КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Exemestane Actavis 25 mg film-coated tablets/
1 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Exemestane Actavis 25 mg film-coaated tablets
Екземестан Актавис 25 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан (ехетезгапе).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exemestane Actavis 25 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Екземестан Актавис 25 mg филмирани таблетки са бели, кръгли, двойноизпъкнали, с еднороден външен вид и гладки ръбове.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Адювантна терапия при жени след менопауза с положителен за естрогенни рецептори инвазивен ранен карцином на гърдата след първоначално адювантно лечение с тамоксифен в продължение на 2-3 години.
Лечение на напреднал карцином на гърдата при жени с естествено или предизвикано състояние на менопауза, чието заболяване е прогресирало след анти-естрогенно лечение. Не е демонстрирана ефикасност при пациенти с отрицателен статус за естрогенни рецептори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни пациенти и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза Екземестан Актавис е една таблетка от 25 mg, приета веднъж дневно, след хранене.
При пациенти с ранен карцином на гърдата лечението с Екземестан Актавис трябва да продължи до завършване на пълни пет години комбинирано последователно адювантно хормонално лечение (тамоксифен, следван от Екземестан Актавис) или по-рано при проява на рецидив на тумора.
При пациенти с напреднал карцином на гърдата лечението с Екземестан Актавис трябва да продължи до доказана прогресия на тумора.
При пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е необходима корекция на дозата (вижте точка 5.2).
Деца
Екземестан Актавис не се препоръчва за употреба при деца.
4.3 Противопоказания
Данни за свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества.
При жени преди менопауза и при бременни или кърмещи жени.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Екземестан не трябва да бъде прилаган при жени в предменопаузално ендокринно състояние. Следователно, при клинична необходимост постменопаузалното състояние трябва да бъде потвърдено чрез изследване на нивата на LH, FSH и естрадиол.
Екземестан трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Екземестан е мощен естроген-понижаващ агент и след приложението му може да се наблюдава намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактурите (вижте точка 5.1). По време на адювантната терапия с екземестан при жени с остеопороза или с повишен риск от остеопороза трябва да се направи стандартно изследване на костната плътност чрез костна денситометрия в началото на лечението. Въпреки че липсват адекватни данни, показващи ефектите от терапия при лечението на загубата на костна минерална плътност, причинена от екземестан, трябва да се започне съответно лечение на остеопорозата при пациенти с повишен риск. Пациенти, лекувани с Екземестан Актавис трябва внимателно да се наблюдават.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проведените in vitro изследвания са показали, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP) ЗА4 и алдокеторедуктазите (вижте точка 5.2) и не инхибира никой от главните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване специфичната инхибиция на CYP ЗА4 от кетоконазол не е довела до сигнификантни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
В проучване за лекарствено взаимодействие с рифампицин в доза 600 mg дневно, мощен индуктор на CYP450, и еднократна доза от 25 mg екземестан, AUC (площта под кривата) на екземестан е намаляла с 54%, a Cmax - с 41%. Тъй като клиничното значение на това взаимодействие не е изяснено, едновременното приложение на лекарствени продукти като рифампицин, антиепилептични лекарства (напр. фенитоин и карбамазепин) и растителни лекарствени продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), за които се знае, че индуцират CYP3A4, може да намали ефективността на екземестан.
Екземестан трябва да се използва внимателно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и имат малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за едновременна употреба на екземестан с други противоракови лекарства.
Екземестан не трябва да бъде прилаган едновременно с естроген-съдържащи лекарства, тъй като те биха анулирали неговото фармакологично действие.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност :
Няма клинични данни за експозиция на екземестан по време на бременност. Проучвания върху животни са показали репродуктивна токсичност (вижте точка 5.3). По тази причина, Екземестан Актавис е противопоказен при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се екскретира в майчиното мляко при хора. Екземестан Актавис не трябва да бъде прилаган при жени, които кърмят.
