас, повишават кръвната захар и при някои пациенти с висок риск от развитие на диабет могат да доведат до ниво на хипергликемия, при което е показана стандартна грижа за диабета. Този риск обаче се компенсира от понижаването на съдовия риск със статини и следователно не трябва да бъде причина за преустановяване на лечението със статин. Пациентите с риск (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, индекс на телесна маса (BMI) > 30 kg/m2, повишени триглицериди, хипертония) трябва да бъдат мониторирани клинично и биохимично съгласно националните препоръки.

Педиатрична популация
Ефикасността и безопасността на езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин при пациенти на възраст 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са оценявани в контролирано клинично изпитване при юношите (стадий II по Танер или нагоре) и при момичета, при които първата менструация е настъпила поне преди една година .

В това ограничено контролирано проучване, като цяло липсва видим ефект върхи растежа и  половото съзряване при момчетата или момичетата, или какъвто и да е ефект върху дължината на менструалния цикъл при момичетата. Ефектите на езетимиб за период на  лечение > 33 седмици върху растежа и полрвото съзряване обаче не са проучени (вж.т. 4.2 и 4.8)

Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилагани едновременно с дози симвастатин над 40 mg дневно не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години

Езетимиб не е проучван при пациенти под 10-годишна възраст или при момичета, на които предстои първа менструация (вж, точки 4.2 и 4.8).

Дългосрочната ефикасност на лечението с езетимиб при пациенти на възраст под 17 години за намаляване заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е проучвана.

Фибрати
Безопасността и ефикасността от комбинирането на езетимиб с фибрати не са установени (вж. по-горе и точки 4.3 и 4.5).

Антикоагуланти
Ако Инежи се прибави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант, или флуиндион международното нормализирано отношение (INR) трябва да бъде контролирано по подходящ начин (вж. точка 4.5).

Интерстициална белодробна болест
Съобщавани са случаи на интерстициална белодробна болест при употреба на някои статини, включително симвастатин, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Действителните прояви могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло и треска). Ако има съмнение, че пациентът е развил интерстициално белодробно заболяване, терапията с Инежи трябва да се прекрати.

Помощни вещества
Пациентите с редки наследствени проблеми "галактозна непоносимост", Lapp лактазен дефицит или малабсорбция на глюкоза-галактоза не трябва да се лекуват с този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични взаимодействия
Взаимодействия с липидопонижаващи лекарства, които може да предизвикат миопатия, когато се прилагат самостоятелно.
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, е повишен при съвместното приложение на симвастатин с фибрати. Освен това има фармакокинетично взаимодействие на симвастатин с гемфиброзил, което предизвиква повишаване на плазмената концентрация на симвастатин (вж. по надолу Фармакокинетични взаимодействия и точки 4.3 и 4.4). Рядко случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързвани с едновременното приложение на симвастатин и ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (> 1 g дневно) (вж. точка 4.4).

Фибратите може да увеличат екскрецията на холестерола в жлъчния сок, което причинява холелитиаза. При предклинични проучвания с кучета е установено, че езетимиб увеличава холестерола в жлъчния мехур (вж. точка 5.3). Независимо че, клиничната значимост на тези предклинични данни при хора не е известна, едновременното приложение на Инежи с фибрати не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Фармакокинетични взаимодействия
В таблицата по-долу са обобщени препоръките за предписване на взаимодействащи си агенти (допълнителни детайли са представени в текста; вж. още и точки 4.2, 4.3 и 4.4).

Лекарствени взаимодействия свързани с повишен риск от миопатия/ рабдомиолиза 

Ефекти на други лекарствени продукти върху Инежи

Инежи

Ниацин: В клинично изпитване при 15 здрави доброволци, едновременното прилагане на Инежи (10mg/20mg дневно за 7 дни) с NIASPAN таблетки с удължено освобождаване (1 000 mg за 2 дни и 2 000 mg за 5 дни последвано от закуска бедна на мазнини) е причина за слабо повишаване на средната AUCs на ниацин (22 %) и никотинова киселина (19 %). В същото изпитване едновременното приложение на NIASPAN слабо повишава средната AUCs на езетимиб (9 %), общия езетимиб (26 %), симвастатин (20 %) и симвастатинова киселина (35 %).(Вижте точки 4.2 и 4.4).   

Не са провеждани клинични изпитвания за лекарствено взаимодействие с високи дози симвастатин.    

Езетимиб

Антиациди: Едновременното приложение на антиациди намалява скоростта на абсорбция на езетимиб, но няма ефект върху бионаличността на езетимиб. Намалената скорост на абсорбция не се счита за ефект с клинична значимост.

Холестирамин: едновременното приложение на холестирамин намалява средната площ под кривата (AUC) на общия езетимиб (езетимиб + езетимиб-ппокуронид) до приблизително 55 %. Процесът на нарастване на снижението на LDL-C в резултат на добавянето на Инежи към холестирамина може да бъде намалено поради това взаимодействие (вж. точка 4.2).

Циклоспорин: При проучване с 8 пациенти след бъбречна трансплантация с креатининов клирънс от > 50 ml/min при стабилна доза на циклоспорин, еднократна доза от 10 mg езетимиб е довела до 3,4-кратно (обхват от 2,3 - до 7,9-кратно) увеличение на средната AUC за общия езетимиб в сравнение с групата на здравите контроли, получавали само езетимиб, от друго проучване (n=17). В друго проучване при пациент с бъбречна трансплантация и тежка степен на бъбречно увреждане, който е бил на лечение с циклоспорин и множество други лекарствени продукти, е демонстрирана 12-кратно по-дълга експозиция на общия езетимиб в сравнение с паралелно проследяваните контроли, получавали само езетимиб. В едно двупериодично кръстосано изпитване при 12 здрави доброволци, приложението на 20 mg дневно езетимиб в продължение на 8 дни с еднократна доза от 100 mg циклоспорин на седмия ден, е довело до незначително 15 % увеличение на AUC за циклоспорин (в границите от 10 % намаляване до 51 % увеличаване), в сравнение с еднократна доза от 100 mg циклоспорин приложен самостоятелно. Контролирано изпитване върху ефекта от едновременното приложение на езетимиб и циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация на лечение с циклоспорин не е провеждано. Едновременното приложение на Инежи с циклоспорин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Фибрати: Приложението на фенофибрат или гемфиброзил едновременно с езетимиб увеличава общата концентрация на езетимиб съответно приблизително 1,5-и 1,7 пъти. Въпреки че тези увеличения на концентрацията не се смятат за клинично значими, приложението на Инежи заедно с гемфиброзил е противопоказано, а с други фибрати не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.4).

Симвастатин
Симвастатин е субстрат на цитохром Р450 3А4. Мощните инхибитори на цитохром Р450 ЗА4 увеличават риска от развитие на миопатия и рабдомиолиза, като повишават плазмената концентрация на инхибитора на HMG-CoA редуктазата по време на лечението със симвастатин. Такива инхибитори са итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, HIV-протеазните инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат. Едновременното прилагане на итраконазол води до над 10-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина (активният метаболит - бета-хидроксикиселина). Телитромицин предизвиква 11 -кратно увеличение на експозицията на симвастатиновата киселина.

