1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор
TEVARUBICIN 2 mg/ml solution for injection or infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Активно вещество:
1 ml от разтвора съдържа 2 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride).
- 1 флакон от 5 ml разтвор съдържа 10 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride)
- 1 флакон от 10 ml разтвор съдържа 20 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride)
- 1 флакон от 25 ml разтвор съдържа 50 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride)
- 1 флакон от 75 ml разтвор съдържа 150 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride)
- 1 флакон от 100 ml разтвор съдържа 200 mg епирубицинов хидрохлорид (Epirubicin hydrochloride).
Помощно вещество:
1 ml от инжекционния или инфузионния разтвор съдържа 3,5 mg натрий.
1 флакон от 5 ml разтвор съдържа 17,7 mg натрий
1 флакон от 10 ml разтвор съдържа 35,4 mg натрий
1 флакон от 25 ml разтвор съдържа 88,5 mg натрий
1 флакон от 75 ml разтвор съдържа 5,5 mg натрий
1 флакон от 100 ml разтвор съдържа 354,1 mg натрий.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Tevarubicin sol. inj. or inf. 2 mg/ml - 5 ml; 10 ml; 25 ml; 75 ml; 100 ml/
Инжекционен или инфузионен разтвор. Бистър червен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор се използва в терапията на широк спектър неопластични заболявания, включващ:
- Карцином на млечната жлеза
- Карцином на стомаха.
При интравезикално приложение, ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор е доказано ефикасен в лечението на:
- Преходноклетъчен папиларен карцином на пикочния мехур
- Carcinoma in-situ
- Интравезикална профилактика на рецидив на повърхностен карцином на пикочния мехур след трансуретрална резекция.
За да се предприеме интравезикално приложение е необходимо положително съотношение полза/риск при пациенти, при които приложението на жива атенюирана BCG ваксина е противопоказано или неподходящо.
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор може да бъде използван в полихимиотерапевтични режими.
4.2 Дозировка и начин на приложение
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор е предназначен единствено за интравенозно или интравезикално приложение.
Интравенозно приложение
Червеният разтвор трябва да е бистър и прозрачен и да се прилага под формата на свободно течаща интравенозна инфузия на физиологичен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза, за не повече от 30 минути (в зависимост от дозата и обема на инфузионния разтвор). Иглата трябва да е разположена точно във вената. Този метод намалява риска от тромбоза и екстравазация, която би могла да доведе до тежък целулит и некроза. В случай на екстравазация, приложението трябва незабавно да бъде преустановено. Инжектирането в малки вени и повторното приложение в същата вена може да доведе до венозна склероза.
Обичайна доза
Ако ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор се използва като монотерапия, препоръчителната доза за възрастни е 60-90 mg/m2 телесна повърхност. ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да се прилага интравенозно за 3-5 минути. Същата доза се повтаря през интервал от 21 дни. При определяне на режима на дозиране трябва да се има предвид състоянието на хемопоезата на пациента.
Ако се появят признаци и симптоми на токсичност, включително неутропения/фебрилна неутропения и тромбоцитопения (които биха могли да персистират на 21-я ден), се налага модификация на дозата или отлагане на следващата доза.
Висока доза
За лечение на карцином на млечната жлеза с висока доза, ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да се прилага като монотерапия в съответствие със следния режим:
За лечение с висока доза, ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор може да се прилага под формата на интравенозна болус инжекция за 3-5 минути или като интравенозна инфузия за максимум 30 минути.
Карцином на млечната жлеза
В адювантното лечение на пациенти с ранен карцином на млечната жлеза със засегнати лимфни възли, се препоръчва интравенозна доза ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор, започваща от 100 mg/m2 (като единична доза на ден 1-ви) до 120 mg/m2 (в две отделни дози на 1-ви и 8-ми ден) на всеки 3-4 седмици, в комбинация с интравенозно приложени циклофосфамид и 5-флуороурацил и тамоксифен перорално.
За пациенти с потисната функция на костния мозък, вследствие на предшестваща химиотерапия или радиотерапия, поради напреднала възраст или неопластична инфилтрация на костния мозък, се препоръчва по-ниска доза (60-75 mg/m2 за обичайна ерапия и 105-120 mg/m2 за терапия с висока доза), или отлагане на следващата доза. Цялата доза за цикъла може да бъде разпределена в 2-3 последователни дни.
Като монотерапия или в комбинираната терапия на различни тумори се използват следните дози ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор, както е отразено по-долу:
| Вид на карцинома | Доза на епирубицина (mg/m2)* | Доза на епирубицина (mg/m2)* |
| Монотерапия | Комбинирана терапия | |
| Карцином на стомаха | 60-90 | 50 |
| Карцином на пикочния мехур | 50mg/50ml или 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Профилактика: 50 mg/50 ml седмично за 4 седмици, след което месечно за 11 месеца. |
* Дозите обикновено се прилагат на Ден 1 или Ден 1, 2 и 3 на 21-дневни интервали.
