КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Bloonis 15 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Bloonis 10 mg film-coated tablets Bloonis 15 mg film-coated tablets
Блунис 10 mg филмирани таблетки Блунис 15 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg оланзапин.
Всяка филмирана таблетка съдържа: 171,25 mg лактоза безводна.
Всяка филмирана таблетка съдържа 15 mg оланзапин.
Всяка филмирана таблетка съдържа 256,87 mg лактоза безводна.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Bloonis 15 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Блунис 10 mg са обли, бели двойно-изпъкнали таблетки с делител на черта от едната страна. Таблетките могат да се делят на две равни половини.
Блунис 15 mg са двойно изпъкнали сини таблетки с форма на капсула, с делителна черта от едната страна. Таблетките могат да се делят на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор. Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполярни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вижте точка 5.1).
4.2 Дозировка н начин на приложение
Възрастни
Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10mg/дневно.
Манийни епизоди: Началната доза е 15mg като единична дневна доза при монотерапия или 10mg дневно при комбинирано лечение (вижте точка 5.1).
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е 1 Omg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предпазване от повторната им поява се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, манийни епизоди и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа,
Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната- При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Педиатрична популация
Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради недостатъчни данни за безопасност и ефективност. При краткосрочни проучвания при пациенти в юношеска възраст е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с изпитвания при възрастни пациенти (вижте точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Обикновено не се препоръчва no-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вижте точка 4.4).
Бъбречно и/или чернодробно увреждане
При такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол
Началната доза и дозовият режим не е необходимо рутинно да се променят при жени, спрямо мъже.
Пушачи
Началната доза и дозовият режим не е необходимо рутинно да се променят при не-пушачи, спрямо тези при пушачи.
Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти. (Вижте точка 4.5 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Bloonis 15 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Пациенти,при които е известно, че има риск от появата на тесноъгьлна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на антипсихотичното лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да отнеме няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат строго наблюдавани в този период.
Психоза, свързана с деменция и/или поведенчески нарушения
Оланзапин не е показан за лечение на психоза, свързана с деменция, и /или поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти поради увеличаване смъртността и риска от мозъчносъдови инциденти. В плацебо-контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици ) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция и/или поведенчески нарушения е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 3.5% спрямо 1.5%). По-високата смъртност не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4.4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст >65 години, дисфагия, седация, нарушено (недостатъчно) хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр., пневмония със или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, напр., инсулт, преходен иехемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 1.3% спрямо 0.4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са наблюдавани мозъчносъдови нежелани събития, са с предшестващи рискови фактори. Възраст >75 години и съдов/смесен тия деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.
Болест на Паркинсон
Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани с приема на допаминов агонист, не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вижте точка 4.8), а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми. В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да запазят същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозирания по време на проучването. Оланзапин е започвай в дози от 2.5mg/flHeBHo и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.
Невролепичен малигнен синдром (НМС)
НМС е потенциално живото-застрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотичен лекарствен продукт. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителни признаци могат да включват повишение на кретаинфосфокиназага, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет
Рядко е докладвана хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход (вижте точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства, например измерване на кръвната захар на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това ежегодно.
Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Теглото трябва да се мониторира редовно, например на изходно ниво, на 4-та, 8- та и 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин, и след това на всеки три месеца.
Промени в липидите
Наблюдават се нежелани промени в липидите при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо контролирани клинични изпитвания (вижте точка 4.8). Промените в липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на нарушения в липидите. При пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително Блунис, трябва да се мониторират редовно нивата на липидите, според използваните указания за употреба на антипсихотичните средства, например на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки 5 години.
Антихолинергична активност
Въпреки че, при in vitro проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът по време на клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Чернодробна функция
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на чернодробните аминотрансферази аланин трансфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Повишено внимание и проследяване се изискват при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни нарушения на чернодробната функция или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено,
Неутропения
Необходимо е внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при пациентите за които е известно, че получават продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите с хипереозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се наблюдава често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вижте точка 4.8).
Прекъсване на лечението
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (0.01%) при рязко спиране на оланзапин.
QT- интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0.1% до 1%) клинично значими удължавания на QTc-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF]>500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF< 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в свързаните кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc- интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вродено удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбоемболизьм
Нечесто (> 0,1% и < 1%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен тромбоемболизъм. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.
Общо действие върху ЦНС
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на преките и непреките допаминови агонисти.
Припадъци
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамеза за гърчове или които с изложени на фактори, които могат да намалят гьрчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия
В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на лечение на случаите с поява на дискинезия. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.
Ортостатична хипотония
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст нечесто е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 години.