Комбинирането с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, HIV-протеазш. инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат е противопоказано, както и с гемфиброзил, циклоспорин и даназол (вж. точка 4.3). В случаите, когато лечението с мощни инхибитори на CYP3А4 (средства, които повишават AUC приблизителна 5 пъти или повече) не може да се избегне, приложението на Инежи трябва да се прекрати по вриме на терапевтичния курс (и да се обмисли употребата на алтернативен статин). Трябва да се подхожда внимателно и при комбинирането на Инежи с други, по-слаби инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.4).

Флуконазол: Рядко са съобщавани случаи на рабдомиолиза, свързани с едновременното приложение на симвастатин и флуконазол (вж. точка 4.4).

Циклоспорин: Рискът от миопатия/рабдомиолиза се повишава при едновременното приложение на циклоспорин с Инежи; поради тази причина употребата с циклоспорин е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4). Въпреки че механизмът не е напълно ясен циклоспорин е показал, че увеличава AUC на HMG-CoA редуктаза инхибитори. Увеличаването на AUC на симвастатинова киселина вероятно частично се дължи на инхибирането на CYP3A4 и/или ОАТР1В1.

Даназол: Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава при едновременното приложение на даназол с Инежи; поради тази причина употребата с даназол е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4).

Гемфиброзил: Гемфиброзил увеличава 1,9 пъти AUC на симвастатиновата киселина, което вероятно се дължи на инхибирането на пътя на глюкурониране и/или ОАТР1В1 (вж. точки 4.3 и 4.4). Едновременното прилагане с гемфиброзил е противопоказано.

Фузидова киселина: Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременното приложение на фузидова киселина и статини. Едновременното приложение на тази комбинация може да причини повишаване на плазмените концентрации на двете средства. Механизмът на това взаимодействие (дали е фармакодинамичен или фармакокинетичен, или и двете) все още не е известен. При пациенти, приемащи тази комбинация са съобщавани случаи на рабдомиолиза (включително някои с фатален изход). Ако лечението с фузидова киселина е необходимо, лечението с Инежи трябва да бъде прекратено по време на лечението с фузидова киселина (вж. точка 4.4).

Амиодарон: Рискът от миопатия и рабдомиолиза е увеличен при съпътстващо приложение на амиодарон със симвастатин (вж. точка 4.4). В клинично изпитване, миопатия е наблюдавана при 6 % от пациентите, които са получавали симвастатин 80 mg и амиодарон. Следователно, дозата на Инежи не трябва да превишава 10 mg/20 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с амиодарон.

Калциеви антагонисти
•    Верапамил: Рискът от миопатия и рабдомиолиза е повишен при едновременно прилагане на верапамил със симвастатин 40 mg или 80 mg (вж. точка 4.4). В едно фармакокинетично проучване, едновременното приложение на симвастатин с верапамил е предизвикало 2,3-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина, което вероятно се дължи частично на инхибирането на CYP3A4. По тази причина дозата на Инежи не трябва да надвишава 10 mg/20 mg дневно при пациенти, които получават съпровождаща терапия с верапамил.
•    Дилтиазем: Рискът от миопатия и рабдомиолиза е повишен при едновременно прилагане на дилтиазем със симвастатин 80 mg (вж. точка 4.4). В едно фармакокинетично проучване едновременното приложение на дилтиазем със симвастатин е довело до 2,7-кратно повишение на експозицията на симвастатинова киселина. Това вероятно се дължи на инхибирането на CYP3A4. Затова дозата на Инежи не трябва да надхвърля 10 mg/20 mg дневно при пациентите, които получават съпътстваща терапия с дилтиазем.
• Амлодипин: Пациенти на амлодипин, едновременно лекувани със симвастатин са с повишен риск от миопатия. В едно фармакокинетично проучване едновременното приложение на амлодипин със симвастатин е довело до 1,6-кратно повишение в експозицията на симвастатинова киселина. Следователно дозата на Инежи не трябва да надвишава 10 mg/20 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с амлодипин.

Ломитапид: При едновременно приложение на ломитапид със симвастатин, рискът от миопатия и рабдомиолиза може да се повиши (вж. точки 4.3 и 4.4). Следователно, при пациенти с ХоФХ, дозата на Инежи не трябва да надвишава 10 mg/40 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с ломитапид.

Умерени инхибитори на CYP3A4: Възможно е пациенти, приемащи едновременно други лекарства, обозначени като притежаващи умерено инхибиращ ефект върху CYP3A4 с Инежи, особено по-високи дози Инежи, да са с повишен риск от миопатия (вж. точка 4.4).

Инхибитори на транспортния протеин ОАТР1В1: Симвастатиновата киселина е субстрат на транспортния протеин ОАТР1В1. Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на транспортния протеин ОАТР1В1, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на симвастатинова киселина и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.3 и 4.4).

Сок от грейпфрут: Сокът от грейпфрут инхибира цитохром Р450 ЗА4. Едновременният прием на големи количества (над 1 литър дневно) на сок от грейпфрут и симвастатин води до 7-кратно повишение на експозицията към симвастатинова киселина. Приемът на 240 ml сок от грейпфрут сутринта и приемът на симвастатин вечерта също са предизвикали 1,9-кратно увеличение. Трябва да се избягва прием на сок от грейпфрут по време на лечение с Инежи.

Колхицин: При пациенти с бъбречно увреждане, приемащи едновременно колхицин и симвастатин, има съобщения за миопатия и рабдомиолиза. При пациенти, приемащи тази комбинация, се препоръчва стриктно клинично проследяване.

Рифампицин: Тъй като рифампицин е мощен индукгор на CYP3A4, ефикасността на симвастатин може да се загуби при пациенти на продължително лечение с рифампицин (напр. лечение на туберкулоза). Във фармакокинетично проучване при здрави доброволци, площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на симвастатинова киселина е понижена с 93% при едновременното приложение на рифампицин.

Ниацин: Случаи на миопатия/рабдомиолиза са наблюдавани при едновременното приложение на симвастатин с липидопонижаващи дози (>1 g/дневно) на ниацин (вж. точка 4.4).

Ефекти на Инежи върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Езетимиб
В предклинични проучвания е било установено, че езетимиб не индуцира цитохром Р450 лекарство метаболизиращите ензими. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетимиб и лекарствени продукти, за които се знае, че се метаболизират от цитохромите Р450 1А2,2D6,2С8,2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазата.

Антикоагуланти: В едно изпитване при дванадесет здрави възрастни мъже, едновременното приложение на езетимиб (10 mg веднъж дневно) не е имало значителен ефект върху бионоличността на варфарин и протромбиновото време. След пускане на пазара обаче са докладвани случаи на повишено международно нормализирано отношение (INR) при пациенти, при които езетимиб е добавен към варфарин или флуиндион. Ако Инежи се прибави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант, или флуиндион, INR трябва да бъде контролирано по подходящ начин (вж. точка 4.4).

Симвастатин: Симвастатин няма инхибиращо въздействие върху цитохром Р450 ЗА4. Затова не се очаква симвастатин да повлияе върху плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират посредством цитохром Р450 ЗА4.

