Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Аторджен 10 mg филмирани таблетки
Аторджен 20 mg филмирани таблетки
Аторджен 80 mg филмирани таблетки
Atorgen 10 mg Film-coated tablets
Atorgen 20 mg Film-coated tablets
Atorgen 40 mg Film-coated tablets
Atorgen 80 mg Film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg, 20 mg, 40 mg или 80 mg аторвастатин (atorvastatin), като аторвастатин калций (atorvastatin calcium).

Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка от 10 mg съдържа 42,50 mg лактоза (lactose), като лактоза безводна (anhydrous lactose).

Всяка филмирана таблетка от 20 mg съдържа 85 mg лактоза (lactose), като лактоза безводна (anhydrous lactose).

Всяка филмирана таблетка от 40 mg съдържа 170 mg лактоза (lactose), като лактоза безводна (anhydrous lactose).

Всяка филмирана таблетка от 80 mg съдържа 340 mg лактоза (lactose), като лактоза безводна (anhydrous lactose).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирани таблетки
Бели елипсовидни, двойно изпъкнали филмирани таблетки, гладки от едната страна и с надпис "10" от другата.

Бели елипсовидни, двойно изпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от едната страна и с надпис "20" от другата.

Бели елипсовидни, двойно изпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от едната страна и с надпис "40" от другата.

Бели елипсовидни, двойно изпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от едната страна и с надпис "80" от другата.

Делителната черта е само за улесняване на счупването, за по-лесно поглъщане, а не за да разделя на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
Аторджен е показан като допълнение към диетата за намаляване на повишените стойности на общ холестерол, LDL-холестерол, аполипопротеин В и триглицериди при пациенти с първична хиперхолестеролем ия, включително фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (отговаряща на тип IIa и IIb от класификацията на Fredrickson), когато ефектът от диетата и другите нефармакологични средства е недостатъчен. Аторджен е показан също и за понижаване на общия холестерол и LDL-холестерол при възрастни пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, като допълнение към друго лечение за понижаване на липидите (например афереза на LDL) или в случаите, когато това лечение е недостатъчно.

Профилактика на сьрдечно-съдово заболяване
Профилактика на сърдечно-съдови инциденти при пациенти, при които е преценено, че има висок риск за първо сърдечно-съдово събитие (вижте точка 5.1), като допълнение към корекцията на други рискови фактори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
За перорално приложение.
Преди приложение на Аторджен пациентът трябва да бъде поставен на стандартна, понижаваща холестерола диета и трябва да продължи да спазва тази диета по време на лечението с Аторджен.

Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Дозата трябва да бъде индивидуализирана в зависимост от изходните стойности на LDL-холестерол, целта на лечението и реакцията на пациента.
Корекция на дозата се извършва през интервали от 4 или повече седмици. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно.

Дневната доза аторвастатин се приема наведнъж и може да бъде вземана по всяко време на деня с или без храна.

Първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия
Повечето пациенти се повлияват успешно от Аторджен 10 mg веднъж дневно. Терапевтичен ефект се получава до две седмици, а максимален терапевтичен ефект се постига обикновено за 4 седмици. Ефектът се запазва по време на хроничното лечение.

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Лечението започва с Аторджен 10 mg дневно. Дозите трябва да се индивидуализират и коригират на всеки 4 седмици до 40 mg дневно. След това дозата може да бъде увеличена до максимум 80 mg дневно или 40 mg Аторджен еднократно дневно комбиниран със секвестрант на жлъчните киселини.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В проучване, включващо 64 пациенти, за 46 от тях е имало потвърдена информация за LDL рецепторите. При тези 46 пациенти средното понижение на LDL-холестерол е било около 21%. Аторвастатин е бил прилаган в дози до 80 mg дневно.

Дозата на аторвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е от 10 до 80 mg дневно. Аторджен трябва да бъде използван като допълнение към други липидо-понижаващи терапевтични продукти (напр. LDL-афереза) при тези пациенти или при невъзможност за използване на такива продукти.

Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
При проучванията за първична профилактика дозата е била 10 mg дневно. Може да са необходими по-високи дози, за да се поддържат стойности на LDL-холестерол според настоящите ръководства.

Пациенти с бъбречна недостатъчност
Бъбречните заболявания нямат влияние върху концентрациите на Аторджен в плазмата или неговия ефект върху липидите, поради това промяна в дозата не се налага.

Приложение при пациенти в старческа възраст
Ефикасността и безопасността при пациенти над 70 години, приемащи препоръчваните дози са сходни с тези при общата популация.