Комбинирана химиотерапия
Когато ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор се прилага в комбинация с други антитуморни продукти, е необходимо съответно намаляване на дозата. Обичайно използваните дози са показани в таблицата по-горе.
Специални групи пациенти
Патенти в старческа възраст
Препоръчва се редукция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Деца
Безопасността и ефикасността на ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор при деца не е установена.
Нарушена чернодробна функция
Екскрецията на епирубицин се осъществява главно през черния дроб. При пациенти с нарушение на чернодробната функция, за да се избегне повишаване на общата токсичност е необходимо редуциране на дозата, както следва:
| Серумен билирубин | AST (аспартат аминотрансфераза) | Намаляване на дозата |
| 1,4-3 mg/100 ml | 2-4 пъти над горна граница на нормата | Намаляване на дозата с 50% |
| >3 mg/100ml | > 4 пъти над нормата | Намаляване на дозата със 75% |
Нарушена бъбречна функция
Умерената бъбречна недостатъчност не е причина за редуциране на дозата, имайки впредвид ограниченото количество на епирубицин, което се екскретира по този път. Все пак, при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (серумен креатинин >450 micromol/l) се препоръчва намаление на дозата.
Интравезикална употреба
За указанията за разреждане на ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор преди приложението му вижте и т.6.6.
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор може да се прилага интравезикално за лечение на повърхностно разположен карцином на пикочния мехур, локален карцином (carcinoma in situ) и профилактика на рецидив след трансуретрална резекция. Не трябва да се прилага интравезикално за лечение на инвазивни тумори, които пенетрират през стената на пикочния мехур; в такива случаи е по-подходяща системната терапия или оперативното лечение.
Използват се различни режими за дозиране. Като ръководство може да се използва следното:
Суперфициален карцином на пикочния мехур: ежеседмичен лаваж на пикочния мехур с 50 mg/ml (разреден във физиологичен разтвор или стерилна вода), в продължение на 8 седмици. В случай на локална токсичност (химически цистит) се препоръчва редуциране на дозата на 30 mg в 50 ml.
Carcinoma in situ: до 80 mg/50 ml (в зависимост от индивидуалната поносимост).
Профилактика на рецидив след трансуретрална резекция: 4 пъти седмично се прилагат 50 mg/50 ml, последвано от 11 пъти месечно инсталиране на същата доза.
ТАБЛИЦА ЗА РАЗРЕЖДАНЕ НА РАЗТВОРА ЗА ИНСТИЛАЦИЯ В ПИКОЧНИЯ МЕХУР
| Необходима доза на епирубицин | Обем на инжекционния разтвор епирубицин 2 mg/ml | Обем на разредителя: вода за инжекции или 0,9% стерилен физиологичен разтвор | Общ обем на разтвора за инстилация в пикочния мехур | ||
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml | ||
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
||
| 80 mg |
40 ml | 10 ml | 50 ml |
Разтворът трябва да остане в пикочния мехур за 1-2 часа. За да се избегне голямо разреждане с урина, пациентът трябва да бъде инструктиран да не пие никакви течности в рамките на 12 часа преди инстилацията. По време на инстилирането, пациентът трябва да извършва въртеливи движения на таза, а също да бъде инструктиран да уринира в края на периода на инсталиране.
4.3 Противопоказания/Tevarubicin sol. inj. or inf. 2 mg/ml - 5 ml; 10 ml; 25 ml; 75 ml; 100 ml/
- Пациенти със свръхчувствителност към епирубицин или към някое от помощните вещества на продукта, други антрациклини и/или антрацендиони
- Пациентки, които кърмят (вж. също точка 4.6).
Интравенозно приложение:
- Персистираща миелосупресия
- Пациенти с тежко нарушение на чернодробната функция
- Пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (включително кардиомиопатия 4-та степен, остър сърдечен пристъп или предшестваща сърдечна атака, които са довели до 3-та и 4-та степен на кардиомиопатия, остро възпалително сърдечно заболяване)
- Пациенти със скорошен инфаркт на миокарда
- Пациенти с тежка аритмия
- Пациенти, които при предшестваща терапия са получили максималната кумулативна доза от епирубицин и/или други антрациклини или антрацендиони (вж. точка 4.4)
- Пациента с остри системни инфекции
- Пациенти с нестабилна стенокардия
- Пациенти с миокардиопатия
Интравезикално приложение
- Инфекции на пикочните пътища
- Възпаление на пикочния мехур
- Хематурия
- Инвазивни тумори, пенетриращи в стената на пикочния мехур
- Проблеми при катетеризация
- Голям обем остатъчна урина
- Контрахиран пикочен мехур
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи - ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да се прилага само под непрекъснато наблюдение от страна на лекар, специализиран в употребата на цитостатици..
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор не трябва да се прилага подкожно или интрамускулно.
Началната терапия изисква внимателно наблюдение на различни лабораторни показатели и сърдечната функция.
Ако ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор се прилага като продължителна интравенозна инфузия, това трябва да става през централен венозен катетър.