Перорални антикоагуланти: В две клинични изпитвания, едното при здрави доброволци и другото при пациенти с хиперхолестеролемия, приложението на симвастатин 20-40 mg дневно е потенцирало в умерена степен ефекта на кумариновите антикоагуланти: протромбиновото време, оценено посредством международното нормализирано отношение (INR), е нараснало спрямо изходното от 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 съответно в групата на доброволците и групата на пациентите. В много редки случаи са били докладвани повишени стойности на INR. При пациенти, които приемат кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се определя преди да се започне приемането на Инежи и достатъчно често след това в началото на лечението, за да е сигурно, че няма сигнификантни промени в протромбиновото време. След стабилизиране на протромбиновото време, интервалите за проследяване на протромбиновото време могат да бъдат обичайните, които се препоръчват при пациенти на лечение с кумаринови антикоагуланти. Същата процедура се повтаря, в случай че дозата на Инежи се промени или лечението бъде прекратено. Лечението със симвастатин не се асоциира с кървене или промени в протромбиновото време при пациентите, които не взимат антикоагуланти.

Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност
Атеросклерозата е хронично протичащ процес. По принцип временното прекъсване на липидопонижаващата терапия по време на бременността би имало незначително въздействие върху дългосрочния риск, асоцииран с наличието на първична хиперхолестеролемия.

Инежи
Инежи е противопоказан за приложение по време на бременност. Няма клинични данни относно употребата на Инежи по време на бременност. Проучванията при животни с комбинирана терапия са показали токсично въздействие върху репродуктивната функция (вж. точка 5.3).

Симвастатин
Безопасността на симвастатин при бременни жени не е доказана. Няма контролирани клинични проучвания със симвастатин при бременни жени. Редки са оповестените случаи на вродени аномалии след като зародишът е бил изложен на интраутеринна експозиция към HMG-CoA редуктазни инхибитори. Въпреки това в анализ на приблизително 200 проспективно проследени бременни жени с експозиция по време на първия триместьр на симвастатин или друг близък до инхибиторите на HMG-CoA редуктазата лекарствен продукт, е било установено, че честотата на вродените аномалии е сравнима с тази сред общата популация. Този брой на наблюдавани бременни жени е би достатъчен, за да се получат статистически значими данни за изключване на £ 2,5-кратно увеличение на честотата вродените аномалии спрямо базисната за общата популация.

Независимо че няма доказателства, че честотата на вродените аномалии сред новородените от майки, които се лекуват със симвастатин или друг лекарствен продукт близък до инхибиторите на HMG-CoA редуктазата се различава от наблюдаваната в общата популация ,е установено , че лечението на майките със симвастатин може да намали нивото на мевалонат във фетуса, който е прекурсор на холестероловата биосинтеза. Затова Инежи не трябва да се  използва при жени, които са бременни, опитват се да забременеят или са със съмнение за бременност. Лечението с
Инежи трябва да се прекрати по време на бременността или поне докато се установи, че жената не е бременна (вж. точка 4.3).  

Езетимиб
He съществуват клинични данни относно употребата на езетимиб по време на бременност.

Кърмене
Инежи е противопоказан за приложение по време на кърмене. Проучвания с плъхове са показали, че езетимиб се излъчва в кърмата. Не е известно дали активните компоненти на Инежи преминават в кърмата при хора (вж. точка 4.3).

Фертилитет
Езетимиб
Липсват клинични данни относно ефектите на езетимиб върху фертилитета при хора. Езетимиб не е имал ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

Симвастатин
Липсват клинични данни относно ефектите на симвастатин върху фертилитета при хора. Симвастатин не е имал ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

4.7    Ефекти върху способностите за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за установяване на ефектите върху способностите за шофиране и работа с машини. Независимо от това, в случай че трябва да се шофира или да се работи с машини е необходимо да се има предвид, че сред нежеланите лекарствени реакции е съобщавано и за замаяност.

4.8    Нежелани лекарствени реакции/Inegy tabl. 10 mg/10 mg x 14;  x 28/

Табличен списък на нежеланите реакции (Клинични проучвания)
Приложението на Инежи (или едновременното приложение на еквивалентни на Инежи дози езетимиб и симвастатин) е било оценявано за установяване на безопасността приблизително при 12 000 пациенти в клинични изпитвания.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е градирана както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) включително изолирани съобщения.

Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с Инежи (n=2 404) и с по-голяма честота в сравнение с плацебо (n=1 340).
Нежелани реакции с Инежи и с по-голяма честота в сравнение с плацебо        

Изследвания   
Чести: повишаване на AЛAT и/или АСАТ; повишени нива на СК в кръвта  
Нечести  :повишен билирубин в кръвта; повишена пикочна киселина в кръвта; повишаване на гама-глутамилтрансфераза; повишено международно нормализирано отношение; наличие на протеин в урината; понижено телесно тегло    

Нарушения на нервната система   
Нечестй   :замайване; главоболие   

Стомашно-чревни нарушения   
Нечести :коремна болка; стомашен дискомфорт; болка в горната част на корема; диспепсия; флатуленция; гадене; повръщане  

Нарушения на кожата и подкожната тъкан   
Нечести :пруритус; обрив  

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан   
Нечести: артралгия; мускулни спазми; мускулна слабост; мускулно-скелетен дискомфорт; болка във врата; болка в крайниците   

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение  
Нечести: астения; умора; неразположение; периферен оток 

Психични нарушения   
Нечести :нарушения на съня  

Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с Инежи (n =9 595) и с по-голяма честота в сравнение със статини прилагани самостоятелно (n =8 883).

Нежелани реакции с Инежи и с по-голяма честота в сравнение със статини        

Изследвания   
Чести: повишаване на АЛАТ и/или АСАТ 
Нечести :повишен билирубин в кръвта; повишени нива на СК в кръвта; повишение на гама-глутамил трансфераза  

Нарушения на нервната система   
Нечести :главоболие; парестезия   

Стомашно-чревни нарушения   
Нечести :раздуване на корема; диария; сухота в устата; диспепсия; флатуленция; гастроезофагеална рефлуксна болест; повръщане   

Нарушения на кожата и подкожната тъкан   
Нечести :пруритус; обрив; уртикария 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан   
Чести:миалгия   
Нечести :артралгия; болки в гърба; мускулни спазми; мускулна слабост; мускулно-скелетна болка; болка в крайниците   

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение   
Нечести :астения; болка в гърдите; умора; периферен оток  

Психични нарушения   
Нечести:безсъние   

Педиатрична популация
В едно проучване, включващо юноши (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 248), повишаване на АЛАТ и/или АСАТ (> ЗХ ГГН, съответно) е наблюдавано при 3 % (4 пациенти) от пациентите на езетимиб/симвастатин в сравнение с 2 % (2 пациенти) от тези в групата на монотерапия със симвастатин. Тези цифри са съответно 2 % (2 пациенти) и 0 % за повишение на КФК (> 10Х ГГН). Не са съобщавани случаи  на миопатия.
Това изпитване не е било подходящо за сравнение на редките нежелани лекарствени реакции.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност
В проучването, свързано с предпазване на сърцето и бъбреците (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (вж. точка 5.1), включващо над 9 000 пациенти, лекувани с Инежи 10 mg/20 mg дневно (n = 4 650) или с плацебо (n = 4 620), профилите на безопасност са сравними по време на медианен период на проследяване от 4,9 години. В това изгоггване са записани само сериозни нежелани събития и прекратяване на лечението поради каквито и да е нежелани събития. Процентите на прекратяване на лечението поради нежелани реакции са сравними (10,4 % при пациенти, лекувани с Инежи, 9,8 % при пациенти, лекувани с плацебо). Честотата на миопатия/рабдомиолиза е 0,2 % при пациенти, лекувани с Инежи и 0,1 % при пациенти, лекувани с плацебо. Последователни повишения на трансаминазите (> 3 X ГГН) се наблюдават при 0,7 % от пациентите, лекувани с Инежи, в сравнение с 0,6 % от пациентите, лекувани с плацебо. В това изпитване не е имало статистически значими повишения на честотата на предварително определени нежелани събития, включително рак (9,4 % за Инежи, 9,5 % за плацебо), хепатит, холицистектомия или усложнения на камъни в жлъчката или панкреатит.