Приложение в педиатрията
Приложението на лекарството в педиатрията трябва да се извършва само от специалист. Опитът в педиатрията е ограничен до малък брой пациенти (на възраст 4-17 години) с тежка дислипидемия като напр. хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Препоръчителната начална доза при тази популация е 10 mg дневно. Обаче ограничен брой пациенти от тази група са лекувани с дози до 80 mg дневно. Дози по-високи от 20 mg дневно не са проучвани при пациенти на възраст под 18 години. Все още няма данни за безопасността на лекарственият продукт по отношение на развитието при тази популация.
4.3 Противопоказания
Аторджен е противопоказан при пациенти:
- със свръхчувствителност към активното вещество или някои от помощните вещества в състава на лекарството;
- с активно заболяване на черния дроб или при случай на неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази, надхвърлящо 3 пъти горната граница на нормата;
- с миопатия;
- по време на бременност , по време на кърмене и при жени в детеродна възраст, неприлагащи сигурни контрацептивни продукти (вижте точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения за безопасност при употреба.
Ефекти върху черния дроб
Трябва да се направят функционални изследвания на черния дроб преди започване на лечението и периодично след това.
При пациенти, при които се появят белези и симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб, тези тестове са задължителни.

Пациенти, при които се повишат стойностите на трансаминазите, трябва да бъдат контролирани до изчезване на аномалиите. Ако повишението на трансаминазите надхвърля повече от три пъти горната граница на нормата и персистира, се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на приемането на Аторджен (вижте точка 4.8).

Аторджен трябва да се прилага предпазливо при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за заболяване на черния дроб.

Предпазване от инсулт при агресивно намаляване на стойностите на холестерол Post-hoc анализ на субтиповете инсулти при пациенти без ИБС, които са били с наскоро прекаран инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА), е показал по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациентите, включени на терапия с аторвастатин 80 mg спрямо плацебо. Повишен риск е отбелязан предимно при пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт при включване в проучването. За пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт балансът между рисковете и ползите от аторвастин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно преценен преди започване на терапията (вижте точка 5.1).

Ефекти върху скелетната мускулатура
Лечението с HMG-CoA-редуктазни инхибитори (статини) е свързано с проява на миалгия, миопатия и в редки случаи рабдомиолиза. Аторвастатин, както и другите HMG-CoA-редуктазни инхибитори може да окаже неблагоприятно въздействие върху скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат в редки случаи да прогресират до рабдомиолиза, която може да бъде животозастрашаваща, характеризираща се със значително повишение на стойностите на СРК (> 10 пъти над нормата), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат до доведат до бъбречна недостатъчност.

Преди лечението
Аторвастатин трябва да се използва внимателно при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Стойностите на креатинин фосфокиназата (СРК) трябва да се определят преди започване на лечение със статин в следните случаи:
- бъбречно увреждане;
- хипотиреоидизъм;
- анамнеза, вкл. и семейна, за наследствени заболявания на мускулите;
- анамнеза за мускулна токсичност от статин или фибрат;
- анамнеза за заболяване на черния дроб и/или употреба на значителни количества алкохол
- при пациенти в старческа възраст (> 70 г.) трябва да се има предвид необходимостта от това изследване в зависимост от наличието на други фактори, предразполагащи към рабдомиолиза.

В такива случаи трябва да се прецени риска от лечението спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично мониториране. Не трябва да се започва лечение, ако изходните стойности на СРК са значително повишени (> 5 пъти над нормата).

Определяне на креатинин фосфокиназата (СРК)
Креатинин фосфокиназата (СРК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или при наличието на вероятна алтернативна причина за нейното увеличение, тъй като интерпретацията на резултатите в такива случаи е затруднена. Ако изходните стойности на СРК са значително повишени (> 5 пъти над нормата), те трябва да се изследват повторно в рамките на 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.

По време на лечението
- Пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да съобщават за поява на болки, схващане или слабост на мускулите, особено в случаите, когато това е придружено с неразположение или треска.
- Трябва да се определят стойностите на СРК, ако се появат такива симптоми по време на лечение с аторвастатин. Лечението трябва да се прекрати, ако се установи, че тези стойности са значително повишени (> 5 пъти над нормата).
- Трябва да се обмисли прекратяване на лечението, ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват постоянен дискомфорт, дори и в случаите, когато стойностите на СРК са повишени до < 5 пъти над нормата.
- Ако симптомите отзвучават и стойностите на СРК се нормализират, може да се обмисли повторно включване на аторвастатин или започване на терапия с алтернативен статин при използване на най-ниската доза и стриктно мониториране.
- Приемът на аторвастатин трябва да бъде преустановен, ако са на лице повишени стойности на СРК (>10 пъти над нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.
- Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременно приожение на аторвастатин с определени лекарствени продукти, които могат да повишат концентрация на аторвастатин в плазмата, като циклоспорин, еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил, други фибрата или HIV-протеазни инхибитори. Рискът от миопатия може също да бъде повишен при едновременното приложение с езетимиб. Ако е възможно, вместо тези продукти трябва да се обмислят алтернативни (не-взаимодействащи схеми на лечение). В случаи, когато е необходимо едновременното приложение на тези продукти с аторвастатин, ползата и рискът от съпътстващото лечение трябва да бъдат обмислени внимателно.
- Когато пациентите полуават лекарства, повишаващи концентрация на аторвастатин в плазмата, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин. В случаите с циклоспрорин, кларитромицин и итраконазол трябва да се обсъди по-ниска максимална доза на аторвастатин (вижте точка 4.5).

