КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Exemestane Alvogen 25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Екземестан Алвоген 25 mg филмирани таблетки
Exemestane Alvogen 25 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан (exemestane).
Всяка филмирана таблетка съдържа манитол.
За пълния списък на помощните вещества вижте раздел 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exemestane Alvogen 25 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки.
Бяла до почти бяла, кръгла, двойно изпъкнала, филмирана таблетка, маркирана от едната страна с „25" и гладка от обратната.
4.1. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Екземестан Алвоген е показан като адювантна терапия при жени след менопауза с положителен за естрогенни рецептори инвазивен ранен карцином на гърдата след първоначално адювантно лечете с тамоксифен в продължение на 2 - 3 години.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Възрастни пациенти и пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната доза Екземестан Алвоген е една филмирана таблетка (25 mg), приета веднъж дневно, след хранене.
При пациенти с ранен карцином на гърдата лечението с Екземестан Алвоген трябва да продължи до завършване на пълни пет години комбинирано последователно адювантно хормонално лечение (тамоксифен, следван от екземестан) или по-рано при поява на рецидив на тумора.
При пациенти с напреднал карцином на гърдата лечението с екземестан трябва да продължи до доказана прогресия на тумора.
При пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е необходима корекция на дозата (вж. Точка 5.2).
Педиатрична популация
Не се препоръчва употреба при деца и юноши.
4.3. Противопоказания
Екземестан Алвоген таблетки е противопоказен при
- жени преди менопауза
- бременни и кърмещи жени
- пациенти с данни за свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Екземестан Алвоген не трябва да бъде прилаган при жени в предменопаузално ендокринно състояние. Следователно, при клинична необходимост постменопаузалното състояние трябва да бъде потвърдено чрез изследване на нивата на LH, FSH и естрадиол.
Екземестан трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Екземестан Алвоген е мощен естроген-понижаващ агент и след приложението му може да се наблюдава намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактури (вж.точка 5.1). По време на адювантата терапия с Екземестан Алвоген при жени с остеопороза или с повишен риск от остеопороза трябва да се направи стандартно изследване на костната плътност чрез костна денситометрия в началото на лечението. Въпреки че липсват адекватни данни, показващи ефектите от терапия при лечението на загубата на костна минерална плътност, причинена от екземестан, трябва да се започне съответното лечение на остеопорозата. Пациенти, лекувани с екземестан, трябва внимателно да се наблюдават.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проведените in vitro изследвания са показали, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP) 3A4 и алдокеторедуктазите (вж.точка 5.2) и не инхибира никой от главните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване специфичната инхибиция на CYP 3A4 от кетоконазол не е довела до сигнификантни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
В проучване за лекарствено взаимодействие с рифампицин в доза 600 mg дневно, мощен индуктор на CYP450, и еднократна доза от 25 mg екземестан AUC (площта под кривата) на екземестан е намаляла с 54%, a С max - с 41%.Тъй като клиничното значение на това взаимодействие не е изяснено, едновременното приложение на лекарствени продукти като рифампицин, антиепилептични лекарства (напр., фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), за които се знае, че индуцират CYP 3A4, може да намали ефективността на екземестан.
Екземестан трябва да се използва внимателно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP 3A4 и имат малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за едновременна употреба на екземестан с други противоракови лекарства.
Екземестан не трябва да бъде прилаган едновременно с естроген-съдържащи лекарства, тъй като те биха анулирали неговото фармакологично действие.
4.6. Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Няма клинични данни за експозиция на екземестан по време на бременност. Проучвания върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. По тази причина Екземестан Алвоген е противопоказен при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се екскретира в майчиното мляко при хора. Екземестан Алвоген не трябва да бъде прилаган при жени, които кърмят.
Жени в педменупаузален статус или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от подходящи контрацептивни мерки с жени, които биха могли да забременеят, включително жени, които са в предменопауза или или отскоро са в постменопауза, до пълното установяване на техния постменопаузален статус (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за замаяност, сомнолентност, отпадналост и виене на свят при употреба на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат предупредените при поява на такива явления техните физически и /или психически способности, необходими за работа с машини или шофиране на кола, могат да бъдат нарушени.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Exemestane Alvogen 25 mg film-coated tablets/
Екземестан Алвоген се е понасял добре във всички клинични проучвания, проведени с екземестан в стандартна доза от 25 mg/дневно, като нежеланите събития обичайно са били леки до умерени.