Пациентите трябва да са напълно възстановени от проявите на остра токсичност (като стоматит, мукозит, неутропения, тромбоцитопения и генерализирани инфекции) след предшестващо лечение с цитостатици преди започване на терапия с епирубицин.
Тъй като лечението с високи дози епирубицин (напр. > 90 mg/m2 всеки 3 до 4 седмици) води до появата на нежелани реакции, които обикновено са сходни с тези наблюдавани при стандартни дози (< 90 mg/m2 на всеки 3 до 4 седмици), може да се влоши тежестта на неутропенията и стоматита/мукозита. Лечението с високи дози епирубицин изисква специално внимание за възможни клинични усложнения, вследствие на тежката миелосупресия.
Сърдечна функция - Кардиотоксичността е известен риск на терапията с антрациклини, който може да се прояви с рано (т.е. остра) или късно (т.е. забавена) появяващи се нежелани реакции. Тя включва трайно намаляване волтажа на QRS-комплекса, удължаване над нормалните граници на интервала на систоличното време (PEP/LVET) и намаляване на фракцията на изтласкване на лява камера. Ранната клинична диагноза на сърдечна недостатъчност, индуцирана от цитостатици е от съществено значение за успешното лечение с дигиталис, диуретици, периферни вазодилататори, диета с ниско съдържание на натрий и постелен режим. Затова, сърдечното мониториране на пациенти, получаващи терапия с епирубицин е много важно и се препоръчва за оценка на сърдечната функция, посредством неинвазивни методи.
Ранни (т.е. остри) нежелани реакции.
Ранната кардиотоксичност на епирубицин включва предимно синусова тахикардия и/илипромени в електрокардиограмата (ЕКГ), като неспецифични промени в ST-T вълната. Освен това са били докладвани и тахиаритмии, в това число ранни камерни съкращения, камерна тахикардия и брадикардия, както и атрио-вентрикуларен или бедрен блок. Тези ефекти обикновено рядко са с клинично значение и като цяло се счита, че не са причина за спиране на лечението с епирубицин, а освен това не могат да се използват като критерии за предвиждане на късна кардиотоксичност.
Късни (т. е. забавени) нежелани реакции.
Проявите на забавена кардиотоксичност обикновено се развиват късно в хода на терапията с епирубицин или в рамките на 2 до 3 месеца след спиране на лечението, но са били докладвани и по-късни реакции (няколко месеца до години след завършване на лечението). По-късно появяващата се кардиомиопатия се проявява с намалена фракция на изтласкване на лява камера (LVEF) и/или признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), като диспнея, белодробен оток, зависим оток, кардиомегалия и хепатомегалия, олигурия, асцит, плеврален излив и галопен ритъм. Най-тежката форма на предизвикана от антрациклини кардиомиопатия е животозастрашаващата ЗСН, и представлява кумулативна дозо-лимитираща токсичност на лекарството.
Рискът от развитие на ЗСН бързо се повишава с повишаване на общата кумулативна доза епирубицин над 900 mg/m2, или по-ниска кумулативна доза при пациенти получавали лъчетерапия в областта на медиастинума; тази кумулативна доза трябва да се превишава само изключително предпазливо (вж. точка 5.1).
Сърдечната функция трябва да се контролира преди започване на лечение с епирубицин, и трябва да се мониторира (посредством ЕКГ, ехокардиография или определяне на фракцията на изтласкване чрез миокардна сцинтиграфия (посредством ангиография с радионуклиди)) по време на лечението, с цел да се намали риска от появата на тежко сърдечно увреждане. Рискът от тежко сърдечно увреждане може да бъде намален чрез редовно проследяване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF) в хода на лечение, с незабавно преустановяване на епирубицин при първи прояви на нарушена функция. Предпочитаният количествен метод за повторна оценка на сърдечната функция (оценка на LVEF), включва много изходна радионуклидна ангиография (MUG А) или ехокардиография (ECHO). Препоръчва се първоночално определяне на изходната сърдечна функция с ЕКГ или MUGA-сканиране или ехокардиография, особено при пациенти с рискови фактори за повишена кардиотоксичност. Повторно определяне на левокамерната функция чрез MUGA-сканиране или ехокардиография, трябва да се проведе главно при пациенти с по-високи кумулативни дози на антрациклин. Използваният за оценка метод трябва да е в състояние да осигури постоянство на резултатите по време на проследяването.
Като се има предвид риска от кардиомиопатия, кумулативната доза от 900 mg/m2 епирубицин трябва да се превишава само с изключително внимание.
Като се определя максималната кумулативна доза на епирубицин, трябва да се има предвид прилагането на каквато и да е друга съпътстваща терапия с потенциално кардиотоксични лекарства. Кумулативната доза от 900 - 1000 mg/m2 епирубицин да се превишава само с изключително голямо внимание, както при приложението на обичайната, така и при по-високи дози епирубицин. Над това ниво риска от появата на необратима застойна сърдечна недостатъчност силно се повишава.