Помощни вещества
Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Интерстиционално заболяване на белия дроб
В изключителни случаи при някои статини е съобщено за интерстиционално заболяване на белия дроб, по-специално при лечение продължително време (вижте точка 4.8). Симптомите може да включват диспнея, затруднена кашлица, и общо промяна в общия здравен статус ( умора, загуба на тегло и треска). В случай, на съмнение, че при пациента се развива интерстиционално заболяване на белия дроб, лечението със статин трябва да се прекрати.

Временно прекратяване на лечението с аторвастатин може да е подходящо по време на лечение с фузидиноава киселина (вижте точка 4.5)
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Рискът от миопатия при лечение с Аторджен, както с всички други продукти от тази група, се повишава при едновременно прилагане на циклоспорин, фибрата, макролидни антибиотици, включително еритромицин, азолови антимикотици, HIV-протеазни инхибитори или ниацин, като много рядко се стига до рабдомиолиза с бъбречна дисфункция следствие миоглобинурия. В случаи, когато е необходимо едновременното приложение на тези лекарства с аторвастатин, ползата и рискът от комбинирано лечение трябва внимателно да бъдат преценени.

Когато пациентите получават лекарства, които повишават концентрация на аторвастатин в плазмата, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин. В случая на циклоспрорин, кларитромицин и итраконазол се препоръчва да се обмисли по-ниска доза аторвастатин и съответно клинично мониториране на тези пациенти (вижте точка 4.4).

Инхибитори на цитохром P-450 3A4:
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р-450 3A4. Могат да възникнат взаимодействия при едновременното приложение на Аторджен и инхибитори на цитохром Р-450 3A4 (напр. циклоспорин, макролидни антибиотици, вкл. еритромицин и кларитромицин, нефазодон, азолови антимикотици, вкл. итраконазол, и HIV-протеазни инхибитори). Едновременният прием може да доведе до повишаване на концентрациите на аторвастатин в плазмата. Ето защо трябва да се внимава при комбинирането на аторвастатин с такива лекарствени продукти (вижте точка 4.4).

Транспортерни инхибитори:
Аторвастатин и метаболитите му са субстрати на ОАТР1В1 транспортера. Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg и циклоспорин 5,2 mg/kg/ден води до повишение 7,7 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременното приложение на аторвастатин с циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 mg.

Еритромицин, кларитромицин
Еритромицин и кларитромицин са известни инхибитори на цитохром Р-450 3A4. Едновременното приложение на аторвастатин 80 mg дневно с еритромицин (500 mg 4 пъти дневно) води до 33% повишение на експозицията на общата активност на аторвастатин. Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg еднократно дневно и кларитромицин (500 mg 2 пъти дневно) води до повишение 3,4 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременно приложение на кларитромицин и аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози на аторвастатин. При дози на аторвастатин, надвишаващи 40 mg, се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.

Итраконазол
Едновременният прием на аторвастатин 20 mg до 40 mg и итраконазол 200 mg дневно води до повишение 1,5-2,3 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременно приложение на итраконазол с аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози на аторвастатин. При дози на аторвастатин, надвишаващи 40 mg, Се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.

Протеазни инхибитори
Едновременният прием на аторвастатин и протеазни инхибитори, известни като инхибитори на цитохром Р-450 3A4, е свързано е повишение на концентрациите на аторвастатин в плазмата.

Дилтиазем хидрохлорид
Едновременното приложение на 240 mg дилтиазем и 40 mg аторвастатин води до повишение с 51% на експозицията на аторвастатин. След започване на лечение с дилтиазем или след промяна на дозите се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.

Езетимиб
Самостоятелното приложение на езетимиб се свързва с миопатия. Затова рискът от миопатия маже да бъде повишен при едновременното приложение на езетимиб и аторвастатин.

Сок от грейпфрут
Сок от грейпфрут съдържа едно или повече вещества, които инхибират CYP3A4 и могат да повишат концентрациите на лекарствени продукти в плазмата, които се метаболизират от CYP3A4. Приемът на 240 ml сок от грейпфрут води до повишаване на AUC на аторвастатин с 37% и намаление на AUC на активния ортохидрокси метаболит с 20,4%.
Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 1 за 5 дни) повишават AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните HMG-CoA-редуктазни инхибитори (аторвастатин и неговите метаболити) 1,3 пъти. Ето защо не се препоръчва едновременен прием на големи количества сок от грейпфрут и аторвастатин.

Индуктори на цитохром Р-450 3A4
Едновременното приложение на аторвастатин с индуктори на цитохром Р-450 3A4 (напр. ефавиренц, рифампин, жълт кантарион) може да доведе до променящо се намаляване на концентрациите на аторвастатин в плазмата. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампин (индукция на цитохром Р-4503А4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитния захват ОАТР1В1) се препоръчва едновременно приложение на аторвастатин с рифампин, тъй като по-късното приложение на аторвастатин след прием на рифампин се свързва със значимо намаление на концентрациите на аторвастатин в плазмата.

Верапамил и амиодарон
Проучвания за взаимодействия с верапамил и амиодарон не са проведени. Известно е, че верапамил, както и амиодарон, инхибират CYP3A4 активността и едновременното им приложение с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин.