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е била 7,4% при пациенти с ранен карцином на гърдата, провеждащи адювантно лечение с екземестан след начално адювантно лечение с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (22%),артралгия (18%) и уморяемост (16%).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции е била 2,8% в общата популация пациенти с напреднал карцином на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Повечето нежелани лекарствени реакции могат да бъдат приписани на нормалните
фармакологични последствия на естрогеннат адепривация (напр., горещи вълни).
Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по органни системи и по честота.
Според честотата те се определят като: много чести (>1/10), чести (>1/100 то <1/10), нечести (>1/1000 то < 1/100), редки (>1/10 000 то <1/100), много редки (<1/10 000)
| Много чести(>1/10) | Чести(>1/100то <1/10) | Нечести(>1/1000 го <1/100) | Редки(>1/10 000 то <1/1000) | Много редки (<1/10 000) | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Виене на свят, синдром на карпалния тунел | Сънливост | ||
| Съдови нарушения | Горещи вълни | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Болки в корема, повръщане, запек, диспепсия, диария | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Повишено потене | Обрив, алопеция | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болки в ставите и скелетната мускулатура (*) | Остеопороза, фрактура | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Уморяемост | Болка, периферен оток | Астения |
(*) Включва: артралгия, по-рядко болки в крайника, остеоартрит, болки в гърба, артрити, миалгия и скованост в ставите.
Нарушения на кръвта и лимфната системи
При пациенти с напреднал карцином на гърдата има редки съобщения за тромбоцитопения и левкопения. При приблизително 20% от пациентите, получаващи екземестан, е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; средният брой на лимфоцитите при тези пациенти, обаче, не е претърпял значима промяна във времето и не е било наблюдавано съответстващо нарастване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в проучванията за ранен карцином на гърдата.
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на параметрите на чернодробните функционални изследвания, включително ензими, билирубин и алкална фосфатаза.
Таблицата по-долу представя честотата на предварително определениете нежелани събития и заболявания в проучването за ранен рак на гърдата (IES), независимо от причинно-следствената връзка, които са съобщени при пациенти, получаващи изпитваната терапия и до 30 дни след спиране на изпитваната терапия.
В проучването IES честотата на исхемичен сърдечен епизод в групите на лечение с exeraestane и tamoxifen е била съответно 4.5% спрямо 4.2%. Не е установена значителна разлика за който и да е отделен сърдечносъдов инцидент, включително хипертония (9.9% спрямо 8.4%), инфаркт на миокарда (0.6% спрямо 0.2%) и сърдечна недостатъчност (1.1% спрямо 0.7%).
В проучването IES exemestane е свързан с по-голямо разпространение на хиперхолестеролемия, в сравнение с tamoxifen (3.7% спрямо 2.1%).
В отделно двойно заслепено рандомизирано проучване на жени след менопауза с рак на гърдата в начален стадий с нисък риск, лекувани с exemestane (N=73) или плацебо (N=73) за 24 месеца, exemestane е асоцииран със средно 7-9% слабо намаляване на плазмения HDL холестерол спрямо 1% увеличение при плацебо. Отбелязано е също 5-6% намаляване на аполипопротеин Al в групата с exemestane спрямо 0-2% за плацебо. Ефектът върху другите анализирани липидни параметри (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е много сходен в двете групи на лечение. Клиничното значение на тези резултати не е ясно.
В проучването IES стомашна язва е наблюдавана с по-висока честота в групата с exemestane в сравнение с tamoxifen (0.7% спрямо <0.1%). Болшинството пациенти с exemestane със стомашна язва са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и / или са имали предишна анамнеза.
Нежелани реакции от следпродажбения опит
Хепатобилиарни разстройства: хепатит, холестатичен хепатит
Тъй като за реакциите е съобщавано доброволно от популация с неуточнен размер, не винаги е възможно да се оцени надеждно тяхната честота или да се установи причинна връзка с въздействието на лекарството.