Рисковите фактори за развитие на кардиотоксичност включват активно или латентно сърдечносъдово заболяване, предшестваща или съпътстваща радиотерапия в областта на медиастинума/перикарда, предшестваща терапия с други антрациклини или антрацендиони, както и съпътстваща употреба на други лекарства, потискащи миокардния контрактилитет или кардиотоксични лекарства (като трастуцумаб) (вж. точка 4.5).
Мониторирането на сърдечната функция трябва да е особено стриктно при пациенти, получаващи високи кумулативни дози и такива с рискови фактори. Пациентите в старческа възраст, деца и пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване също са с по-висок риск от поява на кардиотоксичност.
Въпреки това, кардиотоксични ефекти, дължащи се на епирубицин може да се появят и при по-ниски кумулативни дози, независимо от наличието или отсъствието на рискови фактори. Вероятно токсичните ефекти на епирубицин и други антрациклини или антрацендиони са адитивни.
Хематологична токсичност
- Както и при другите цитостатици, епирубицин може да предизвика миелосупресия. Хематологичните показатели трябва да се оценяват преди и по време на всеки цикъл терапия с епирубицин, включително диференциална кръвна картина (ДКК). Дозозависима обратима левкопения и/или гранулоцитопения (неутропения) е основната проява на хематологичната токсичност на епирубицин, и е най-честата остра дозолимитираща токсичност на този продукт. Левкопенията и неутропенията като цяло са по-тежки при високо дозови режими, като надир се достига между 10 и 14-и ден след приложението на лекарството; това обикновено е преходно, като броят на левкоцитите/неутрофилите се връщат до нормалните си стойности в повечето случаи до 21-ви ден. Освен това, може да се появят тромбоцитопения и анемия. Клиничните последствия на тежката миелосупресия включват повишена температура, инфекция, сепсис/септицемия, септичен шок, кръвоизливи, тъканна хипоксия или смърт.
Вторична левкемия
- При пациенти лекувани с антрациклини, включително епирубицин е било съобщено за вторична анемия с или без прелевкемична фаза. Вторичната анемия е по-честа когато лекарството се прилага в комбинация с ДНК-увреждащи антинеопластични продукти в комбинация с лъчетерапия, когато пациентите са получавали високи дози
цитостатици или когато дозите на антрациклините са били повишени. Тези левкемии може да се появят след латентен период от 1 до 3 години (вж. точка 5.1).
Стомашно-чревни
- Епирубицин е еметогенен. Обикновено мукозит/стоматит се появяват рано след приложението на лекарствения продукт и ако са тежки, може да прогресират в рамките на няколко дни до улцерация на лигавиците. Повечето пациенти се възстановяват от тази нежелана реакция до третата седмица от терапията.
Чернодробна функция
- Епирубицин се елиминира главно през черния дроб. Затова преди и по време на лечението е необходимо да се изследват общия билирубин, алкалната фосфатаза, ALT и AST. При пациенти с повишено ниво на билирубин или AST, клирънса на епирубицин може да е забавен, което може да доведе до повишаване на общата токсичност. За такива пациенти се препоръчва редукция на дозата (вж. също точки 4.2 и 5.2). Пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не трябва да получават епирубицин (вж. точка 4.3).
Бъбречна функция
- Трябва системно да се мониторира нивото на серумния креатинин преди и по време на лечението. За пациенти с повишен серумен креатинин (>5 mg/dL) се препоръчва намаляване на дозата (вж. точка 4.2).
Ефекти на мястото на приложение
- След инжектирането в малък кръвоносен съд или след повторно приложение в една и съща вена, може да се появи флебосклероза. Изпълняването на препоръчаните процедури по прилагането може да намали риска от флебит/тромбофлебит на мястото на приложението (вж. точка 4.2).
Екстравазация
- Екстравазацията на епирубицин по време на интравенозното му приложение може да предизвика появата на локална болка, тежки тъканни лезии (появата на мехури, тежък целулит) и некроза. При поява на признаци и симптоми на екстравазация по време на интравенозно приложение на епирубицин, инфузията трябва да бъде незабавно преустановена. Болката на пациента може да бъде облекчена чрез охлаждане на зоната в продължение на 24 часа. Локалната инфилтрация с кортикостероиди в комбинация с или без разтвор на натриев бикарбонат (8,4%), и локалното приложение на диметилсулфоксид и охлаждащи компреси, могат да се използват с различна степен на успех. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно по време на и в последващия период от време, тъй като некрозите може да се появят няколко седмици след екстравазацията, а може да се проведе и консултация с пластичен хирург с оглед евентуална ексцизия.
Други
- Както и при другите цитостатици, при употребата на епирубицин са били докладвани тромбофлебит и тромбоемболични събития, включително белодробна емболия (в някои случаи фатална).
Синдром на туморна лиза
- Епирубицин може да причини хиперурикемия като резултат на екстензивен пуринов метаболизъм, който придружава повишеното разпадане на неопластични клетки, предизвикано от лекарството (синдром на туморна лиза). Стойностите на пикочната киселина в кръвта, калия, калциев фосфат и креатинин трябва да бъдат оценени след началното лечение. Възможните усложнения на синдрома на туморна лиза могат да бъдат намалени с адекватна хидратация, алкализиране на урината и профилактика с алопуринол.