Дигоксин
При многократно приложение на дигоксин едновременно с 10 mg, аторвастатин не е установена промяна в равновесните концентрации на дигоксин в плазмата. Въпреки това обаче се наблюдава увеличение с около 20% на концентрациите на дигоксин в плазмата след прием на аторвастатин 80 mg дневно. Това взаимодействие може да бъде обяснено с инхибирането на мембранния транспортен протеин P-гликопротеин. Пациенти, които приемат дигоксин, трябва да бъдат внимателно проследявани.

Перорални контрацептиви
Едновременното прилагане на аторвастатин с перорален контрацептив води до повишена концентрация на норетистерона и етинил естрадиол. Тези повишени концентрации трябва да се имат предвид при определяне дозата на пероралните контрацептиви.

Амлодипин
В проучване за лекарствени взаимодействия при здрави субекти едновременното приложение на аторвастатин 80 mg и амлодипин 10 е довело до повишение с 18% на експотицията на аторвастатин.

Гимфиброзил/Фибрати
Самостоятелната употреба на фибрати се свързва понякога с миопатия. Рискът от миопатия, индуцирана от аторвастатин, може да се повиши при едновременното приложение на фибрати .
(вижте точка 4.4). Едновременното приложение на гемфиброзил 600 mg два пъти дневно води до повишение с 24% на експозицията на аторвастатин.

Антиациди
Едновременното прилагане на аторвастатин с антиацидна суспензия, съдържаща магнезиев или алуминиев хидроксид, намалява концентрациите на аторвастатин и активните му метаболити в плазмата приблизително с 35%; понижението на ЬОЬ-холестерол не е било повлияно.

Варфарин
Едновременното прилагане на аторвастатин и варфарин води до леко понижение на протромбиновото време в първите дни на лечението и връщане към нормата към 15-тия ден. Въпреки това пациентите, получаващи варфарин, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, ако към лечението се добави аторвастатин.

Колестипол
Концентрациите на аторвастатин и активните му метаболити в плазмата са били по-ниски (приблизително с 25%), когато колестипол е даван заедно със аторвастатин. Ефектът спрямо стойностите на липидните обаче е бил по-изразен, когато аторвастатин и колестипол са прилагани едновременно, отколкото при самостоятелнно приложение на двата лекарствени продукта.

Феназон
При многократното едновременно приложение на аторвастатин и феназон беше забелязано слаб до липсващ ефект върху клирънса на феназон.

Циметидин
В проведено проучване не е установено взаимодействие между циметидин и аторвастатин. Фузидинова киселина
Въпреки, че не са провеждани проучвания за взаимодействието между аторвастатин и фузидинова киселина, от постмаркетингоните данни се съобщава за тежки проблеми в мускулите, като рабдомиолиза при тази комбинация. При такива случаи пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, включително с определяне на стойностите на креатин фосфокиназата (СРК) в серума и може да се наложи временно прекратяване на лечението с аторвастатин.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Аторджен е противопоказан по време на бременност и кърмене. Жени в детеродна възраст трябва да прилагат ефикасни противозачатъчни продукти. Безопасността на аторвастатин при бременност и кърмене още не е доказана (вижте точка 4.3).
Експериментални изследванея с животни показват, че HMG-CoA-редуктазните инхибитори могат да повлиаят развитието на ембриона или фетуса. Развитието на ембриони на плъхове е било забавено и постнаталната преживяемост-намалена след прилагане на аторвастатин в дози над 20 mg/kg/ дневно (системна клинична експозиция) при бременни животни.

Кърмене
При плъхове концентрацията на аторвастатин и неговите активни метаболити в плазмата е сходна с тази в кърмата. Не е известно дали лекарствения продукт и метаболитите му се екскретират в човешката кърма (вижте точка 5.3).

Фертилитет 
В експериментални изследванея с животни аторвастатин не е показал ефект върху фертилитета при оптни животни от мъжки и женски пол съотвенто в дози до 175 и 225 mg/kg дневно.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
От съобщените нежелани лекарствени реакции няма доказателства предполагащи, че пациенти, които приемат аторвастатин са с нарушена способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежелани лекарствени реакции са леки и преходни. По-малко от 2% са прекъснали участието си в клинични проучвания поради нежелани лекарствени реакции, предизвикани от аторвастатин.
Най-честите (с честота 1% или повече) нежелани лекарствени реакции свързани с приема на аторвастатин, наблюдавани при пациенти в контролирани клинични проучвания са били:

Нарушения на нервната система
Главоболие

Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Астения

Стомашно-чревни нарушения:
Коремна болка, диспепсия, гадене, флатуленция, запек, диария

Психиатрични нарушения:
Безсъние

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Миалгия
Както и при другите HMG - CoA - редуктазни инхибитори, при пациенти, лекувани с аторвастатин, е съобщавано за повишение в стойностите на трансаминазите в серума. Тези промени обикновено са били леки и преходни и не са налагали преустановяване на лечението. Клинично значимо (повече от 3 пъти над нормалните стойности) повишение в стойностите на трансаминазите е установено при 0,7% от пациентите приемали аторвастатин. Случаите на тези отклонения са били 0,2%, 0,2%, 0,6%, и 2,3% съответно за приемалите 10, 20, 40 и 80 mg. Това повишение е било дозо-зависимо и обратимо при всички пациенти.