Жени с предменопаузален статус или детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от адекватна контрацепция при жени, които имат потенциал да забременеят, включително жени които имат предменопаузален статус или които наскоро са навлезли в менопауза, докато техния постменопаузален статус напълно се установи (вижте точка 4.3 и точка 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за замаяност, сънливост, отпадналост и виене на свят при употреба на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при поява на такива явления, техните физически и/или психически способности, необходими за работа с машини или шофиране на кола, могат да бъдат нарушени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Exemestane Actavis 25 mg film-coated tablets/
Екземестан се е понасял добре във всички клинични проучвания, проведени с екземестан в стандартна доза от 25 mg дневно, като нежеланите лекарствени реакции обичайно са били леки до умерени.
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е била 7,4% при пациенти с ранен карцином на гърдата, провеждащи адювантно лечение с екземестан след начално адювантно лечение с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (22%), артралгия (18%) и уморяемост (16%).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции е била 2,8% в общата популация пациенти с напреднал карцином на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (14%) и гадене (12%). Повечето нежелани лекарствени реакции могат да бъдат приписани на нормалните фармакологични последствия на естрогенната депривация (напр. горещи вълни).
Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по органно-системен клас и по честота.
Според честотата те се определят като:
Много чести (>1/10)
Чести (>1/100 до<1/10)
Нечести (>1/1 000 to <1/100)
Редки (>1/10 000 to <1/1 000)
Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (не могат да бъдат оценени от наличните данни) .
Нарушения на метаболизма и храненето:
Чести Анорексия
Психични нарушения:
Много чести Безсъние
Чести Депресия
Нарушения на нервната система:
Много чести Главоболие
Чести Виене на свят, синдром на карпалния канал
Нечести Сънливост
Съдови нарушения:
Много чести Горещи вълни
Стомашно-чревни нарушения:
Много чести Гадене
Чести Болки в корема, повръщане, запек, диспепсия, диария
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Много чести Повишено потене чести Обрив, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система и костите:
Много чести Болка в ставите и скелетната мускулатура (включва: артралгия и по-рядко болка в крайника, остеоартрит, болка в гърба, артрит, миалгия и скованост на ставите)
Чести Остеопороза, фрактура
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Много чести Уморяемост
Чести Болка, периферен оток
Нечести Астения
Нарушения на кръвта и лимфната система
При пациенти с напреднал карцином на гърдата има редки съобщения за тромбоцитопения и левкопения. При приблизително 20% от пациентите, получаващи екземестан, е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; средният брой на лимфоцитите при тези пациенти, обаче, не е претърпял значима промяна във времето и не е било наблюдавано съответстващо нарастване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в проучванията за ранен карцином на гърдата.
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на параметрите на чернодробните функционални изследвания, включително ензими, билирубин и алкална фосфатаза.
Таблицата по-долу представя честотата на предварително определените нежелани събития и заболявания в проучването за ранен рак на гърдата (ШБ), независимо от причинно-следствената връзка, които са съобщени при пациенти, получаващи изпитваната терапия и до 30 дни след спиране на изпитваната терапия.
В проучването IES честотата на исхемичните сърдечни събития в терапевтичните рамена с екземестан и тамоксифен е била съответно 4,5% спрямо 4,2%. Не е била отбелязана значима разлика за някое отделно сърдечно-съдово събитие, включително хипертония (9,9% спрямо 8,4%), инфаркт на миокарда (0,6% спрямо 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,7%).
В проучването IES екземестан е бил свързван с по-голяма честота на хиперхолестеролемия в сравнение с тамоксифен (3,7% спрямо 2,1%).
В отделно двойно-сляпо рандомизирано проучване на жени след менопауза с ранен рак на гърдата с нисък риск, лекувани с екземестан (N=73) или плацебо (N=73) в продължение на 24 месеца, екземестан е бил свързван с около 7-9% средно намаление в плазмения HDL-холестерол спрямо 1% увеличение при плацебо. Установено е било също 5-6% намаление в аполипопротеин Al в групата лекувана с екземестан спрямо 0-2% за групата на плацебо. Ефектът върху другите анализирани параметри на липидите (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е бил много сходен и в двете лекувани групи. Клиничната значимост на тези резултати не е определена.
В проучването IES е наблюдавана язва на стомаха с по-висока честота в рамото с екземестан в сравнение с тамоксифен (0,7% спрямо <0,1%). По-голямата част от пациентите на екземестан с язва на стомаха са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или са имали преходна анамнеза.