Лабораторни резултати
При изпитвания за паралелно приложение, честотата на повишение на серумните трансаминази с клинична значимост (ALT и/или AST >3 X ГГН, съответно) е наблюдавано при 1,7 % от пациентите лекувани с Инежи. Тези повишения на ензимните нива са били най-общо безсимптомни, не са били асоциирани с холестаза и са обратими с връщане към базисните стойности след прекратяване на лечението както и при продължаване на лечението (вж. точка 4.4.)
Клинично значими повишения на СК (≥ 10 X ГГН) са наблюдавани при 0,2 % от пациентите провеждали лечение с Инежи.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани при постмаркетингова употреба на Инежи или при клинични проучвания, или постмаркетингова употреба на една от съставките на лекарствения продукт.

Нарушения на кръвта и лимфната система: тромбоцитопения, анемия

Нарушения на нервната система: периферна невропатия, увреждане на паметта

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: кашлища, диспнея, интерстициална белодробна болест (вж. точка 4.4)

Стомашно-чревни нарушения: констипация, панкреатит, гастрит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан: алопеция, еритема мултиформе, реакции на свръхчувствителност, включително обриви, уртикария, анафилаксия, ангиоедем

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: мускулни крампи, миопатия* (включително миозит)/рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност (вж.точка 4.4); тендинопатия, понякога усложнена от руптура; имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) (с неизвестна честота)* *

*При клинично изпитване, миопатия се среща често при пациенти, лекувани със симвастатин 80 mg дневно в сравнение с пациенти, лекувани с 20 mg дневно (1,0 % спрямо 0.2% съответно) (вж. точки 4.4 и 4.5).
**Много рядко са съобщавани случаи на имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ), автоимунна миопатия, по време на или след лечение с някои статини. ИМНМ се характеризира с: персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин-киназата, които персистират, въпреки прекратяването на лечението със статин; мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия без значимо възпаление; подобрение с имуносупресивни средства (вж. точка 4.4).

Нарушения на метаболизма и храненето: понижен апетит

Съдови нарушения: горещи вълни, хипертония

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: болка

Хепатобилиарни нарушения: хепатит/жълтеница, фатална и нефатална чернодробна недостатъчност, холелитиаза, холецистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата: еректилна дисфункция

Психични нарушения: депресия, безсъние

Рядко е бил наблюдаван синдром на свръхчувствителност, който включва следните характеристики: ангиоедем, лупус-подобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, увеличение на СУЕ, артрит и артралгия, уртикария, реакция на фоточувствителност, пирексия, зачервяване, диспнея и неразположение.

Лабораторни стойности: повишена алкална фосфатаза, повишени показатели на чернодробната функция.

Повишаване на HbA1c и серумните нива на глюкоза на гладно са съобщавани при статини, включително симвастатин.

При постмаркетинговия опит рядко са съобщавани случаи на когнитивно увреждане (напр. загуба на паметта, разсеяност, амнезия, увреждане на паметта, объркване), свързани с употребата на статин, включително симвастатин. Съобщенията обикновено не са сериозни и са обратими при прекъсване на лечението със статин, с различно време на поява на симптомите (1 ден до години) и отзвучаване на симптомите (медиана 3 седмици).

Следните допълнителни нежелани реакции са съобщени при някои статини:
•    Нарушения на съня, включително кошмари
•    Сексуална дисфункция
•    Захарен диабет: Честотата ще зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна захар на гладно >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев" № 8, 1303 София, Тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

4.9 Предозиране

Инежи
Симптоматични и поддържащи действия се провеждат в случаите на предозиране.
Едновременното приложение на езетимиб (1 000 mg/kg) и симвастатин (1 000 mg/kg) е с добра поносимост в проучвания при мишки и плъхове за остра токсичност при перорално приложение. При тези животни не са наблюдавани клинични симптоми на токсичност.

Установената перорална LD50 за езетимиб и симвастатин за двата вида е съответно ≥1 000 mg/kg/ и ≥1 000 mg/kg.

Езетимиб
В клинични проучвания, приложението на езетимиб в доза 50 mg/дневно на 15 здрави доброволци за време до 14 дни или в доза 40 mg дневно на 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия за време до 56 дни е било добре понасяно. Съобщени са малко на брой случаи на предозиране. Повечето от тях не са били асоциирани с нежелани реакции. Съобщените нежелани реакции не са били сериозни. При животни не е наблюдавана токсичност след еднократна перорална доза от 5 000 mg/kg езетимиб при плъхове и мишки и 3 000 mg/kg при кучета.

Симвастатин
Съобщени са малко случаи на предозиране. Максималната приета доза е била 3,6 g. Всички пациенти са се възстановили без последствия.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: инхибитори на HGM-CoA редуктазата в комбинация с други липидомодифициращи агенти, АТС код: С10ВА02

Инежи (езетимиб/симвастатин) е продукт, предназначен за понижаване на липидите, който селективно инхибира интестиналната абсорбция на холестерол и близките до него растителни стероли като по този начин инхибира ендогенния синтез на холестерол.

Механизъм на действие
Инежи
Холестеролът в плазмата се получава от абсорбирания през червата и от ендогенно синтезирания. Инежи съдържа езетимиб и симвастатин, две съставки, които понижават нивото на липидите посредством комплементарни механизми на действие. Инежи намалява повишения общ холестерол (общ-С), LDL-C, аполипопротеин В (Аро В), триглицеридите (TG) и холестерола в липопротеините с не-висока плътност (не-HDL-C); повишава холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C) чрез двоен механизъм на действие - инхибиране на абсорбцията на холестерола и неговия синтез.

Езетимиб
Езетимиб инхибира интестиналната абсорбция на холестерол. Езетимиб е активен при перорално приложение и притежава механизъм на действие, който се различава от този на останалите вещества от групата на съединенията, понижаващи холестерола (напр. статини, секвестрантите на жлъчните киселини [смоли], фибратите и растителните станоли). Прицелната точка на молекулно ниво на езетимиб е преносителят на стероли Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), който е отговорен за абсорбцията на холестерол и фитостероли в тънките черва.

Езетимиб се позиционира на границата на власинките в тънките черва и инхибира абсорбцията на холестерол. Това води до намаление на количеството холестерол, което се насочва от червата към черния дроб. Статините намаляват синтеза на холестерол в черния дроб. Заедно посредством тези два отделни механизма на действие се постига допълнително намаление на холестерола. При 2-седмично клинично проучване с 18 пациенти с хиперхолестеролемия, езетимиб инхибира интестиналната абсорбция на холестерол с 54 % в сравнение с плацебо.

Проведена е серия от предклинични проучвания за установяване на селективността на езетимиб при инхибиране на абсорбцията на холестерол. Езетимиб инхибира абсорбцията
[¹⁴С]-холестерол без да влияе върху абсорбцията на триглицеридите, мастните киселини, жлъчните киселини, прогестерона, етинил естрадиола или мастно разтворимите витамини A
и D.