Подобно на другите HMG-CoA-редуктазни инхибитори, в клинични проучвания са установени повишени стойности на креатин фосфокиназата в серума (СРК), повече от 3 пъти над горната граница на нормата при 2,5% от пациентите приемали аторвастатин. Стойности, 10 пъти по-високи от горната граница на нормата, е установено при 0,4% от лекуваните с аторвастатин пациенти. От тези пациенти 0,1% са имали едновременно болка, изтръпване или слабост на мускулите.

Допълнително, нежеланите реакции, съобщени от клинични проучвания с аторвастатин са представени по-долу, класифицирани по органи и системи и честота.

Представените в таблицата по-долу нежелани реакции са от клинични проучвания и от постмаркетингови данни.
Честотата на нежеланите реакции е както следва: много чести (>1/10): чести (> 1/100, < 1/10);
Система/ органмного чести (>1/10)чести (>1/100, < 1/10)нечести > 1/1000, < 1/100) редки (> 1/10000, < 1/1000)много редки (< 1/10000)
Нарушения на кръвта и лимфната система:тромбоцитопения

Нарушения на имунната система:алергични реакциишчафилаксия

Ендокринни нарушения:алопеция, хипергликемия, хипогликемия, панкреатит

Психиатричн и нарушения:безсъние амнезия

Нарушения на нервната система:главоболие, замайване, парестезия, хипоестезия периферна невропатия десгеузия (нарушение във възприемане на вкуса)

Нарушения на очите:нарушение на зрението

Нарушения на ухото и вестибуларния апарат:шум в ушитезагуба на слуха

Стомашно-чревни нарушения:запек, флатуленция, диспепсия, гадене, диария анорексия, повръщане

Хепато-билиарни нарушения:хепатит, обструктивна жълтеницачернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:ерупции по кожата, пруритусуртикарияангионевротич ен оток, булозни обриви по кожата (включително мултиформена едема,синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза)

Нарушения на мускулно-скелетната система и костите:миалгия, болка в ставитемиопатиямиозит, рабдомиолиза, мускулни крампируптура на сухожилие

Нарушения на репродуктивната система и гърдата:импотентностгинекомастия

Общи нарушения и състояния на мястото на приложение:астения, болка в гърдите, болка в гърба, периферен оток, уморанеразположение, повишаване на теглото

Лабораторни изследвания
Както и при другите HMG-CoA-редуктазни инхибитори, при пациенти, лекувани с аторвастатин има съобщения за повишаване в стойностите на трансаминазите в серума. Тези промени обикновено са били леки и преходни и не са налагали преустановяване на лечението. Клинично значимо (повече от 3 пъти над нормалните стойности) повишение в стойностите на трансаминазите е установено при 0,8% от пациентите приемали аторвастатин. Това повишение е било дозо-зависимо и обратимо при всички пациенти.

Подобно на другите HMG-CoA-редуктазни инхибитори, в клинични проучвания са установени повишени стойности на креатин фосфокиназата в серума (СРК) 3 пъти над горната граница на нормата при 2,5% от пациентите приемали аторвастатин. Стойности, 10 пъти по-високи от горната граница на нормата, са установени при 0,4% от лекуваните с аторвастатин пациенти (вижте точка 4.4).
При някои статини са съобщавани следните нежелани лекарствени реакции: Нарушения в съня, включително кошмари Депресия
В изключителни случаи интерстиционално заболяване на белия дроб, по-специално при лечение продължително време (вижте точка 4.4).
4.9. Предозиране
Специфично лечение при предозиране на аторвастатин няма. При предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки при необходимост. Трябва да се изследват чернодробните ензими и да се мониторират стойностите на СРК в серума. Поради високата степен на свързване на аторвастатин с плазмените протеини не може да се очаква хемодиализата да ускори значително клирънса на аторвастатин.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: HMG-CoA-редуктазни инхибитори,
АТС код C10AA05.

Аторвастатин е селективен, конкурентен HMG-CoA-редуктазен инхибитор, скоростопределящият ензим, отговорен за превръщането на З-хидрокси-З-метил-глутарил-коензим А до мевалонат, прекурсор на стеролите, включително на холестерола.

Триглицеридите и холестеролът в черния дроб се включват в състава на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и се отделят в плазмата за пренасяне до периферните тъкани. Липопротеините с ниска плътност (LDL) се образуват от VLDL и се катаболизират преди всичко чрез рецептори с висок афинитет за LDL.
Аторвастатин понижава стойностите на холестерола и липопротеините в плазмата чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и последващата биосинтеза на холестерол в черния дроб и увеличава броя на чернодробните рецептори за LDL върху клетъчната повърхност за усилено усвояване и катаболизъм на LDL.
Аторвастатин намалява образуването на LDL и броя на LDL-частиците. Аторвастатин причинява значително и дълготрайно повишаване на активността на рецепторите за LDL, придружено с благоприятна промяна в качеството на циркулиращите LDL-частици. Аторвастатин е ефикасен за понижаване на LDL-холестерола при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, група болни, които обикновено не се повлияват от понижаващи липидите лекарства.