Имуносупресивни ефекти/повишена чувствителност към инфекции
- приложението на живи или живи атенюирани ваксини на имунокомпрометирани от химиотерапия, включително с епирубицин пациенти, може да доведе до сериозни или фатални инфекции (вж. точка 4.5).
Възпроизводителна система:
Епирубицин може да бъде генотоксичен. Мъжете и жените лекувани с епирубицин трябва да използват ефикасни методи за контрацепция. Пациенти, желаещи да имат деца след завършване на терапията, трябва да се насочат за генетична консултация (вж. точка 4.6).
Допълнителни предупреждения и предпазни мерки за другите пътища на приложение
Интравезикален път
- Приложението на епирубицин може да доведе до симптоми на химически цистит (като дизурия, полиурия, ноктурия, хематурия, дискомфорт в пикочния мехур, некроза на стената на пикочния мехур) и констрикция на пикочния мехур. При проблеми по време на катетеризация е необходимо особено внимание (напр. уретрална обструкция поради масивен интравезикален тумор).
Интраартериален път
- интраартериалното приложение на епирубицин (транскатетърна артериална емболизация за локално или регионално лечение на първичен хепатоцелуларен карцином или чернодробни метастази), може да доведе (в допълнение към системната токсичност качествено подобна на тази, наблюдавана след интравенозно приложение на епирубицин) до локализирани или регионални събития, които включват гастро-дуоденални язви (вероятно вследствие на рефлукс на лекарството в стомашната артерия) и стесняване на жлъчните пътища поради лекарство-индуциран склерозиращ холангит. Този път на приложение може да доведе до обширни некрози на периферните тъкани.
Този лекарствен продукт съдържа 3,5 гmg/ натрий в 1 ml инжекционен или инфузионен разтвор. Това трябва да се има впредвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Епирубицин се използва основно в комбинация с други цитостатици. Може да се развият прояви на адитивна токсичност, особено по отношение на костния мозък/хематологични и стомашно-чревни ефекти (вж. точка 4.4). Употребата на епирубицин в комбинирана химиотерапия с други потенциално кардиотоксични лекарствени продукти, както и едновременното приложение на други сърдечно-активни съединения (напр. блокери на калциевите канали), изисква мониториране на сърдечната функция по време на лечението.
Епирубицин се метаболизира в голяма степен от черния дроб. Промените в чернодробната функция предизвикани от съпътстваща терапия могат да повлияят метаболизма на епирубицин, неговата фармакокинетика, терапевтична ефикасност и/или токсичност (вж. точка 4.4).
Антрациклините, включително епирубицин не трябва да се прилагат в комбинация с други кардиотоксични лекарства, освен ако сърдечната функция на пациента не се мониторира внимателно. Пациентите, получаващи антрациклини след спиране на лечението с други кардиотоксични продукти, особено такива с дълъг полуживот като трастузумаб, също може да са с повишен риск от развитие на кардиотоксичност. Полуживотът на трастузумаб е приблизително 28,5 дни и може да се намери в циркулацията до 24-та седмица. По тази причина лекарите трябва да избягват антрациклин-съдържаща терапия за период от поне 24 седмици след спиране на трастузумаб, ако това е възможно. Ако предварително са били използвани антрациклини, се препоръчва внимателно мониториране на сърдечната функция.
Пациенти, получаващи епирубицин не трябва да се правят живи ваксини. Могат да се прилагат убити или инактивирани ваксини; въпреки това отговорът към такива ваксини може да е недостатъчен.
Лекарствените продукти, които индуцират ензима цитохром Р-450 (такива като рифампицин и барбитурати) могат да ускорят метаболизма на епирубицин, но водейки до понижаване на неговата ефикасност.
Циметидин 400mg/ два пъти дневно, даден преди епируцибин 100 mg/m2 на всеки три седмици, води до 50% повишаване на AUC на епирубицин и 41% повишаване на AUC на епирубицинол (крайно р<0,05). AUC на 7-деокси-доксорубицинол агликон и чернодробният кръвоток не са били намалени, така че резултатите не се обясняват от понижената активност на цитохром Р* 450.
По време на лечението с епирубицин трябва да се спре приложението на циметидин.
Когато се прилага преди епирубицин, паклитаксел може да повиши плазмените концентрации на непроменения епирубицин и неговите метаболити, макар че те не са токсични и активни. В едно проучване, хематологичната токсичност е била по-изразена когато паклитаксел е бил прилаган преди епирубицин в сравнение със случаите, когато е бил прилаган след него. Едновременното приложение на паклитаксел или доцетаксел не е повлияло фармакокинетиката на епирубицин, ако епирубицин е бил прилаган преди таксан.
Тази комбинация може да се прилага, ако се използва последователно приложение на двата продукта. Инфузията с епирубицин и паклитаксел трябва да се провежда на поне 24 часови интервали между двете.