Симвастатин
След перорален прием, симвастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира в черния дроб. Получава се съответния активен метаболит бета-хидроксикиселина. Той е мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата (3 хидрокси - 3 метилглутарил СоА редуктаза). Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA в мевалонат, ранна и скорост лимитираща стъпка в биосинтезата на холестерол.

Установено е, че симвастатин намалява както повишените така и нормалните концентрации на LDL-C. LDL се образуват от липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизират предимно посредством високо чувствителните LDL рецептори. Механизмът, по който симвастатин понижава LDL би могъл да включва както понижение на концентрацията на VLDL-холестерола (VLDL-C), така и индукция на LDL рецепторите. По този начин се постига намаляване на продукцията и повишаване на катаболизма на LDL-C. Аполипопротеин В също се понижава значимо при лечение със симвастатин. Освен това симвастатин повишава в умерена степен HDL-C и понижава плазмената концентрация на TG. В резултат на това се понижават съотношенията общ-С/ HDL-C LDL-C/HDL-C.

Клинична ефикасност и безопасност
При контролирани клинични проучвания, Инежи значимо понижава общ-С, LDL-C, Аро В, TG, не-HDL-C и увеличава HDL-C при пациентите с хиперхолестеролемия.

Първична хиперхолестеролемия
В двойно сляпо, плацебо контролирано, 8-седмично проучване, 240 пациенти с хиперхолестеролемия, които вече са приемали симвастатин като монотерапия и не са достигнали посочената от Националната програма за обучение относно холестерола (National Cholesterol Education Program/NCEP) прицелна стойност за LDL-C (2,6 до 4,1 mmol/l [100 до 160 mg/dl], на базата на изходните стойности са били рандомизирани към прием или на езетимиб 10 mg или плацебо като добавка към основната терапевтична схема със симвастатин. Сред лекуваните със симвастатин пациенти, които не са били достигнали таргета за LDL-C в началото (-80 %), значително повече пациенти, рандомизирани да получават езетимиб заедно със симвастатин, достигат таргетните стойности за LDL-C като крайно събитие в проучването в сравнение с тези, които са били на комбинацията плацебо със симвастатин, 76 % и съответно 21,5 %. Сниженията на LDL-C в групите на езетимиб или плацебо заедно със симвастатин, също са се различавали сигнификантно (27 % или 3 % съответно). Освен това комбинирането на езетимиб и симвастатин е довело до сигнификантно намаление на общ-С, Аро В и TG в сравнение с комбинацията плацебо- симвастатин.

В мултицентрово, двойно сляпо, 24-седмично проучване, 214 пациенти с втори тип захарен диабет, лекувани с тиазолидиндиони (розиглитазон или пиоглитазон) в продължение на минимум 3 месеца и със симвастатин 20 mg в продължение на минимум 6 седмици при средни стойности на LDL-C от 2,4 mmol/l (93 mg/dl), са били рандомизирани към лечение със симвастатин 40 mg или комбинация от активните съставки еквивалентни на Инежи 10 mg/20 mg. Инежи 10 mg/20 mg е бил значимо по-ефективен в сравнение с удвоената доза на симвастатин до 40 mg за по-нататъшното снижение на LDL-C (-21 % и 0 %, съответно), общ-С (-14 % и -1 %, съответно), Аро В (-14 % и -2 %, съответно) и не-HDL-C ( -20% и -2% съответно) извън пониженията наблюдавани със симвастатин 20 mg. Резултатите за HDL-C и TG в двете групи не са се различавали сигнификантно. Видът на използваните II тиазолидиндиони не е повлиял върху крайните резултати.  

Ефикасността на двете дози Инежи (10 mg/10 mg и 10 mg/80 mg дневно) е установена в мултицентрово, двойно сляпо, плацебо-контролирано 12-седмично проучване, в което са били използвани всички възможни дози на Инежи и всички съответстващи дози на симвастатин. Сравнението между пациентите с всички дози на Инежи спрямо лекуваните с всички дози на симвастатин, е установило, че Инежи сигнификантно е намалило общ-С, LDL-C и TG (вж табл. 1) както и Аро В (-42 % и -29 %, съответно), не-HDL-C (-49 % и -34 %, съответно) и С-реактивен протеин (-33 % и -9 %, съответно). Ефектите на Инежи по отношение на HDL-C са били подобни на ефектите на симвастатин. Допълнителният анализ е установил, че Инежи в сравнение с плацебо сигнификантно е повишил HDL-C.

Таблица 1
Отговор към продукта Инежи при пациенти с първична хиперхолестеролемия (Средна^a % промяна спрямо иелекувани/изходни^b)


^a За триглицеридите, средна (%) промяна спрямо изходна стойност
^b Изходни стойности - без лекарствен продукт за понижаване на липидите
^c Инежи/дози общо (10/10-10/80) сигнификантно понижава общ-С, LDL-C, и TG в сравнение със симвастатин и сигнификантно повишава HDL-C в сравнение с плацебо.

В клинично проучване с подобен дизайн са били постигнати подобни резултати за всички липидни параметри, В обобщен анализ на тези две проучвания е било установено, че отговорът към Инежи е бил еднакъв независимо от стойностите на TG - съответно под или над 200 mg/dl.

В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано клинично проучване (ENHANCE), 720 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са били рандомизирани да получават езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg (n=357) или симвастатин 80 mg (n=363) за 2 години. Основната цел на това проучване е била да изследва ефекта на комбинираната терапия езетимиб/симвастатин върху дебелината на интима-медия (intima-media thickness IMT) на каротидната артерия спрямо монотерапия със симвастатин. Влиянието на този сурогатен маркер върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност все още не е доказано.

Първичната крайна точка и промяната в средната IMT на всичките шест каротидни сегмента , измерени чрез B-mode ултразвук, не се различават значително (р=0,29) между двете лекувани групи. Дебелината на интима-медия се увеличава с 0,0111 mm при комбинация на езетимиб 10 mg със симвастатин 80 mg и съответно с 0,0058 mm при самостоятелно прилаган симвастатин 80 mg, в продължение на 2 годишното проучване (изходни стойности на средната IMT на каротидната артерия 0,68 mm и 0,69 mm съответно).

Езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg значително понижава LDL-холестерола, общия холестерол, Аро В и TG в сравнение със симвастатин 80 mg. Процентът на увеличение на HDL-холестерола е сходен за двете лекувани групи. Нежеланите реакции, съобщавани за езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg съответстват на неговия известен профил на безопасност.

Инежи съдържа симвастатин. В две големи плацебо контролирани клинични проучвания, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (симвастатин 20-40 mg; N=4 444 пациенти) и HPS (Hearth Protection Study) (симвастатин x 40 mg; N=20 536 пациенти) са оценени ефектите на лечението със симвастатин при пациенти с висок риск за коронарни инциденти поради наличие на ИБС, диабет, периферно съдово заболяване, анамнеза за инсулт или МСБ. Установено е, че симвастатин снижава: риска от обща смъртност посредством намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания, риска от нефатален инфаркт на миокарда и инсулт; необходимостта от процедури за реваскуларизация на коронарните или други съдове.