Нежелани реакции от постмаркетинговия опит
Хепато-билиарни нарушения: хепатит, холестатичен хепатит.
Тъй като са съобщавани реакции доброволно от популация с неопределен брой, не винаги е възможно да се направи надеждна оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствената връзка с лекарствената експозиция.
4.9 Предозиране
Проведени са клинични проучвания с екземестан, прилаган в еднократна доза до 800 mg на здрави доброволки и до 600 mg дневно на жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата; тези дозировки са били понасяни добре. Еднократната доза екземестан, която би могла да доведе до животозастрашаващи симптоми, не е известна. При плъхове и кучета смъртни случаи са били наблюдавани след еднократни перорални дози, еквивалентни съответно на 2 000 и 4 000 пъти по-големи от препоръчителната доза при човек, определена на базата на mg/m2. Няма специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи поддържащи грижи, включително често мониториране на жилените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Хормонни антагонисти и свързани вещества; ензимни инхибитори.
АТС код: L02BG06
Екземестан е необратим стероиден ароматазен инхибитор, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени след менопауза естрогени се произвеждат главно чрез превръщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривация чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение на хормон-зависимия карцином на гърдата при жени след менопауза. При жени след менопауза пероралният екземестан е довел до сигнификантно понижение на серумните концентрации на естрогени, започващо при доза 5 mg и достигащо до максимална супресия (>90%) при доза от 10-25 mg. При пациенти след менопауза с карцином на гърдата, лекувани с дневна доза от 25 mg, ароматизацията в целия организъм е намаляла с 98%.
Екземестан не притежава прогестеронна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно дневно дозиране екземестан не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стимулация с АСТН (аденокортикотропен хормон), което показва неговата селективност по отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата.
Вследствие на това, не се налага заместително лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Даже и при ниски дози е наблюдавано леко, независимо от дозата повишение на серумните концентрации на LH и FSH: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хипофизно ниво, дължаща се на понижението на естрогенните нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини дори и при жени след менопауза.
Адювантна терапия при ранен карцином на гърдата
В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, проведено при 4 724 пациенти след менопауза с положителен за естрогенни рецептори или неизяснен първичен карцином на гърдата, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантно лечение с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден), за да завършат пълния 5-годишен период на хормонално лечение.
След лечението със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца, резултатите са показали, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е довело до клинично и статистически значимо по-добра преживяемост без прояви на заболяване (disease-free survival, DFS), в сравнение с продължаване на лечението с тамоксифен. Анализът е показал, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване екземестан е намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24% спрямо тамоксифен (коефициент на риска 0,76; р=0,00015). По-благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемост без прояви на заболяване е бил явен, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Екземестан е довел и до сигнификантно понижение на риска от рак на контралатералната гърда (коефициент на риска 0,57, р=0,04158).
Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случая) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank тест: р = 0,07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо намаление с 23% на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; квадратен тест на Wald chi:
р = 0,0069) за екземестан в сравнение с тамоксифен при адаптиране за предварително определените прогностични фактори (т.е. ER статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместителна терапия) и употреба на бифосфонати).
Основните резултати по отношение ефикасността при всички пациенти (популация за лечение) и естроген-рецептор позитивни пациенти са обобщени в таблицата по-долу:
* Log-rank test; ER+ пациенти = естроген-рецептор позитивни пациенти;
а Свободният от болест период се определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт по каквато и да е причина;
b Преживяемостта без прояви на карцином на гърдата се определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
с Преживяемостта без прояви на далечен рецидив се определя според първата поява на отложен рецидив или смърт от рак на гърдата;
d Общата преживяемост се определя според смъртта по каквато и да е причина.
В допълнителния анализ на подгрупата пациенти положителни за естрогенни рецептори или с неизвестен статус, неадаптираният коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0,83 (log-rank тест: р = 0,04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление с 17% на риска или смърт.