Дексверапамил може да промени фармакокинетиката на епирубицин и е възможно да повиши неговите миелодепресивни ефекти.
Едно проучване е установило, че доцетаксел може да повиши плазмените концентрации на метаболитите на епирубицин, ако се прилага непосредствено след епирубицин.
Хининът може да ускори първоначалното разпределение на епирубицин от кръвта в тъканите и така да повлияе разпределението на епируцибин между еритроцитите.
Едновременното приложение на интерферон α2b може да предизвика скъсяване на терминалния елиминационен полуживот и общия клирънс на епирубицин.
Възможността за изразено нарушение на хемопоезата не трябва да се забравя при (преди) лечение с продукти, които повлияват костния мозък (напр. цитостатици, сулфонамиди, хлорамфеникол, дифенилхидантион, амидопириновй производни, антиретровирусни лекарства).
Предшестващото приложение на по-високи дози (900 mg/m2 и 1200 mg/m2) дексразоксан може да повиши системния клирънс на епирубицин, което води до намаляване на АПС.
Кардиотоксичността на епирубицин се потенцира от лъчетерапия и от предшестваща или съпътстваща употреба на други антрациклинови производни (напр. митомицин-С, дакарбазин, дактиномицин и вероятно циклофосфамид) или други кардиотоксични продукти (напр. 5-флуороурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани). Епирубицин може да потенцира ефекта на лъчетерапия в областта на медиастинума.
Ако епирубицин се използва едновременно с други лекарства, които могат да предизвикат сърдечна недостатъчност като блокерите на калциевите канали, сърдечната функция трябва да бъде наблюдавана в хода на лечението.
Едновременното приложение с циклоспорин може да предизвика развитието на тежка имуносупресия.
4.6 Бременност и кърмене
(вж. точка 5.3)
Увреждане на фертилитета
Епирубицин може да индуцира хромозомни нарушения в човешките сперматозоиди. Поради това, мъжете лекувани с епирубицин трябва да използват ефективни контрацептивни методи и ако е възможно да се консултират относно консервирането на сперма преди започване на лечението, поради възможност от инфертилитет вследствие на терапията с епирубицин. Пациентите мъже лекувани с епирубицин трябва да се посъветват да не стават бащи по време: на и до 6 месеца след спиране на лечението.
Епирубицин може да е причина за аменорея или преждевременна менопауза при жени в пре-менопауза.
Жените не трябва да забременяват по време на лечението с епирубицин. Мъжете и жените трябва да използват ефикасен метод за контрацепция по време на лечението и до шест месеца след това.
Бременност
Експерименталните данни при животни са показали, че епирубицин може да причини увреждания на плода, ако се прилага на бременни жени. Ако епирубицин се използва по време на бременност (и особено в първия триместър) или ако пациентката забременне докато приема това лекарство, тя трябва да бъде информирана за потенциалната опасност за фетуса, а цитостатични лекарства трябва да се използват само в случай на категорична необходимост и когато потенциалният благоприятен ефект за майката надхвърля възможните рискове от нежелани реакции върху репродукцията.
Не са провеждани проучвания при бременни жени. Епирубицин трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалните ползи оправдават риска за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали епирубицин се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарства, включително и антрациклините се екскретират в кърмата, и поради вероятността от сериозни нежелани реакции при бебетата от епирубицин, майките трябва да спрат кърменето преди да приемат това лекарство.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Ефектът на епирубицин върху способността за шофиране и работа с машини не е бил системно проучван.
Все пак, епирубицин може да причини епизоди на гаДене и повръщане, които временно да нарушат способността за шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Tevarubicin sol. inj. or inf. 2 mg/ml - 5 ml; 10 ml; 25 ml; 75 ml; 100 ml/
По време на лечението с епирубицин са били наблюдавани следните нежелани реакции и са били докладвани в следните честоти: Много чести (>1/10); Чести (>1/100 до, <1/10); Нечести (>1/1 000 до <1/100); Редки (>1/10 000 до <1/1 000); Много редки (<1/10 000), неизвестни (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Очаква се повече от 10% от пациентите да развият нежелани реакции. Най-честите нежелани ефекти са миелосупресия, нежелани реакции от страна на сомашно-чревния тракт, анорексия, алопеция, инфекция.
Инфекции и инфестации
Чести Инфекция
Неизвестни Септичен шок (може да се появи вследствие на миелосупресия), сепсис, пневмония
Неоплазми бенигнени, малигнени и неопределени (включително кисти и полипи)
Редки Остра лимфобластна левкемия, остра миелоидна левкемия с илй без пре-левкемична фаза при пациенти лекувани с епирубицин в комбинация с антинеопластични продукти, увреждащи ДНК. Такива левкемии са с кратък (1-3 години) латентен период.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести Миелосупресия (левкопения, гранулоцитопения и неутропения, анемия и фебрилна неутропения)
Нечести Тромбоцитопения
Неизвестни Кръвоизливи и тъканна хипоксия като резултат от миелосупресия
Нарушения на имунната система
Редки Анафилаксия (анафил актични/ анафилактои дни реакции с или без шок, включващи кожен обрив, пруритус, повишена температура и втрисане).