4.9. Предозиране
Проведени са клинични проучвания с Екземестан, прилаган в еднократна доза до 800 mg на здрави доброволки и до 600 mg дневно на жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата. Тези дозировки са били понасяни добре. Еднократната доза екземестан, която би могла да доведе до животозастрашаващи симптоми, не е известна. При плъховете и кучетата смъртни случаи са били наблюдавани след еднократни дози, еквивалентни съответно на 2000 и 4000 пъти по-голяма от препоръчителната доза при човек, определена на базата на mg/m2 .
Липсва специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично.
Показани са общи поддържащи грижи, включително често мониториране на жизнените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група : Хормонални антагонисти и сродни средства, ензимни инхибитори
АТС код: L02BG06
Екземестан е необратим стероиден ароматазен инхибитор, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени след менопауза естрогени се произвеждат главно чрез превръщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривация чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение на хормон-зависимия карцином на гърдата при жени след менопауза. При жени след менопауза пероралният Екземестан е довел до сигнификантно понижение на серумните концентрации на естрогени, започващо при доза 5 mg и достигащо до максимална супресия (>90 % ) при доза от 10 - 25 mg. При пациенти с карцином на гърдата след менопауза, лекувани с дневна доза от 25 mg, ароматизацията в целия организъм е намаляла с 98 %.
Екземестан не притежава прогестогенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно дневно дозиране Екземестан не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стимулация с АСТН (аденокортикотропен хормон), което показва неговата селективност по отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата. Вследствие на това, не се налага заместително лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Даже и при ниски дози е наблюдавано леко, независимо от дозата повишение на серумните концинтрации на LH и FSH: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хипофизно ниво, дължаща се на понижението на естрогеновите нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини дори и при жени след менопауза.
Адювантна терапия на ранен карцином на гърдата
В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, проведено при 4724 пациенти след менопауза с положителен за естрогенни рецептори или неизяснен първичен карцином на гърдата, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантно лечение с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години Екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден),за да завършат пълния 5-годишен период на хормонално лечение.
След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца резултатите са показали, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е довело до клинично и статистически значимо по-добра преживяемост без прояви на заболяване (disease-free survival, DFS) в сравнение с продължаване на лечението с тамоксифен. Анализът е показал, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване Екземестан е намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24 % спрямо тамоксифен (коефициента на риска [hazard ratio]0,76; р=0,00015). По-благоприятният ефект на Екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемост без прояви на заболяване е бил явен, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Екземестан е довел и до сигнификантно понижение на риска от рак на контралатералната гърда (коефициент на риска [hazard ratio] 0,57;р=0,04158). Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случая) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank тест: р=0,07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо намаление с 23 % на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; квадратен тест на Wald chi: р=0,0069) за екземестан в сравнение с тамокксифен при адаптиране за предварително определените прогностични фактори (т.е. ER статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместителна терапия)и употреба на бифосфанти).
Основните резултати по отношение ефикасността при всички пациенти (популация за лечение intention to treat population) и естроген-рецептор позитивни пациенти са обобщени в таблицата по-долу.
* Log-rank тест: ER+пациенти = естроген-рецептор позитивни пациенти;
а Свободният от болест период (disease-free survival) се определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от каквато и да е причина;
b Преживяемостта без прояви на карцином на гърдата (breast cancer free survival) ce определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
c Преживяемостта без прояви на далечен рецидив (distant récurrence free survival) ce определя според първата поява на отложен рецидив или смърт от рак на гърдата.
d Общата преживяемост (overall survival) се определя според смъртта от каквато и да е причина.
В допълнителния анализ на подгрупата пациенти положителни за естрогенни рецептори или с неизвестен статус неадаптираният коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0,83 (log-rank тест: р=0,04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление с 17% на риска от смъртта.
Резултатите от подпроучване, оценяващо костните промени, е покозало, че при жените, лекувани с екземестан след 2 до 3 години лечение с тамоксифен, е настъпило умерено намаление на костната минерална плътност. В цялото проучване честотата на фрактурите в резултат на терапията, оценена по време на 30-месечен период на лечение, е била по-висока при пациенти, лекувани с екземестан в сравнение с тамоксифен (съответно 4,5%» и 3,3 %, р=0,038).