Резултатите от междинно проучване, оценяващо костните промени, е показало,че при жени лекувани с екземестан след 2 до 3 години лечение с тамоксифен, е настъпило умерено намаление на костната минерална плътност. По време на цялото проучване честотата на фрактурите в резултат на терапията, оценена по време на 30-месечен период на лечение, е била по-висока при пациенти, лекувани с екземестан в сравнение с тамоксифен (съответно 4,5%, и 3,3%, р = 0,038).
Резултатите от междинно ендометрично проучване показват, че след двугодишно лечение е настъпило средно намаление с 33% на дебелината на ендометриума при пациентите, лекувани с екземестан, без изразена разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Удебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализиране (< 5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с екземестан.
Лечение на напреднал карцином на гърдата
В рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично проучване, екземестан в дневна доза от 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (Time to Progression, ТТР), времето до неуспех на лечението (Time to Treatment Failure, TTF) в сравнение със стандартно хормонално лечение с мегестрол ацетат при жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като лечение от първа линия при набреднало заболяване.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение екземестан се абсорбира бързо. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионаличност при човек е неизвестна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект е довел до абсолютна бионаличност от 5% при плъхове и кучета. След еднократна доза от 25 mg максималните плазмени концентрации от 18 ng/ml се достигат след 2 часа. Приемът по време на хранене повишава бионаличността с 40%.
Разпределение
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция на пероралната бионаличност, е около 20 000 l. Кинетиката е линейна и терминалното време на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите.
Екземестан не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция
Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP ЗА4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 1/h без корекция за пероралната бионаличност.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното съединение.
Количеството, което се екскретира непроменено в урината, е 1% от дозата. В урината и фекалиите за една седмица се елиминират еднакви количества (40%) of 14С-белязан екземестан.
Специфични популации
Възраст
Не е наблюдавана сигнификантна корелация между системната експозиция на екземестан и възрастта на индивидите.
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min) системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци.
Предвид профила на безопасност на екземестан, не се счита за необходимо коригиране, на дозата.
Чернодробна недостатъчност
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане експозицията на екземестан е 2-3 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци. Предвид профила на безопасност на екземестан, не се счита за необходимо коригиране на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсикологични изпитвания
Данните в проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета могат най-общо да бъдат отдадени на фармакологичната активност на екземестан, като ефекти върху репродуктивни и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху черния дроб, бъбрека или централната нервна система) са били наблюдавани само при експозиция, преценена като достатъчно надвишаваща максималната експозиция при човек и показваща несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност
Екземестан не е бил генотоксичен при бактерии (тест на Ames), при V79 клетки от китайски хамстер, при хепатоцити от плъх или при миша микронуклеарна проба. Въпреки че екземестан се е оказал кластогенен при лимфоцити in vitro, той не е бил кластогенен при две in vivo проучвания.
Репродуктивна токсикология
Екземестан е бил ембриотоксичен за плъхове и зайци при нива на системна експозиция, сходна с тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg на ден. Не е имало данни за тератогенност.
Карциногенност
В двугодишно проучване за карциногенност при женски плъхове не е била наблюдавана свързана с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е приключило на 92-та седмица поради ранна смърт от хронична нефропатия. В двугодишно проучване за карциногенност при мишки е било наблюдвано повишаване на честотата на чернодробни неоплазми в двата пола при средните и високите дози (150 и 450 mg/kg на ден). Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в кличини проучвания. При прилагане на високата доза (450 mg/kg/дневно) се отбелязва нарастване на честотата на аденомите на бъбречните тубули при мишки от мъжки пол. Тази промяна се счита за видово- и полово-специфична и е настъпвала при доза, която съответства на 63 пъти по-голяма експозиция от тази, която настъпва в терапевтични дози при човека. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се счита за клинично съответстващ на лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ СВОЙСТВА
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Повидон К30
Царевично нишесте (обезцветено)
Нишесте, прежелатинирано (частично)
Натриев нишестен гликолат, тип А
Микрокристална целулоза, тип 101
Талк
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат
Полисорбат 80
Филмово покритие:
Поливинилов алкохол -частично хидролизиран
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 3350
Талк
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
18 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Няма специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Блистери алуминий/PVC.
Видове опаковки:
10, 30, 40, 60, 90 и 100 филмирани таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да се изхвърля в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjodur Исландия
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Август 2010 г.