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести Анорексия, дехидратация
Редки Хиперурикемия (вж. точка 4.4).
Нарушения на нервната система
Редки Световъртеж
Неизвестни Периферна невропатия (с високи дози), главоболие
Нарушения на окото
Неизвестни Конюнктивит, кератит
Сърдечни нарушения
Редки Застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4), (диспнея, оток, хепатомегалия, асцит, белодробен оток, плеврален излив, галопен ритъм) кардиотоксичност(напр. промени в ЕКГ, аритмии, кардиомиопатия), камерна тахикардия, брадикардия, АВ блок, бедрен блок.
Съдови нарушения
Чести Горещи вълни, флебосклероза
Нечести Флебит, тромбофлебит
Неизвестни Шок, тромбоемболия, включително белодробна емболия (в изолирани случаи с фатален изход).
Стомашно-чревни нарушения
Чести Мукозит (може да се появи 5 до 10 дни след началото на лечението) езофагит, стоматит, повръщане, диария, която да доведе до дехидратация, гадене (гаденето и повръщането често се появяват през първите 24 часа при почти всички пациенти).
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Много чести Алопеция (в 60-90% от случаите. Засяга брадата при мъже. Алопецията е дозозависима и в повечето случаи обратима).
Редки Уртикария, пруритус, локални еритематозни реакции по хода на вената, използвана за инжектиране
Неизвестни Локална токсичност, обрив, сърбеж, промени по кожата, еритема, зачервяване, промени в кожата и ноктите (хиперпигментация), фоточувствителност, свръхчувствителност на облъчената кожа (радиационна реакция).
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много чести Червено оцветяване на урината 1 до 2 дни след приложение
Неизвестни Протеинурия при пациенти, лекувани с високи дози
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки Аменорея, азооспермия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести Еритема на мястото на инфузията
Редки Отпадналост, астения, повишена температура, втрисане, хиперпирексия
Изследвания
Редки Промени в нивата на трансаминазите
Неизвестни Безсимптомно понижаване на фракцията на изтласкване на ЛК
Увреждания, отравяния и процедурни усложнения
Чести Химически цистит, понякога хеморагичен,след интравезикално приложение (вж. точка 4.4).
Интравезикално приложение:
Тъй като само малко количество от активното вещество се реабсорбира след интравезикална инсталация, тежките системни нежелани лекарствени реакции, както и алергичните реакции са редки. Често докладвани са локални реакции като парене и често уриниране (полакиурия). Докладвани са и редки случаи на бактериален или химически цистит (вж. точка 4.4). Тези нежелани реакции най-често са обратими.
4.9 Предозиране
Острото предозиране с епирубицин ще доведе до тежка миелосупресия (предимно левкопения и тромбоцитопения), стомашно-чревни токсични прояви (мукозит) и остри сърдечни усложнения. През този период е необходимо кръвопреливане, както и изолация в стерилна стая. Латентна сърдечна недостатъчност е била наблюдавана при антрациклини няколко месеца до години след завършване на лечението (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани. Ако се появят признаци на сърдечна недостатъчност, пациентите трябва да се лекуват съобразно обикновените правила.
Лечение
Симптоматично. Епирубицин не подлежи на диализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антрациклини и подобни вещества.
АТС код: L01DB03
Механизмът на действие на епирубицин се определя от неговата способност да формира комплекси с ДНК. Експерименталните проучвания с клетъчни култури са показали, че епирубицин бързо преминава в клетката и се инкорпорира в ядрото, където инхибира синтеза на нуклеиновата киселина и митозата. Активността на епирубицин е била установена при много екпериментални тумори, сред които левкемия L1210 и Р388, сарком SA180 (солидна и аскетична форма), меланом В16, карцином на млечната жлеза, белодробен карцином на Lewis и карцином на дебелото черво 38, освен това ефект е бил установен при човешки тумори, които са били трансплантирани на атимични голи мишки (меланом и карцином на млечната жлеза, белите дробове, простата и яйчници).
5.2 Фармакокинетични свойства
При пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, плазменото ниво на епирубицин спада след интравенозна инжекция от 60-150 mg/m2 по триекспоненциален модел с бърза първа фаза и бавна последна фаза, със средно време на полуживот около 40 часа. Тези дози попадат в границите на фармакокинетична линейност,както по отношение стойностите на плазмения клирънс, така и метаболизма. Проучванията за разпределение при плъхове са показали, че епирубицин не преминава кръвно-мозъчната бариера. Високите стойности на плазмен клирънс на епирубицин (0,9 l/min) и бавните методи за елиминиране показват голям обем на разпределение.