Проучването на ефективността от допълнително понижаване на холестерола и хомоцистеина (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) оценява ефекта на лечението със симвастатин 80 mg спрямо 20 mg (медиана на проследяването 6,7 години) върху големи съдови събития (MVE; дефинирани като ИБС, нефатален инфаркт на миокарда (МИ), коронарна реваскуларизационна процедура, нефатален и фатален мозъчен инсулт или периферна реваскуларизационна процедура) при 12 064 пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда. Няма значима разлика в честотата на MVE между двете групи; симвастатин 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) спрямо симвастатин 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); относителен риск 0,94,95 % доверителен интервал: 0,88 до 1,01. Абсолютната разлика в LDL-холестерола между двете групи по време на курса на проучването е 0,35 ± 0,01 mmol/l. Профилът на безопасност е сходен в двете групи на лечение с изключение на честотата на миопатия, която е приблизително 1,0 % при пациенти на лечение със симвастатин 80 mg спрямо 0,02 % при пациенти на лечение със симвастатин 20 mg. Приблизително половината от тези случаи на миопатия се срещат по време на първата година от лечението. Честотата на миопатия през всяка следваща година на лечението е приблизително 0,1 %.

Доказано е, че Инежи намалява големите сърдечно-съдови събития при пациенти с хронично бъбречно заболяване; допълнителна полза на Инежи върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност по отношение на и над тази, показана за симвастатин обаче не е окончателно установена.

Педиатрична популация
В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 142 момчета (стадий II по Танер и нагоре) и 106 момичета, при които вече е настъпила първа менструация, на възраст от 10 до 17 години (средна възраст 14,2 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ХеФХ) с изходните нива на LDL-C между 4,1 и 10,4 mmol/l са рандомизирани или на езетимиб 10 mg едновременно със симвастатин (10,20 или 40 mg) или на симвастатин (10,20 или 40 mg) самостоятелно в продължение на 6 седмици, на едновременно приложение на езетимиб и 40 mg симвастатин или на 40 mg симвастатин самостоятелно за следващите 27 седмици, и отворено  едновременно приложение на езетимиб и симвастатин (10 mg, 20 mg или 40 mg) в продължение
на 20 седмици след това.  

На седмица 6 едновременно приложение на езетимиб със симвастатин (всички дози) значително намалява общ-С (38 % спрямо 26 %), LDL-C (49 % спрямо 34 %), ApoB (39% спрямо 27 %) и не-HDL-C (47 % спрямо 33 %) в сравнение със симвастатин (всички дози), приеман самостоятелно. Резултатите за двете терапевтични групи са сходни за TG и HDL-C (-17 % спрямо -12 % и +7 % спрямо +6 %, съответно). На седмица 33 резултатите са в съответствие с тези на седмица 6 и значително по-голям брой пациенти, получаващи езетимиб и 40 mg симвастатин (62 %), са постигнали идеалния резултат NCEP ААР (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) за LDL-C в сравнение за тези, които получават 40 mg симвастатин (25 %), На седмица 53, в края на отвореното продължение на изпитването, ефектите върху липидните параметри се поддържат.

Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно с дози на симвастатин над 40 mg дневно, не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години.
Дългосрочната ефикасност на лечението с езетимиб при пациенти на възраст под 17 години за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е проучвана.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Инежи във всички подгрупи на педиатричната популация при Хиперхолестеролемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ХоФХ)
При пациенти с клинични и/или генотипни данни за ХоФХ е проведено двойно сляпо, рандомизирано, 12-седмично проучване. Анализирани са данните за подгрупа от пациенти (n=14) получаващи симвастатин 40 mg в началото на проучването. Увеличаването на дозата на симвастатин от 40 до 80 mg (n=5) е довело до понижаване на LDL-C с 13 % спрямо изходните при доза на симвастатин 40 mg. Едновременното прилагане на езетимиб и симвастатин в еквивалентни на Инежи дози (10 mg/40 mg и 10 mg/80 mg общо, n=9) е довело до намаление на LDL-C с 23 % спрямо изходните стойности при терапия със симвастатин 40 mg. В случая на използване на езетимиб и симвастатин в еквивалентни на Инежи дози (10 mg/80 mg, n^S) е било постигнато намаление на LDL-C с 29 % спрямо изходните стойности при лечение със симвастатин 40 mg.

Предотвратяване на големи съдови събития при хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) Проучването, свързано с предпазване на сърцето и бъбреците (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) е многонационално, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, проведено при 9 438 пациенти с хронично бъбречно заболяване, една трета от които в началото са на диализа. Общо 4 650 пациенти са разпределени на Инежи 10/20, а 4 620 пациенти на плацебо и са проследени за медиана от 4,9 години. Средната възраст на пациентите е била 62 години, като 63 % са мъже, 72 % от Бялата раса, 23 % диабетици, а за тези, които не са на диализа, средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 26,5 ml/min/1,73 m . Не е имало критерии за влизане в изпитването по отношение на липидите. Средната стойност на LDL-C на изходно ниво е 108 mg/dl. След една година, включително и при пациенти, които вече не приемат проучваното лекарство, стойността на LDL-C е намалена с 26 % в сравнение с плацебо, чрез симвастатин 20 mg, приеман самостоятелно и с 38 % чрез прилагане на INEGY 10/20.

Първичното сравнение, определено от протокола на SHARP, е анализ „намерение за лечение" на „големи съдови събития" (MVE, определени като нефатален инфаркт на миокарда или сърдечна смърт, инсулт или всяка процедура на реваскуларизация) само при онези пациенти, които първоначално са рандомизирани в групите на Инежи (n = 4 193) или на плацебо (n = 4 191). Вторичните анализи включват същата съвкупност, анализирана за пълната кохорта, рандомизирана (при проучване на изходното ниво или на година 1) на Инежи (n = 4 650) или на плацебо (n = 4 620), както и компонентите на тази съвкупност.

Анализът на първичната крайна точка показва, че Инежи значително намалява риска от големи съдови събития(749 пациенти със събития в плацебо групата спрямо 639 в групата на Инежи с намаляване на относителния риск с 16 % (р = 0,001)   

Въпреки това, този дизайн на проучването не позволява разглеждане на отделния принос на монотерапията с езетимиб за ефикасността по отношение на значително понижение на риска от големи съдови събития при пациенти с ХБН.

В таблица 2 са представени отделните компоненти на MVE при всички рандомизирани пациенти. Инежи значително намалява риска от инсулт и реваскуларизация, с незначителни числени разлики в полза на Инежи за нефатален инфаркт на миокарда и внезапна сърдечна смърт.

Таблица 2
Големи съдови събития по терапевтична група при всички рандомизирани пациенти в SHARP<sup>a


a</sup>Анализ „намерение за лечение" на всички пациенти от проучване SHARP, рандомизирани на Инежи или плацебо или в началото, или на година 1
^bМАЕ, определен като комбинация от нефатален инфаркт на миокарда, коронарна смърт, нехеморагичен инсулт или всяка реваскуларизация

Абсолютното понижаване на LDL-C, постигнато с Инежи е по-ниско сред пациенти с по-ниска изходна стойност на LDL-C (<2,5 mmol/l) и пациенти на диализа в началото на лечението, отколкото при другите пациенти и съответните понижения на рисковете при тези две групи са били по-слаби.

Аортна стеноза
Проучването Симвастатин и Езетимиб за Лечение на Аортна Стеноза (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) е било многоцентрово, двойно-сляпо плацебо-контролирано с медиана на продължителност от 4,4 години, проведено при 1 873  паценти с асимптомна аортна стеноза (АС), документирано чрез измерване на скоростта на кръвмия поток в аортата чрез Доплер тест в диапазона от 2,5 до 4,0 m/s. Само пациенти, за които се смята, че не се нуждаят от лечение със статин за понижаване на риска от атеросклеротична сърдечно-съдова болест са били записани. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават плацебо или едновременно прилагани езетимиб 10 mg и симвастатин 40 mg дневно.