Резултатите от подпроучване върху ендометриума показват, че след двугодишно лечение е настъпило средно намаление с 33 % на дебелината на ендометриума при пациенти, лекувани с екземестан, без изразена разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализация(<5 mm) при 54 % от пациентите, лекувани с Екземестан Алвоген.
Лечение на напреднал карцином на гърдата
В рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично проучване Екземестан в дневна доза от 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (time to progression, ТТР), времето до неуспех на лечението (time to treatment failure, TTF) в сравнение със стандартно хормонално лечение с мегестрол ацетат при жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като лечение от първа линия при напреднало заболяване.
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
След перорално приложение на Екземестан таблетки екземестан се абсорбира бързо. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионалитичност при човек е неизвестна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект е довел до абсолютна биоаналитичност от 5% при плъхове и кучета. След еднократна доза от 25 mg максималните плазмени концентрации от 18 ng/ml се достигат след 2 часа. Приемът по време на хранене повишава бионаличността с 40 %.
Разпределение:
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за пероралната бионаличност , е около 20 000 l. Кинетиката е линейна и терминалното време на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90 % и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите. Екземестан не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция:
Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP 3A4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране.
Клирънсът на екземестан е около 500 l/h без корекция за пероралната бионаличност.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното съединение. Количеството, което се екскретира непроменено в урината, е 1 % от дозата. В урината и изпражненията за една седмица се елиминират еднакви количества (40% )14С-белязан екземестан.
Специфични популации
Възраст:
Не е наблюдавана сигнификантна корелация между системната експозиция на Екземестан Алвоген и възрастта на индивидите.
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr<30 ml/min) Системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци.
Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.
Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане експозицията на екземестан е 2-3 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци. Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Токсикологични изпитвания:
Данните в проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета могат най-общо да бъдат отдадени на фармакологичната активност на екземестан като ефекти върху репродуктивни и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху черния дроб, бъбрека или централната нервна система) са били наблюдавани само при експозиция, преценена като достатъчно надхвърляща максималната експозиция при човек и показваща несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност:
Екземестан не е бил генотоксичен при бактерии (тест на Ames), при V79 клетки от китайски хамстер, при хепатоцити от плъх или при миша микронуклеарна проба. Въпреки че екземестан се е оказал кластогенен при лимфоцити in vitro, той не е бил кластогенен при две in vivo проучвания.
Репродуктивна токсикология:
Екземестан е бил ембриотоксичен за плъхове и зайци при нива на системна експозиция, сходни с тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg/ден. Не е имало данни за тератогенност.
Карциногенност:
В двугодишно проучване за карциногенност при женски плъхове не е била наблюдавана свързана с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е приключило на 92-та седмица поради ранна смърт от хронична нефропатия. В двугодишно проучване за карциногенност при мишки е било наблюдавано повишаване на честотата на чернодробни неоплазми в двата пола при средните и високите дози (150 и 450 mg/kg/ден). Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. При прилагане на високата доза (450 mg/kg/ден) се отбелязва нарастване на честотата на аденомите на бъбречните тубули при мишки от мъжки пол. Тази промяна се счита за видово- и полово- специфична и е настъпвала при доза, която съответства на 63 пъти по-голяма експозиция от тази, която настъпва в терапевтични дози при човека. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се счита за клинично съответстващ на лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ СВОЙСТВА
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Манитол (Е421)
Коповидон
Кросповидон
Микрокристална целулоза
Колоиден силициев диоксид, безводен
Натриев нишесте гликолат (тип А)
Магнезиев стеарат (Е 470Ь)
Филмово покритие
Хипромелоза (Е464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (Е171)
6.2. Несъвместимости
Неприложимо.
6.3. Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение
6.5. Данни на опаковката
PVC-PVDC/ Алуминиеви блистери 30 таблетки (блистери по 10 таблетки)
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Alvogen IPCo S.ar.l 412F, Route cTEsch L-2086 Luxembourg Люксембург