Биотрансформация
Най-важните идентифицирани метаболити са епирубицинол (13-ОН епирубицин), глюкурониди на епирубцин и епирубицинол. 4'-0-глюкуронидацията разграничава епирубицин от доксорубицин и може да обясни по-бързото елиминиране на епирубицин и неговата по-ниска токсичност. Плазмените нива на най-важния метаболит епирубицинол, са винаги по-ниски от тези на непроменения продукт и се движат на практика паралелно.
Екскреция
Приблизително 9-10% от приложената доза се екскретира в урината в рамките на 48 часа. Епирубицин се отделя главно през черния дроб; приблизително 40% от приложената доза се открива в жлъчката до 72 час. Нарушения на чернодробната функция водят до по-високи плазмени нива и изискват намаляване на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност
След многократни дози епирубицин, таргетните органи при плъхове, зайци и кучета са били хемолимфопоетичната система, стомашно-чревен тракт, бъбреци, черен дроб и репродуктивни органи. Епирубицин е бил кардиотоксичен при плъхове, зайци и кучета.
Епирубицин подобно на останалите антрациклини е бил мутагенен, генотоксичен, ембриотоксичен и канцерогенен при плъхове.
Пери/постнатални проучвания при плъхове са показали нежелани реакции върху потомството в клинични дози. Не е известно дали епирубицин се екскретира в кърмата.
При плъхове и зайци не се били наблюдавани малформации, но подобно на другите антрациклини и цитотоксични лекарства, епирубицин трябва да се счита потенциално тератогенен.
Проучванията при животни са показали, че епирубицин има по-благоприятен терапевтичен индекс и по-ниска системна и кардиотоксичност в сравнение с доксорубицин.
Проучвания за локална поносимост при плъхове и мишки са показали, че екстравазацията на епирубицин причинява тъканна некроза.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев хлорид
Хлороводородна киселина за корекция на рН
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Продължителният контакт с алкални разтвори трябва да се избягва, тъй като това би довело до хидролиза. ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор не трябва да се смесва с хепарин, поради възможна преципитация.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен с тези посочени в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
3 години.
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml може да бъде разреден с 0,9% инфузионен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза и да се приложи интравенозно. За интравезикално приложение продуктът трябва да бъде разреден с 0,9% разтвор на натриев хлорид или стерилна вода.
Химичната и физичната стабилност на готовия разтвор е както следва:
От микробиологична гледна точка ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се приложи незабавно, времето и условията за съхранение на готовия разтвор преди употреба са отговорност на ползвателя и не би трябвало нормално да бъде по-дълго от 24 часа при 2 до 8°С.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2-8°С).
Да се съхранява и транспортира в хладилник.
Да не се замразява.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт и съхранение след отваряне, вижте точка 6.3.
Съхранението на инжекционния разтвор в хладилни условия може да доведе до образуването на желиран продукт. Този продукт ще се възстанови до леко вискозен подвижен разтвор след два до максимум четири часа темпериране на контролирана стайна температура (15-25 °С).
6.5 Данни за опаковката
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор се предлага в безцветни флакони от стъкло тип 1 с бромбутилова гумена запушалка, алуминиева обкатка и отчупващо се капаче в съответно 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml и 100 ml.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Ако трябва да бъде приготвен инфузионен разтвор, това трябва да се извърши от подготвен персонал в асептични условия.
Приготвянето на инфузионен разтвор трябва да става в специално означена асептична зона.
Хората, работещи с ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да носят защитни ръкавици, предпазни очила и маска.
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор може да бъде разреден в 0,9% инфузионен разтвор на натриев хлорид или 5% инфузионен разтвор на глюкоза и приложен интравенозно. Разтворът трябва да бъде подготвен непосредствено преди употреба. За интравезикално приложение ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор трябва да бъде разреден с 0,9% разтвор на натриев хлорид или стерилна вода. Концентрацията на разреждането трябва да бъде 0,6-1,6 mg/ml.
ТЕВАРУБИЦИН 2 mg/ml инжекционен или инфузионен разтвор не съдържа консерванти и затова е подходящ само за еднократна употреба. След употреба неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят според изискванията за цитостатични лекарства. Виж също "Изхвърляне".
Инактивацията на разлят или протекъл лекарствен продукт може да стане с 1% разтвор на натриев хипохлорит или просто с фосфатен буфер (рН >8) до обезцветяване на разтвора. Всички материали използвани за почистване се изхвърлят, както е указано в "Изхвърляне".
Бременните жени трябва да избягват контакт с цитостатици.
Екскрети и повърнати материи трябва да бъдат внимателно почистени.
Флакон с нарушена цялост трябва да бъде обработен със същата предпазливост и трябва да се счита като опасен отпадък. Опасните отпадъци трябва да се съхраняват в подходящи специално маркирани контейнери за отпадъци. Виж "Изхвърляне".
Изхвърляне
Всеки неизползван продукт, всички материали използвани в приготвянето и приложението, или които са били в контакт с епирубицинов хидрохлорид по някакъв начин, трябва да бъдат унищожени в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикалс България ЕООД ул. "Н.В. Гогол"№ 15, ет. 1 София 1124 България
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
20090052
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
19.02.2009
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2010