Първичната крайна точка е съвкупността на големи сърдечно-съдови събития (major cardiovascular events, MCE), включващи сърдечно-съдова смърт, операция за смяна на аортната
клапа, застойна сърдечна недостатъчност като резултат от прогресията на АС, нефатален миокарден инфаркт, коронарно-артериален байпас (CABG), перкутанна коронарна интервенция (ПКИ), хоспитализация поради нестабилна ангина и нехеморагичен инсулт. Ключовите вторични крайни точки са съвкупност от подгрупи на първични крайни точки.

В сравнение с плацебо, езетимиб/симвастатин 10 mg/40 mg не понижава значително риска от МСЕ. Основният резултат се появява при 333 пациенти (35,3 %) в групата с езетимиб/симвастатин и при 355 пациенти (38,2 %) в групата с плацебо (коефициент на риск 0,96 в групата с езетимиб/симвастатин; 95 % доверителен интервал, 0,83 до 1,12; р=0,59). Смяната на аортната клапа е извършена при 267 пациенти (28,3 %) в групата с езетимиб/симвастатин и при 278 пациенти (29,9 %) в групата с плацебо (коефициент на риск 1,00; 95 % доверителен интервал, 0,84 до 1,18; р=0,97). В групата на езетимиб/симвастатин е имало по-малко пациенти (n=148) с исхемични сърдечно-съдови инциденти, отколкото в групата на плацебо (n=187) (коефициент на риск 0,78; 95 % доверителен интервал, 0,63 до 0,97; р=0,02); основно поради по-малкия брой пациенти претърпяли коронарно-артериален байпас.

Рак се появява по-често в групата на езетимиб/симвастатин (105 спрямо 70, р=0,01). Клиничната значимост на това наблюдение е неопределена, тъй като в по-обширното изпитване SHARP, общият брой на пациентите с някакъв вид рак (438 в групата на езетимиб/симвастатин спрямо 439 в групата на плацебо) не се е различавал и следователно данните от изпитването SEAS не могат да се потвърдят от SHARP.

5.2 Фармакокинетични свойства

Не са установени клинично значими фармакокинетични взаимодействия при съвместното приложение на езетимиб заедно със симвастатин.

Абсорбция
Инежи
Инежи е биоеквивалентен на приложените едновременно езетимиб и симвастатин.

Езетимиб
След перорално приложение, езетимиб се абсорбира бързо и се конюгира в голяма степен, като се образува фармакологично активният фенолов глюкуронид (езетимиб-глюкоронид). Средните максимални плазмени концентрации (Cmax) се достигат за 1 до 2 часа за езетимиб-глюкуронида и за 4 до 12 часа за езетимиб. Абсолютната бионаличност на езетимиб не може да бъде определена, тъй като съединението е неразтворимо във водна среда, годна за изготвяне на инжекционни разтвори.

Приложението едновременно с храна (с високо съдържание на мазнини или без мазнини) не е повлияло на бионапичността на перорално приложения езетимиб като таблетки от 10-mg.

Симвастатин
Наличността на активния метаболит бета-хидроксикиселина в системното кръвообращение след перорално дозиране на симвастатин е под 5 % от дозата, което съответства на екстензивната чернодробна "first-pass" екстракция. Основните метаболити на симвастатин в плазмата при хора са бета-хидроксикиселина и четири други активни метаболита.
Плазмените профили на активните и на всички инхибитори, когато симвастатин е бил прилаган непосредствено преди тестово хранене, не са били повлияни в сравнение с профилите при прием на гладно.

Разпределение
Езетимиб
Езетимиб и езетимиб-глюкоронид се свързват съответно в 99,7 % и в 88 до 92 % с плазмените протеини при хора.

Симвастатин
Симвастатин както и бета-хидроксикиселината се свързват с плазмените протеини при хора (95 %).

Фармакокинетиката след еднократна и многократни дози на симвастатин показват, че не настъпва кумулиране на лекарството след неколкократно дозиране. Във всички посочени по-горе фармакокинетични проучвания, максималната плазмена концентрация на инхибиторите е била постигана в интервала от 1,3 до 2,4 часа след приема.

БиотрансФормаиия
Езетимиб
Езетимиб се метаболизира първично основно в тънките черва и черния дроб чрез конюгиране/глюкурониране (реакция фаза И) с последваща билиарна екскреция. Оксидативният метаболизъм (реакция фаза I) е минимален и е описан при всички наблюдавани видове. Езетимиб и езетимиб-глюкуронид са основните производни на лекарството, които се установяват в плазмата. Те представляват съответно от 10 до 20 % и от 80 до 90 % от общото количество на лекарствения продукт в плазмата. Езетимиб и езетимиб-глюкуронид бавно се елиминират от плазмата, като е доказано, че участват в голяма степен в т.нар. ентерохепатален кръговрат. Полуживотът на езетимиб и езетимиб-глюкуронид е приблизително 22 часа.

Симвастатин
Симвастатин е неактивен лактон, който лесно се хидролизира in vivo до съответната бета-хидроксикиселина, мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Хидролизата протича главно в черния дроб; скоростта на хидролизиране в плазмата е много ниска.

При човека симвастатин се абсорбира добре и подлежи на екстензивна екстракция в черния дроб при първо преминаване. Екстракцията в черния дроб е зависима от чернодробния кръвен ток. Черният дроб представлява първата зона на действие на лекарствения продукт като след това започва екскреция на еквивалентните на лекарствения продукт вещества в жлъчния сок. Следователно концентрацията на активно лекарство в системното кръвообращение е ниска.

След интравенозна инжекция на метаболита бета-хидроксикиселина, неговият полуживот е средно 1,9 часа.

Елиминиране
Езетимиб
След перорален прием на 14С-езетимиб (20 mg) от пациентите, общият езетимиб е свързан с около 93 % от общата радиоактивност в плазмата. Приблизително 78 % и 11 % от радиоактивността на приложената доза се установяват съответно в изпражненията и урината за 10 дневен период на събиране. След 48 часа не се установява доловима остатъчна радиоактивност в плазмата.

Симвастатин
Симвастатиновата киселина се поема активно в хепатоцитите чрез OATP1B1 трансполтери.
След приема на радиоактивен симвастатин през устата от пациенти, 13 % от радиоактивността се установява в урината и 60 % съответно в изпражненията в рамките на 96 часа. Установеното в изпражненията количество представлява еквивалента на абсорбираното и излъченото в жлъчния сок лекарство, както и неабсорбираните количества. След венозно инжектиране на  бета-хидроксикиселината (активен метаболит), средно само 0,3 % от приложената доза се екскретира в урината като инхибитор.

Специални популации
Педиатрична популация
Не се установяват различия по отношение абсорбцията и метаболизма на езетимиб при деца, подрастващи (10 до 18 години) и възрастни. Като се отчитат количествата на общия езетимиб, не се установяват фармакокинетични различия между подрастващи и възрастни. Няма данни за фармакокинетиката при деца под 10 годишна възраст. Клиничният опит при деца и подрастващи включва случаите на ХоФХ, ХеФХ или ситостеролемия (вж. точка 4.2).