Установено е, че аторвастатин дозозависимо понижава общия холестерол (30-46%), LDL-холестерол (41-61%), аполипопротеин В (34-50%) и триглицеридите (14-33%). Аторвастатин същевременно води до вариабилни повишения на HDL-холестерол аполипопротеин А. Обаче не е известен резултата на ефекта по отношение на доза. Преглед на съществуващите данни от 24 завършени клинични проучвания показва, че аторвастатин повишава HDL-холестерол и понижава съотношението на LDL/HDL и съотношението на общия холестерол/ HDL.

Тези резултати се потвърждават при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилна хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, включително пациенти с неинсулин-зависим захарен диабет.

Доказано е, че понижението на общия холестерол, LDL-холестерол и аполипопротеин В намалява риска от сърдечно-съдови инциденти и сърдечно-съдова смъртност.

Атеросклероза
В клиничното проучване REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid -Lowering Study-Реверсия на атеросклерозата чрез агресивно липидно понижаване) ефектът на интензивно понижаване на липидите с аторвастатин 80 mg и стандартно понижаване на липидите с правастатин 40 mg при коронарна атеросклероза е оценен чрез вътресъдово ултразвуково изследване (IVUS) по време на ангиография при пациенти с исхемична болест на сърцето. В това рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, контролирано клинично проучване IVUS е направен в началото на проучването и на 18-тия месец при 502 пациенти. В групата на аторвастатин (n=253) няма прогресия на атеросклерозата. Средният процент на промяна в общия обем на атеросклеротичната плака от началото на проучването (първичен критерий на проучването) беше -0,4 % (р=0,98) в групата на аторвастатин и +2,7 % (р=0,001) в групата на правастатин (n=249). Сравнение с правастатин ефектите на аторвастатин са статистически значими (р=0,02). Има средно намаление от 36,4% на С-реактивния протеин в групата на аторвастатин, сравнение с намаление от 5,2% в групата на правастатин (р<0,0001).

В групата на аторвастатин LDL-холестерол е бил понижен до средна стойност от 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl± 30) спрямо изходната стойност от 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), а в групата на правастатин LDL-холестерол се е понижил до средна стойност от 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl+ ) спрямо изходната стойност от 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± ) (р<0,0001). Аторвастатин също така значително е намалил средните стойности на общия холестерол с 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), средните стойности на триглицеридите с 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009) и средния аполипопротеин В с 39,1% (правастатин: -22,0%, р=0.0001). Аторвастатин е повишил средния HDL-холестерол средно с 2,9% (правастатин: +5,6%, р=статитически незначимо).
Резултатите от проучването са получени при дозировка от 80 mg. Следователно, те не могат да се екстраполират върху по-ниските дозировки.
Профилите на безопасност и поносимост в двете лекувани групи са били сравними. Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
Ефектът на аторвастатин върху фатална и нефатална исхемична болест на сърцето е оценен в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Пациентите са били хипертоници, на възраст 40-79 години, без предходен миокарден инфаркт или лечение за стенокардия и със стойности на общ холестерол (ОХ) <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Всички пациенти са имали най-малко 3 предварително дефинирани сърдечно-съдови рискови фактори: мъжки пол, възраст >55 години, пушене, диабет, анамнеза за ИБС при родственик от първа линия, OX/HDL-холестерол >6, периферно съдово заболяване, левокамерна хипертрофия, предходен мозъчно-съдов инцидент, специфична ЕКГ аномалия, протеинурия/албуминурия. Не всички включени пациенти са преценени като пациенти с висок риск за първи сърдечно-съдов инцидент. ^Пациентите са лекувани с антихипертензивна терапия (амлодипин-базов режим, или атенолол-базов режим), както и аторвастатин 10 mg дневно (n=5168) или плацебо (n=5137).

Ефектът за намаляване на абсолютния и относителния риск с аторвастатин е бил както следва:

Инцидент
Относнгалю Брой на Абсолютно Стойност на
намаление шщидентнте намаление р
ми риска (аторйастатмм на риска'
(%) спрямо плацебо) (%)
Фатална ИМ,; плюс нефятелен. МИ 36 %
100 спрямо 154
0,0005
Общо сърдечно-съдови инциденти и
решск>'лар|сшцюнни прпоцсдурн 20 %_389 спрямо 483 13 %_0,0008
Общо коронарни инциденти_29%_178 спрямо 247 1,4%_0,0006
' Въз основи на разликата, в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно проследяване от 3,3 години.
ИБС - исхемична болестна сърцето; МИ — миокарден инфаркт.

Общата смъртност и сърдечно-съдовата смъртност не са значимо намалени (185 спрямо 212 инцидента; р=0,17 и 74 спрямо 82 р=0,51). В анализа на подгрупата по поя (81 % .мъже, 19% жени) благоприятен ефект на аторвастатин е бил наблюдаван при мъжете, но не може да се установи при жените, вероятно поради ниската честота на инциденти в подгрупата жени. Общата и сърдечио-съдовата смъртност е числено гкьвиеока при жените (38 спрямо 30 и 17 спрямо 12), но това не е било статистически значимо. Имало е значително терапевтично взаимодействие от антихипертензивната основна терапия. Първичната крайна цел (фатална ИБС плюс нефатален МИ) са значимо намалени от аторвастатин при пациенти, лекувани с амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), р=0,00008), но не и при тези, лекувани с атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), р=0,287).
Ефектът на аторвастатин върху фатално и нефатално сърдечно-съдово заболяване е също оценен в рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, плацебо-контролирано проучване Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS) при пациенти c тип 2 диабет, 40-75-годишни, без предходна анамнеза за сърдечно-съдово заболяване и с LDL-холестерол < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) и триглицериди < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Всички пациенти са имали поне един от следните рискови фактори: хипертензия, тютунопушене, ретинопатия, микроалбуминурия или макроалбуминурия.

Пациентите са лекувани с аторвастатин 10 mg дневно (n=1428) или плацебо (n=1410) при средно проследяване от 3,9 години.
Ефектът за намаляване на абсолютния и относителния риск с аторвастатин е бил както следва:

Относително намаление на риска
Инцидент
Брой на инцидентите (аторвастатин спрямо плацебо)
Абсолютно намаление на риска'
(0/,
Стойност на р
Големи сърдечно-съдови инциденти (фатален и нефатален ОМИ, тих МИ, внезапна ИБС смърт, нестабилна стенокардия, CABG, PTCA, реваскулизация, инсулт)
37%
83 спрямо 127
3,2 %
0,0010
МИ (фатален и нефатален ОМИ,
тих МИ)42%38 спрямо 641,9%0,0070
Инсулти (фатални и нефатални)48 %21 спрямо 391,3 %0,0163
Въз основа на разликата в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно -проследяване от 3,9 години.

ОМИ - остър миокарден инфаркт; CABG - коронарен артериален байпас; ИБС - иехемична болест на сърцето; МИ - миокарден инфаркт; PTCA - перкутанна транслуминална коронарна
ангиопластика.

Няма доказателство за разлика в ефекта от лечението според пола, възрастта или първоначалните стойности на LDL-холестерол на пациента. Благоприятна тенденция е наблюдавана при смъртността (82 смъртни случаи при плацебо групата спрямо 61 в групата на аторвастатин, р=0,0592).

Рецидивиращ инсулт
В проучването Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), е оценен ефектът на аторвастатин 80 mg дневно или плацебо върху инсулта при 4731 пациенти с инсулт или преходна исхемична атака (TIA) в рамките на предходните 6 месеца и без анамнеза за ИБС. От пациентите 60% са мъже, на вързаст 21-92 години (средна възраст 63 години) и изходни стойности на LDL средно 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Средната стойност на LDL-холестерол по време на лечението с аторвастатин е 73 mg/dl (1,9 mmol/l) и 129 mg/dl (3,3 mmol/l) по време на лечението с плацебо. Средната продължителност на проследяване е 4,9 години.

Аторвастатин 80 mg е намалил риска от първичната крайна цел фатален и нефатален инсулт с 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; р=0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; р=0,03 след адаптиране на изходните характеристики), сравнение с плацебо. Общата смъртност е 9,1% (216/2365) при аторвастатин, спрямо 8,9% (211/2366) при плацебо.

В post-hoc анализ аторвастатин 80 mg е намалил честотата на исхемичен инсулт (218/2365, 9,2%, спрямо 274/2366, 11,6%, р=0,02) и е повишил честотата на хеморагичен инсулт (55/2365, 2,3%, спрямо 33/2366, 1,4%, р=0,02), сравнение с плацебо.
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациентите, които са с предшестващ хеморагичен инсулт при включване в проучването (7/45 при аторвастатин, спрямо 2/48 при плацебо; HR 4,06; CI 0,84-19,57), а рискът от исхемичен инсулт е сходен в двете групи (3/45 при аторвастатин спрямо 2/48 при плацебо; HR 1,64; 95% С1, 0,27-9,82)
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациенти, които са с предшестващ лакунарен инфаркт при включване в проучването (20/708 при аторвастатин, спрямо 4/701 при плацебо; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,6), но рискът от исхемичен инсулт при тези пациенти също е намалял 79/708 при аторвастатин, спрямо 102/701 при плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Възможно е крайният риск от инсулт да е повишен при пациентите с предходен лакунарен инфаркт, които получават аторвастатин 80 mg дневно.

Общата смъртност е 15,6% (7/45) при аторвастатин, спрямо 10,4% (5/48) при плацебо в подгрупата пациенти с предходен хеморагичен инсулт. Общата смъртност е 10,9% (77/708) при аторвастатин спрямо 9,1% (64/701) при плацебо в подгрупата пациенти с предходен лакунарен инфаркт.
5.2. Фармакокинетични свойства
Фармакокинетика и метаболизъм
Абсорбция
Аторвастатин се абсорбира бързо след перорално приложение; максималната концентрация в плазмата (Cmax) се постига за 1 до 2 часа. Степента на абсорбция се покачва пропорционално на дозата на аторвастатин. След перорално приложение бионаличността на аторвастатин таблетки е 95 до 99% от тази на разтворите. Абсолютната бионаличност на аторвастатин е приблизително 12% и системната наличност на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 30%. Ниската системна наличност се отдава на пресистемен клирънс в гастроинтестиналната мукоза и/или на first-pass метаболизъм в черния дроб.

Разпределение
Средният обем на разпределение на аторвастатин е приблизително 381 I. Аторвастатин се свързва с плазмените протеини във висока степен >98%.

Метаболизъм
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р-450 3A4 до орто- и парахидроксилирани деривати и различни бета-окислителни продукти. Освен другите пътища, тези лекарства се метаболизират допълнително чрез глюкоронидиране. In vitro инхибицията на HMG-CoA редуктазата от орто- и парахидроксилираните метаболити е екивалентна на тази от аторвастатин. Приблизително 70% от циркулиращата инхибиторна активност за HMG-CoA редуктазата се отдава на активните метаболити.

Екскреция
Аторвастатин се излъчва предимно с жлъчката след хепатален и/или екстрахепатален метаболизъм. Вероятно лекарството не претърпява значителна ентерохепатална рециркулация. Средният плазмен полуживот на аторвастатин при хора е приблизително 14 часа. Полуживотът на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 20 до 30 часа поради участието на активните метаболити.

Особени групи пациенти
Пациенти в старческа възраст
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити в плазмата са по-високи при здрави хора в старческа възраст, отколкото при млади пациенти, а ефектите по отношение на липидите са сравними с тези при по-млади пациенти.

Педиатрия
Няма налични фармакокинетични данни за детската възраст.

Пол
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити при жените се различават от тези при мъжете (жени: приблизително с 20% по-високи за Cmax и с около 10% по-ниски за AUC). Тези разлики нямат клинично значение и няма клинично значими разлики между ефектите по отношение на липидите при мъже и жени.

Бъбречна недостатъчност
Бъбречните заболявания нямат влияние върху концентрациите на аторвастатин в плазмата или върху липидните ефекти на аторвастатин и неговите активни метаболити.

Чернодробна недостатъчност
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити в плазмата са значително по-високи (приблизително 16 пъти за C(max) и 11 пъти за AUC) при пациенти с хронична алкохолна чернодробна болест (Child-Pugh В).
5.3. Предклинични данни за безопасност
Аторвастатин не е канцерогенен за плъхове. Максималната прилагана доза е била 63 пъти по-голяма от максималната доза за хора (80 mg дневно), изчислена на база mg/kg телесно тегло, и 8 до 16 пъти по-голяма на база на стойностите на AUC(o-24)> определени чрез общата инхибиторна активност. В едно двегодишно изследване с мишки е установено увеличение на случаите на хепатоцелуларен аденом при мъжките и хепатоцелуларен карцином при женските животни, когато е прилагана максималната доза, която е била 250 пъти по-висока от максималната доза за хора, изчислена на база mg/kg. Системната експозиция е била 6 до 11 пъти по-висока на база AUC (0-24). Аторвастатин не е показал мутагенен или кластогенен потенциал в 4 проучвания in-vitro с и без метаболитно активиране и в едно проучване in-vivo.

В проучвания животни аторвастатин не е оказал ефект върху мъжкия или женския фертилитет в дози респетивно до, 175 и 225 mg/kg дневно и не е показал тератогенност.

В плъхове концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити в плазмата са сходни с  тези в млякото. Няма данни дали лекарството или метаболитите му се отделят в кърмата при човек.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
Колоидален, безводен силициев диоксид
Безводен натриев карбонат
Микрокристална целулоза
L-Аргинин
Лактоза безводна
Кроскармелоза натрий
Хидроксипропил целулоза
Магнезиев стеарат

Филм на таблетката
ОпадрайАМВ OY-B-28929 съдържащ:
Поливинилов алкохол
Титанов диоксид (Е171)
Талк
Соев лецитин
Ксантанова гума (Е415)
6.2. Несъвместимости
Не приложимо.
6.3. Срок на годност
18 месеца.
Бутилки: да се употреби до 3 месеца след първото отваряне на бутилката.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 25°С. Да се съхранява в оргиналната опаковка за да се предпази от светлина и влага.
6.5 Данни за опаковката
Бутилки от непрозрачен HDPE с елемент предпазващ от окисление (Stabilox) и капачка от РР, съдържаща 90 филмирани таблетки.

Болнични опаковки:
Бутилки от напрозрачен HDPE с елемент предпазващ от окисление (Stabilox) и капачка от РР, съдържаща 100, 200, 250 и 500 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползвано количество от лекарството или остатъци от него трябва да се унищожават съгласно националните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Великобритания
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Септември 2010