Внезапна сърдечна смърт
В постмаркетингови съобщения при пациенти с оланзапин е съобщавано за случай на внезапна сърдечна смърт. В ретроспективно обсервационно кохортно проучване рискът от предполагаема внезапна сърдечна смърт при пациенти, лекувани с оланзапин, е приблизително два пъти по-висок от риска при пациентите, които не употребяват антипсихотици, В проучването рискът от оланзапин е съпоставим с риска от атипичните антипсихотици, които са включени в сборен анализ.
Педиатрична поулация
Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитите параметри и увеличаване на пролактиновите нива. Не ка проучвани дългосрочните последствия от тези нежелани събития и те остават непознати (вижте точки 4.8 и 5.1)
Лактоза
Блунис таблетки съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми с галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.
Потенциални взаимодействия. повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1A2
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обмисляне възможността за повишаване на дозата оланзапин (вижте точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2
Флувоксамин, специфичен СУР1А2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличение на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи.Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1А2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започнато лечение с инхибитор на CYP1 А2.
Намаляване на бионаличността
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти. Оланзашин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1А2, 2D6, 2С9, 2С19,ЗА4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипириден, при едновременното им приложение.
Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат, след включването на оланзапин.
Общо действие върху ЦНС
Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.
Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вижте точка 4.4).
QTc- интервал
Оланзапин трябва да се прилага внимателно едовременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTc интервала (вижте точка 4.4).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Няма съответни добре контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограничения опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за плода.
При новородени, изложени на антипсихотици (включително оланзапин) през третия триместър на бременността има риск от нежелани лекарствени реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са случай на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистрес или хранителни разстройства. Затова» новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани.
Кърмене
В проучване при здрави, кърмещи жени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg), при стационарни състояния е определена като 1.8% от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като, оланзапин може да доведе до появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай на управление на машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Bloonis 15 mg film-coated tablets/
Възрастни
Най-често (наблюдавани при >1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични проучвания, са били сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вижте точка 4,4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм (вижте точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на чернодробните аминотрансферази (вижте точка 4.4), обрив, астения, умора и оток.
В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: много чести (>10%), чести (>1% и < 10%), нечести (>0.1% и <1%), редки (>0.01% и <0.1%), много редки (<0.01%), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни от спонтанни съобщения).
| Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия | Левкопения Неутропения |
Тромбоцитопения | |
| Нарушения на имунната система | Алергична реакция | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишаване на теглото1 |
Повишени нива на холестерол2,3 Повишени нива на глюкоза4 Повишени нива на триглицериди25 Глюкозурия Повишен апетит | Развитие или обостряне на диабет , понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително фатални случаи (вижте точка 4.4) Хипотермия | |
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност | Замаяност Акатизия6 Паркинсонизъм6 Дискинезия* | Гърчове, когато в повечето случаи са докладвани анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове Невролептичен малигнен синдром (вижте точка 4.4) Дистония (включително окулогирация)0 Тардивна дискинезия Симптоми на прекъсване7 | |
| Сърдечни нарушения |
Брадикардия Удължаване на QTc (вижте точка 4.4) | Камерна тахикардия/ фибриладия, внезапна смърт (вижте точка 4.4) | ||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотония |
Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза) (вижте точка 4.4) | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Леки, преходни антихолннергични ефекти, включващи обстипация и сухота в устата | Панкреатит | ||
| Хепато-билнарнн нарушения | Преходни, безсимптомни повишения на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST), особено в началото на лечението (вижте точка 4.4) | Хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан |
Обрив | Реакция на фоточувствителност Алопеция |
||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Рабдомиолиза | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища |
Инконтиненция на Урината | Затруднено уриниране | ||
| Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период: | Синдром на отнемане на лекарственото средство при новороденото (вж. т. 4,6). | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Приапизъм | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
Астенйя Умора Оток |
|||
| Изследвания | Повишени плазмени нива на пролактин8 |
Висока креатинфосфокиназа Повишен общ билирубин |
Повишена алкална фосфатаза |
1 Клинично сигнификантно повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории на Индекса на телесна маса (ИТМ), След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 47 дни) повишаване на теглото > 7% спрямо изходното телесно тегло е много често (22,2 %), > 15% е често (4,2 %), а > 25 % е нечесто (0,8 %). При пациенти с дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) е много често наддаване >7%, >15%и> 25% от изходното им телесно тегло (съответно, 64,4 31,7 % и 12,3 %).
2Средни повишения в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) са по-високи при пациенти без данни за нарушение на изходната регулация на липидите.
3 Наблюдава се при нормалниизходни нива на гладно (<5.17 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (>6.2mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (>5.17-<6.2mmol/l) до най-висока стойност (>6.2mmol/l) са много чести.
4Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (<5.56 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (>7mmol/l). Промени в глюкозага на гладно спрямо граничните изходни стойности (>5.56 -<7 mmol/l) до най-висока стойност (>7mmol/l) са много чести.
5Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (<1.69 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (>2.26 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (>1.69 mmol/l - <2.26 mmol/l) до най-висока стойност (>2.26 mmol/l) са много чести.
6В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо* Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халопервдол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза на индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни синдроми.
7Остри симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.
8 В клинични проучвания до 12 седмици плазмените концентрации на пролактин превишават горната граница на нормалния диапазон при приблизително 30 % от лекуваните с оланзапин пациенти, които имат нормална изходна стойност на пролактин. При повечето от тези пациенти повишенията на стойностите обикновено са умерени и остават под двукратната стойност на горната граница на нормалния диапазон.
В повечето случаи при пациентите, лекувани с оланзапин, потенциално свързаните с гърдата и менструалния цикъл клинични прояви (напр. аменорея, уголемяване на гърдите, галакторея при жените и гинекомастия/уголемяване на гърдите при мъжете) са нечести. Потенциално свързаните със сексуалната функция нежелани реакции (напр. еректилна дисфункция при мъже и намалено либидо при двата пола) са наблюдавани често.
Дългосрочна експозиция ( поне 48 седмици)
Частта от пациентите, които имат нежелани, клинично сигнификантни промени в наддаването на тегло, глюкозата, общият /LDL/HCL холестерол или триглицеридите в хода на времето се повишава. При възрастни пациенти, които завършват 9-12 месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително б месеца.
Допълнителна информация за специални популаиии
В клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се свързва с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо ( вижте също точка 4,4), Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази групапациенти, са абнормна походка и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.
При клинични проучвания с пациенти с лекарсгвеноиндуцирана ( допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на Паркинсоновата симптоматика и халюцинации.
При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания, комбинираното лечение с ваппроат и оланзапин води до честота на неутропенията 4.1%; потенциален съдействащ фактор може да са високи плазмени нива на валпроат. Оланзапин, приложен с литий или валпроат, води до повишена честота (>10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на теглото. Нарушение в говора също е докладвано често. При лечение с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с >7% от изходното телесно тегло при 17.4% от пациентите по време на острото лечение (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с >7% от изходното телесно тегло при 39.9% от пациентите.
Педиатрична популация
Оланзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години . Макар да не са провеждани клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастни, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни. Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания с пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (>7%) изглежда се наблюдава по-чесго в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите юноши , които имат клинично значимо наддаване на тегло са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представяй в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва : много чести (>10%), чести (>1% и <10%).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести:Повишаване на теглото9, повишени нива на триглицериди10, повишен апетит.
Чести: Повишени нива на холестерол11_
Нарушения на нервната система
Много чести: Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност)._
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Сухота в устата_
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: Повишения на чернодробните аминогрансферази (ALT/AST; вижте точка 4,4).
Изследвания
Много чести: Намален общ билирубин, повишена GGT, повишени плазмени нива на пролактин12
9След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 22 дни) повишаване на теглото > 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често (40,6 %), > 15% от изходното телесно тегло е често (7,1 %), а > 25 % е често (2,5 %)♦ При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) 89,4 % наддават > 7 %, 55,3 % наддават > 15 %, а 29,1 % наддават > 25% от изходното си телесно тегло.
10Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (<1,016 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (>1.467 mmol/l), и промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (>1.016 mmol/l-<l ,467mmol/l) до най-висока стойност
(> 1.467 mmol/l).
11 Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно спрямо нормалните (<4.39 mmol/l)
до най-висока стойност ( - 5.17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени от референтните
граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (> 4.39 - < 5.17 mmol/l) до най-
висока стойност ( > 5.17 mmol/l) са много чести. 12
Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47.4% от пациентите в юношеска възраст,
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота >10%) включват тахикардия, възбуда/ агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, подтискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритьмня нарушения на сърцето (<2% от случаите на предозиране) и кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително около 2 g оланзапин перорално.
Лечение на предозирането
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%. Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечносъдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5, ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотици, диазепини, оксазепини и тиазепини
АТС код: N05 А Н03.
Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което показва широк фармакологичен профил по отношение на множрсгво рецепторни системи. В лреклинични проучвания е доказан афинитетьт на оланзапин към редица рецептори (Ki; <100nM) за серотонин 5НТ2А/2С, 5НТЗ, 5НТ6; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори гсц-тз; алфагадренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията с оланзапин върху поведението на животни показва 5НТ, допаминов, и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2 отколкото към допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5НТ2 активност в сравнение с D2 активността при in in vivo модели. Електрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, което е характерно за моторните нежелани ефекти. За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия на „анксиолитичен" тест.
Проучвания с позитрон-емисионна томография (PET) при здрави доброволци, оланзапин в единична перорална доза (10mg) показва по-голямо свързване с 5НТ2а , в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единични фотон-емисионна компютърна томография (SPECT) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствители към други антипсихотични средства и респиредон , като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти
В две от две пл ацебо -контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизофренията, шизоафективните или подобни нарушения, включващо 1 481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asbeg за класифициране на депресията), лроспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния скор на настроението, показва статистически значимо подобрение (р^0-001) в полза на оланзапин (-0.6) спрямо халоперидол (-3.1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици, Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроат за минимум 2 седмици , добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голяма редукция на симптомите на мания в сравнение със самостоятелното приложение на литий или валпроат след 6 седмици. В 12 месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, при пациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди щж биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12 месечно проучване при профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал не по-голямо превъзходство спрямо литий по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30.0%, литий 38.3%; р=0.055). При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоди при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства, стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически по-добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на бтолярното разстройство, съгласно критериите за синдрома.
Педиатрична популация
Опитът при юноши (възраст 13 до 17 години) е ограничен до краткосрочни данни за ефективност при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като флекснбилна доза, започваща от 2.5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават сигнификантно повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промени в общия холестерол, LDL холестерола, триглицеридите на гладно и пролактина (вижте точки 4.4 и 4.8) е по-голяма при юноши* отколкото при възрастни. Няма данни за поддържане на ефекта, а данните за дългосрочна безопасност са ограничени (вижте точки 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Главният метаболит в кръвта е lO-N-глюкоронид» който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450-CYP1A2 и P450-CYP2D6. In vivo и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин, След перорално приложение, средният терминален елиминационен полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави индивиди в напреднала възраст (65 г. и повече) средният елиминационен полуживот е удължен в сравнение с по-младите индивиди (51.8 срещу 33.8 часа), а клирънсът е намален (17.5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при индивидите в напреднала възраст не се отличава от тази при по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.
При жени средният елиминационен полуживот е леко удължен (36.7 срещу 32.3 часа) в сравнение с този при мъжете, а клирънсът е редуциран (18.9 срещу 27.3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жените (п=467) и мъжете (п=869).
Не е установена значима разлика в средния елиминационен полуживот (37.7 спрямо 32.4 часа), както и в клирънса (21.2 спрямо 25.0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция ( креатининов клирънс <10ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.
При пушачи с лекосгепенна чернодробна дисфункция, средният елиминационен полуживот (39,3 часа) е удължен, а клирънсът (18.0 l/час) намален, в сравнение със здрави непушачи (съответно 48.8 часа и 14.1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот е удължен (38.6 спрямо 30.4 часа), а клирънсът е намален (18.6 срещу 27.7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в напреднала възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучвания проведени с европейци, японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е 93% при концентрации в рамките от 7 до около 1000 ng/mL Оланзапин се свързва главно с албумина и алфа-1 киселия глгокопротеин.
Педиатрична популация
Юноши (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Подобни фактори е възможно да съдействат за по-високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (при единична доза) токсичност
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните невролептици; хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация и подтискане на наддаването. Средните летални дози са приблизително 210mg/kg (за мишки) и 175mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят единична доза до I00mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, ускорен сърдечен ритъм, затруднено дишане, миоза и анорексия .При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите доза и до непълна загуба на съзнание.
Токсичност при многократно приложение
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са подтискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване на теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност
Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцити при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цигогоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 Mg/Kg/ден (общата експозиция на оланзапин [площ под кривата] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човека, при прием на доза от 12mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните клетки или пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието и намаляване нивото на активност.
Мутагенност
Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените пълни стандартни тестове, включващи бактериалния мутационен тест и in vitro и in vivo тестовете при бозайници.
Карциногенност
Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е карциногенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Манитол
Безводна лактоза
Натриев нишестен гликолат, тип А
Хидроксипропилцелулоза
Магнезиев стеарат
Таблетна обвивка
Поливинилов алкохол
Титаниев диоксид (Е171)
Талк
Лецитин соя (Е322)
Ксантанова гума
Допълнително за таблетките от 15 mg: Идиго кармин (Е132)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
63 Срок на годност
24 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази влага.
6.5 Данни за опаковката
Блунис 15 mg се предлага в OPA/Al/PVC/Al блистер и картонени кутии с 14, 28, 35, или 70 таблетки в опаковка.
Блунис 10 mg се предлага в OPA/Al/PVC/Al блистер и картонени кутии с 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в опаковка
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Санофи - Авентис България ЕООД Бул. Ал. Стамболийски" 103 София 1303 България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Блунис 10 mg- 20100566
Блунис 15 mg- 20100567
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
09.09.2010
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕКС НА ТЕТА
Юни 2012