Пациенти в старческа възраст
Плазмените концентрации на общия езетимиб са около 2 пъти по-високи при пациенти в старческа възраст (£ 65 години) в сравнение с по-младите (от 18 до 45 години). Намалението на LDL-C и профилът на безопасност са сравними между възрастните и по-младите пациенти, които се лекуват с езетимиб (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане
След еднократна доза от 10-mg езетимиб, средната AUC за общия езетимиб нараства приблизително 1,7 пъти при пациентите с леко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 5 или 6) в сравнение със здравите лица. При 14-дневно проучване с многократно дозиране на лекарството (10 mg дневно), пациентите с умерено чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 7 до 9) имат увеличение на средната AUC за общия езетимиб приблизително 4 пъти през първия ден и четиринадесетия ден в сравнение със здравите лица. Не се налага коригиране на дозата за пациентите с леко по степен чернодробно увреждане. Поради липсата на данни относно ефектите на увеличената експозиция на езетимиб при пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh > 9), езетимиб не се препоръчва за приложение при такива пациенти (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане
Езетимиб
След еднократна доза езетимиб от 10 mg при пациенти с тежка по степен бъбречна недостатъчност (n=8; среден CrCl < 30 ml/min), средната AUC за общия езетимиб се е увеличила приблизително 1,5 пъти в сравнение със здравите лица (n=9) (вж. точка 4.2). Един пациент в това проучване (след бъбречна трансплантация и на лечение с множество лекарствени продукти включително циклоспорин) е имал 12 пъти по-висока експозиция на общия езетимиб.

Симвастатин
При проучване сред пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), плазмените концентрации на общите инхибитори след еднократна доза от съответен инхибитор на HMG-CoA редуктазата са били приблизително 2 пъти по-високи в сравнение с установените при здрави доброволци.

Пол:
Плазмените концентрации на общия езетимиб са малко по-високи (приблизително 20J&)jTpH жените в сравнение с мъжете. Намалението на LDL-C и профилът на безопасност при мъже и жени са сравними, що се отнася до лечението с езетимиб.

SLCO1B1 полиморфизъм
Носители на SLCOIBI ген С.521Т > С алел имат по-ниска ОАТР1В1 активнНс*. Средната експозиция (AUC) на главния активен метаболит симвастатиновата киселина е 120% при хетерозиготни носители (СТ) на алел С и 221 % при хомозиготни (СС) носител в сравнение с тази на пациенти, които имат най-често срещания генотип (ТТ). Апелът С има честота от 18% сред населението на Европа. При пациенти с SLCO1B1 полиморфизъм има риск  от повишена експозиция на симвастатинова киселина, което може да доведе до повишен риск от рабдомиолиза (виж точка 4.4).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Инежи
В проучванията с едновременно приложение на езетимиб и симвастатин, наблюдаваните токсични ефекти са били основно тези типично наблюдавани при използването на статини. Някои от токсичните ефекти са били по-изразени отколкото при самостоятелното прилагане само на статини. Това вероятно се дължи на фармакокинетични и/или фармакодинамични взаимодействия при едновременното прилагане на лекарствените продукти. В клиничните проучвания не са наблюдавани такива взаимодействия. Миопатия при плъхове е наблюдавана в случаите на експозиция на дози, няколко пъти по-високи от терапевтичните дози при хора (приблизително 20 пъти AUC за симвастатин и 1 800 пъти AUC за активния метаболит). Няма доказателства, че съвместното приложение на симвастатин с езетимиб повлиява миотоксичния потенциал на симвастатин.

При съвместното прилагане на езетимиб и статини при кучета са установени някои ефекти върху черния дроб при ниска степен на експозиция (< 1 път AUC при хора). Наблюдавано е повишение на чернодробните ензими (ALT, AST) при липса на тьканна некроза. Хистопатодогичните чернодробни находки (хиперплазия на жлъчните канали, акумулация на пигменти, инфилтрация с мононуклеарни клетки и малки хепатоцити) са наблюдавани при кучета, приемали едновременно езетимиб и симвастатин. Тези промени не прогресират при продължителна употреба до 14 месеца. Нормализиране на чернодробните показатели се наблюдава след прекратяване на лечението. Тези открития са в съответствие с описаните при инхибиторите на HMG-CoA или са причинени от много ниските нива на холестерола, постигнати при третираните кучета.

При плъхове съвместното прилагане на езетимиб и симвастатин не е имало тератогенно въздействие. При бременни зайци са били наблюдавани малък брой скелетни деформации (сливане на прешлените в каудалната част на гръбначния стълб; намален брой на прешлените в каудапната част на гръбначния стълб).

В серия от проучвания с култури in vivo и in vitro, езетимиб, даден самостоятелно или заедно със симвастатин, не е показал генотоксичен потенциал.

Езетимиб
Проучвания при животни по отношение на хроничната токсичност на езетимиб не са установили таргетни органи за токсичните ефекти. При кучета третирани 4 седмици с езетимиб (> 0,03 mg/kg дневно) концентрацията на холестерола в жлъчния мехур е нараснала от 2,5 до 3,5 пъти. Независимо от това, по време на едногодишно проучване с кучета, третирани с дози до 300 mg/kg дневно, не е установена повишена заболеваемост от холелитиаза или други жлъчно-чернодробни проблеми. Не е известна значимостта на тези данни за хуманната медицина. Не може да се каже, че съществува литогенен риск, свързан с терапевтичното приложение на езетимиб.
Тестовете за дългосрочна канцерогенност на езетимиб са били отрицателни.   

Езетимиб не е повлиял фертилитета на мъжките или женските плъхове; не е показал тератогенен ефект при плъхове или зайци; не е повлиял върху пренаталното или постнаталното развитие. Езетимиб преминава през плацентарната бариера при бременни плъхове и зайци, когато се дава многократно в доза от 1 000 mg/kg дневно.    

Симвастатин
Въз основа на конвенционалните проучвания при животни относно фармакодинамиката, токсичност при многократно приложение, генотоксичност и канцерогенност не се установяват други рискове за пациента, освен тези, които се очакват на базата на фармакологичните механизми на действие. Даден в максимално поносими дози при плъхове и зайци, симвастатин не е предизвикал фетални малформации и не е повлиял фертилитета, репродуктивните функции или неонаталното развитие.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1    Списък на помощните вещества

Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза
Хипромелоза
Кроскармелоза натрий
Лимонена киселина монохидрат
Бутилхидроксианизол
Пропилгалат
Магнезиев стеарат

6.2    Несъвместимости

Неприложимо

6.3    Срок на годност

2 години

6.4    Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°С.
Блистери: да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага и светлина.

6.5    Данни за опаковката

Инежи 10 mg/10 mg
Блистери от непрозрачно полихлортрифлуоретилен/PVC прилепен към алуминий с винилово покритие в опаковки от 14 или 28 таблетки.

6.6    Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.    ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Мерк Шарп и Доум България ЕООД
бул. „Никола Вапцаров" № 55, ЕКСПО 2000,
ет. 1, източно крило, сектори Б1 и Б2,
София 1407, България
тел.:+ 359 2 819 3737
факс:+359 2 862 5196
имейл: Е-мейл адресът e защитен от спам ботове.

8.    НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Регистрационен номер: 20050180

9.    ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 30 март 2005 г.
Дата на последно подновяване: 26 август 2010 г.

10.    ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА