КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Mycomax 150 caps. 150 mg x 1; x 3/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
MYCOMAX 150 mg Capsules, hard Fluconazole
МИКОМАКС 150 mg капсули, твърди флуконазол
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Лекарствено вещество:
Мусоmах 150: Fluconazole 150 mg в 1 капсула
Помощнои вещества:
Лактоза монохидрат 35.25 mg в 1 капсула
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Mycomax 150 caps. 150 mg x 1; x 3/
капсула, твърда
Външен вид: твърди непрозрачни желатинови капсули със синьо-зелена горна част и бяла долна част с черен надпис "MYCO 150", съдържащи почти бял до жълтеникав прах
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Лечението с fluconazole може да се започне и преди получаване на резултатите от микробиологичното и другите лабораторни изследвания. В случай, че е необходимо, след получаване на тези резултати терапията може съответно да се промени.
Показания:
Генитална кандидоза. Лечение на остра и рекурентна вагинална кандидоза, както и за профилактика на рецидивите (три и повече пъти в годината). Кандидозен баланит.
Дерматомикози: в това число tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguium (onychomycosis) и кожна кандидоза.
Кандидози на лигавиците: Fluconazole може да се прилага при пациенти с нормални защитни сили и имунокомпрометирани болни.
Лекарственият продукт може да се прилага при пациенти със СПИН за превенция на рекурентна орофарингеална кандидоза.
Профилактика на микотични инфекции при пациенти със злокачествени,заболявания, предразположени към такива инфекции вследствие на химиотерапия или лъчение.
Дълбоки ендемични микози при имунокомпрометирани пациенти: кокцидиоидомикоза,паракокцидиоидомикоза, споротрихоза и хистоплазмоза.
Лечение на системна кандидоза и криптококови инфекции.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Дневната доза от fluconazole се определя от естеството и тежестта на инфекцията. В повечето случаи вагиналната кандидоза се овладява с еднократна доза. При инфекции, при които е необходимо fluconazole да се прилага многократно, лечението продължава докато лабораторните резултати покажат, че активната микотична инфекция е отстранена. Неадекватният курс на лечение може да доведе до рекурентни пристъпи на инфекция.
При пациенти, заразени със СПИН и криптококов менингит или рекурентна орофарингеална кандидоза, обикновено е необходимо провеждане на поддържаща терапия с цел предотвратяване на рецидиви.
Приложение при възрастни
При вагинална кандидоза се прилага перорално еднократна доза от 150 mg fluconazole. За намаляване честотата на рекурентни епизоди на вагинална кандидоза може да се използва доза от 150 mg веднъж месечно. Продължителността на лечение е индивидуална, но варира от 4 до 12 месеца. Възможно е някои пациенти да се нуждаят от по-продължително лечение. В случаи на кандидозен баланит се препоръчва еднократен прием на 150 mg fluconazole.
В случаи на кожни инфекции, включително tinea pedis, corporis, cruris и кожни кандида-инфекции, се препоръчват два алтернативни режима на дозиране: 150 mg веднъж седмично или 50 mg ежедневно, приети в една дневна доза. Обикновено, продължителността на лечение е 2-4 седмици, но при tinea pedis може да е необходимо удължаване на лечението.
Препоръчваната доза за лечение на tinea versicolor е 300 mg веднъж седмично в продължение на 2 седмици; при някои пациенти може да е необходимо прилагане на 300 mg и през третата седмица, докато при някои пациенти може да е достатъчна еднократна доза от 300 до 400 mg. Алтернативна схема на дозиране е ежедневен прием на 50 mg в продължение на 2 до 4 седмици.
Препоръчваната доза за лечение на инфекции tinea unguium е 150 mg веднъж седмично. Лечението продължава докато заразеният нокът отпадне и се замени с нов незаразен. Израстването на ноктите на ръцете и краката отнема съответно 3-6 и 6-12 месеца. Разбира се, тези периоди варират в широки граници в зависимост от индивида и неговата или нейната възраст. В някои случаи ноктите остават частично обезформени дори и след успешно лечение на продължителна хронична инфекция.
За профилактика на рецидиви на орофарингеалните кандидози при пациенти със СПИН след първоначалния пълен курс на лечение може да се прилага 150 mg fluconazole веднъж седмично.
Препоръчваната профилактична доза за предпазване от кандидоза е между 50 и 400 mg приемани веднъж дневно, в зависимост от съществуващия риск от микотична инфекция. При пациенти, при които съществува висок риск от системни инфекции, например пациенти с тежка и продължителна неутропения, препоръчителната дневна доза е 400 mg веднъж дневно.Приемът на fluconazole трябва да започне няколко дни преди очакваното настъпване на неутропенията и продължава 7 дни след покачване броя на неутрофилите над 1 000 клетки/ ml.
При лечение на дълбоки ендемични микози дозата варира от 200 до 400 mg дневно за период от 2 години. Продължителността на лечението се определя индивидуално в рамките на следните граници:
11-24 месеца за кокцидиоидомикоза;
2- 17 месеца при паракокцидиоидомикоза;
1-16 месеца при споротрихоза;
3- 17 месеца при хистоплазмоза.
Приложение при педиатрични пациенти
Както при възрастните, продължителността на лечението се определя от клиничния и микологичния отговор на терапията. При деца не трябва да се надвишава максималната еднократна доза (400 mg) за възрастни. Fluconazole се приема като еднократна доза всеки ден. Употребата на капсули при деца по-малки от 5-6 години, които не могат да приемат лекарствени продукти перорално, не е подходяща.
Препоръчваната доза fluconazole при кандидоза на лигавицата на устата е 3 mg/ kg дневно. През първия ден от лечението може да се приеме натоварваща доза от 6 mg/kg, с цел достигане на равновесни плазмени концентрации.
Препоръчваната доза за лечение на системни кандидози и криптококови инфекции е 6-12 mg/kg дневно според тежестта на заболяването.
Препоръчваната доза за профилактика на гъбични инфекции при имунокомпрометирани пациенти с повишен риск в резултат на цитотоксично химио- и лъчетерапия е 3-12 mg/ kg дневно в зависимост от нивото и степента на неутропенията (вижте Приложение при възрастни). При деца с бъбречна недостатъчност виж Приложение при пациенти с бъбречна недостатъчност
Приложение при пациенти в напреднала възраст
Препоръчваната доза при пациенти с нормална бъбречна функция и схемата на дозиране са както при възрастни. При пациенти с намалена бъбречна функция (креатинов клирънс < 50 ml/min) дозирането става по описания по-долу начин.
Приложение при пациенти с бъбречна недостатъчност
Fluconazole се екскретира главно с урината в непроменен вид. При еднократен прием не е необходимо да се приспособява дозата.
При пациенти (включително деца) с увредена бъбречна функция, когато се налага многократно приложение, се започва с натоварваща доза от 50 до 400 mg; и се продължава (в зависимост от индикациите) с дневна доза съгласно следната таблица:
| Креатининов Клирънс (ml/min) | Процент от Препоръчвана Дневна Доза |
| >50 | 100 % |
| <50 (без диализа) | 50 % |
| регулярна хемодиализа | 100 % след всяка диализа |
Начин на приложение
Капсулите са предназначени за перорално приложение. Трябва да се поглъщат цели, незасисимо от приема на храна.
4.3. Противопоказания/Mycomax 150 caps. 150 mg x 1; x 3/
Лекарственият продукт е противопоказан при пациенти с установена свръхчувстителност към fluconazole, други азолови производни или към някое от помощните вещества. Според данните от проучвания за лекарствени взаимодействия, в случай на многократно дозиране, е противопоказано едновременното лечение с терфенадин при пациенти, приемащи многократно дози fluconazole 400 mg/дневно или повече дневно (виж раздел 4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие ). Приложението на цисаприд е противопоказно при пациенти, приемащи fluconazole (виж раздел 4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие ).
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
В редки случаи, при лечение с fluconazole, особено при пациенти с тежки основни заболявания е наблюдавано тежко чернодробно увреждане, включително смърт.
В случаи на свързана с fluconazole хепатотоксичност, не е отбелязана никаква видима връзка с общата дневна доза, продължителността на лечението, пола или възрастта на пациента, хепатотоксичността, свързана с fluconazole е обратима след прекъсване на лечението. Пациенти, при които резултатите от чернодробните ензимни тестове не са в норма по време на лечението с fluconazole, трябва да се проследяват за евентуално развитие на по-тежко чернодробно увреждане. Лечението с fluconazole трябва да се прекрати при поява на клинични белези и симптоми на чернодробно заболяване, които могат да се дължат на лекарството. Пациентите рядко развиват ексфолиативни кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, по време на лечение с fluconazole. Пациентите със СПИН са предразположени в по-голяма степен към развитието на тежки кожни реакции спрямо много лекарства. Ако при пациенти се появи обрив, който може да се счита за свързан с приема на fluconazole, по-нататъшата терапия с този лекарствен продукт не се препоръчва. Ако се появи обрив при пациенти с инвазивни /системни микози, те трябва да се наблюдават внимателно и лечението да се прекъсне, ако се развият булозни лезии или erythema multiforme. Едновременното приложение на fluconazole в дози, по-ниски от 400 mg дневно и терфенадин трябва да се следи внимателно (виж 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие)
В редки случаи, както и при другите азоли, се наблюдава анафилаксия.
Някои азоли, включително fluconazole, са били свързани с удължаване на QT- интервала в електрокардиограмата. По време на постмаркетинговото проследяване има много редки случаи на удължаване на QT интервала и torsades de pointes при пациенти, приемащи fluconazole. Тези съобщения са включвали тежко болни пациенти с множество утежняващи рискови фактори като морфологични сърдечни заболявания, електролитни аномалии и съпътстваща терапия, които може да са допринесли за удължаването на QT интервала.
Fluconazole трябва да се прилага внимателно при пациенти с такива потенциално проаритмогенни състояния.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Антикоагуланти:
При проучване на лекарствените взаимодействия е установено, че fluconazole удължава протромбиновото време (12%) след прием на варфарин при здрави мъже. След пускането му на пазара, както и при други азолови антимикотични средства, са съобщени случаи на кървене (натъртвания, епистаксис, гастроинтестинално кървене, хематурия и мелена), свързани с удължаване на протромбиновото време при пациенти, приемащи едновременно fluconazole и варфарин. Протромбиновото време при пациенти, приемащи антикоагуланти от кумаринов тип, трябва да се следи внимателно.
Азитромицин:
В открито, рандомизирано, тройно кръстосано проучване при 18 здрави доброволци, е оценен ефекта на единична перорална доза азитромицин 1 200 mg върху фармакокинетиката на единична перорална доза fluconazole 800 mg, както и ефекта на fluconazole върху фармакокенетиката на азитромицин. Не е установено значимо фармакокинетично взаимодействие между fluconazole и азитромицин.
Бензодиазепини (краткодействащи):
След перорално приложение на мидазолам, fluconazole води до значително повишаване на концентрацията на мидазолам и до психомоторни ефекти. Този ефект върху мидазолам е по-изразен след перорален прием на fluconazole, отколкото при интравенозно приложение. Ако е необходима едновременна терапия с бензодиазепин при пациенти, лекувани с fluconazole, трябва да се обмисли намаляване на дозата на бензодиазепина, а пациентите да бъдат проследявани от близо.
Цисаприд:
Има съобщения за реакции от страна на сърдечно-съдовата система, включително torsades de pointes при пациенти, на които са прилагани едновременно fluconazole и цисаприд. В контролирано проучване е установено, че едновременната употреба на fluconazole 200 mg веднъж дневно и цисаприд 20 mg четири пъти на ден води до значително повишаване на плазмените нива на цисаприд и удължаване на QT интервала. Приложението на цисаприд при пациенти, приемащи fluconazole е противопоказано (виж 4.3 Противопоказания).
Циклоспорин:
В кинетично проучване при пациенти с бъбречна трансплантация е установено, че прилагането на 200 mg fluconazole дневно бавно повишава концентрациите на циклоспорин. Обаче, при друго изследване, при което се прилага многократно доза от 100 mg дневно fluconazole не повлиява нивата на циклоспорин при пациенти с костномозъчни трансплантации. Препоръчва се наблюдаване на плазмените концентрации на циклоспорин при пациенти, приемащи fluconazole.
Хидрохлоротиазид:
В кинетично проучване за лекарствени взаимодействия при пациенти при здрави доброволци, получаващи fluconazole, е въвеждан многократно хидрохлоротиазид, което е довело до нарастване на плазмените концентрации на fluconazole с около 40%. Ефект от такава величина не изисква промяна в режима на дозиране на fluconazole при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с диуретици, но лекарите трябва да го имат предвид.
Перорални контрацептиви:
Проведени са три кинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви и многократно дозиран fluconazole. Не са установени значими ефекти върху нивата на нито един от хормоните при изследване с 50 mg fluconazole, докато при 200 mg дневно площта под кривите на етинил естрадиол и левоноргестрел се е увеличила съответно с 40% и 24%. В проучване с 300 mg fluconazole дневно, площта под кривите на етинил естрадиол и норетиндрон се е увеличила съответно с 24% и 13%. Следователно, не се очаква прилагането на такива многократни дози fluconazole да повлияе върху ефикасността на комбинираните перорални контрацептиви.
Фенитоин:
Съвместното прилагане на fluconazole и фенитоин може да доведе до повишаване серумната концентрация на фенитоин. Ако е необходимо да се прилагат едновременно двата медикамента, нивата на фенитоин трябва да се наблюдават, а дозата на фенитоин да се коригира за поддържане на терапевтичните нива.
Рифабутин:
Има данни за наличие на взаимодействие при едновременно приложение на fluconazole и рифабутин, което води до повишаване серумните нива на рифабутин. Има съобщения за увеит при пациенти, при които се прилагат едновременно fluconazole и рифабутин. Пациенти, приемащи едновременно fluconazole и рифабутин трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Рифампицин:
Едновременният прием на fluconazole и рифампицин води до 25%-но намаление на AUC и 20% по-кратък полуживот на fluconazole. При пациенти, които приемат едновременно рифампицин и fluconazole, трябва да се обмисли повишаване на дозата на fluconazole.
Сулфанилурея:
Установено е, че при здрави доброволци fluconazole удължава серумния полуживот при едновременно приложение с сулфанилурейни лекарства (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide). При пациенти с диабет Fluconazole може да се комбинира с тези лекарства, но трябва да се има предвид възможността за хипогликемични епизоди.
Такролим:
Има съобщения, че съществува взаимодействие при едновремен прием на fluconazole и такролим, което води до повишаване серумните нива на такролим. Има съобщения за нефротоксичност при пациенти, приемащи едновременно fluconazole и такролим. Пациенти, приемащи едновременно fluconazole и такролим трябва да се наблюдават внимателно.
Терфенадин:
Поради появата на тежки аритмии, които възникват вторично в резултат на удължаване на QTc интервала при пациенти, приемащи други азолови антимикотици заедно с терфенадин, са проведени проучвания за взаимодействията. При проучване, където е прилаган fluconazole в доза 200 mg дневно, не е установено удължаване на QTc интервала. В друго проучване, при което са използвани дневни дози от 400 mg и 800 mg fluconazole, е ycтaновено,че fluconazole приложен в дози, равни или по-високи от 400 mg дневно, значително повишава плазмените концентрации на терфенадин, когато двете лекарства се прилагат в комбинация. Едновременното прилагане на fluconazole в дози от 400 mg и по-високи, и терфенадин е противопоказано (виж 4.3 Противопоказания). Едновременното прилагане на fluconazole в дози по-ниски от 400 mg дневно, и терфенадин трябва да се наблюдава внимателно.
Теофилин:
В плацебо-контролирано проучване е установено, че въвеждането на 200 mg fluconazole в продължение на 14 дни води до 18% понижаване на средния плазмен клирънс на теофилин. Пациентите, приемащи високи дози теофилин или тези, с повишен риск за теофилинова токсичност трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на такава, по време на лечението с fluconazole и лечението да се коригира адекватно, ако се появят признаци на токсичност.
Зидовудин:
В две кинетични проучвания е установено, че нивата на зидовудин се повишават най-вероятно поради забавеното превръщане на зидовудин в неговия основен метаболит. Едно проучване определя нивата на зидовудин при пациенти със СПИН или ARC преди и след 200 mg fluconazole дневна доза в продължение на 15 дни. Резултатите сочат значително покачване на AUC (20%) на зидовудин. Второто рандомизирано, двойно-кръстосано проучване за два периода определя нивата на зидовудин при HIV-инфектирани пациенти. В двата случая през период от 21 дни пациентите са получавали зидовудин 200 mg на всеки 8 часа с или без fluconazole 400 mg дневно за период от 7 дни. AUC за зидовудин значително нараства (74%) по време на съвместното приложение с fluconazole. Пациенти, които получават тази комбинация, трябва да бъдат внимателно проследявани за поява на нежелани лекарствени реакции, свързани с зидовудин.
Използването на fluconazole при пациенти, които приемат едновременно астемизол или други лекарства, които се метаболизират от цитохром Р-450, може да бъде свързано с повишаване на серумните концентрации на тези лекарства. При липса на окончателна информация за тези взаимодействия е необходимо внимателно приложение на тези лекарства заедно с fluconazole. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно.
Изследвания на взаимодействията са показали, че при перорален прием на fluconazole с храна, циметидин, антиациди или или при тотална телесна ирадиация по повод на костно-мозъчна трансплантация не настъпва клинично значима промяна в абсорбцията на fluconazole. Лекарите трябва да знаят, че не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с други лекарствени продукти, но такива могат да възникнат.
4.6. Бременност и кърмене
Приложение по време на бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Има съобщения за множествени вродени аномалии при деца, чиито майки са лекувани 3 месеца или по-дълго с високи дози (400 - до 800 mg дневно) fluconazole за кокцидиоидомикоза. Причинно-следствената връзка между fluconazole и тези ефекти не е изяснена.
Нежелани лекарствени реакции върху плода при животни се наблюдавани при много високи дози fluconazole, които причиняват токсични ефекти при майката. Няма съобщения за нежелани реакции при дози от 5 до 10 mg/ kg; дози от 25 до 50 mg/kg и по-високи се свързват с повишаване на феталните анатомични варианти (допълнителни ребра, дилатация на бъбречното легенче) и забавяне на остификацията. Дози, вариращи между 80 mg/kg до 320 mg/kg (приблизително 20-60 пъти препоръчителната доза за хора) се свързнат с повишаване на смъртността и аномалиите при ембрионите, включващи плаващи ребра, вродена цепка на небцето, абнормна кранио-фациална осификация. Тези ефекти се свързват с инхибиране на синтезата на естроген при плъхове и може би са резултат от известното действие на понижените нива на естроген върху бременността, органогенезата и раждането.
Приложението по време на бременност трябва да се избягва, освен в случаите на тежки и потенциално животозастрашаващи микотични инфекции, при които ползата от лечението с fluconazole значително превишава възможния риск за детето.
Приложение по време на кърмене
Не се препоръчва приложението на fluconazole при кърмене, тъй като fluconazole достига в млякото концентрации, близки до плазмените.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Опитът с fluconazole показва, че лечението с него не нарушава способността на пациентите да шофират или да работят с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Mycomax 150 caps. 150 mg x 1; x 3/
При клинични изследвания на 4 048 пациенти, лекувани с fluconazole в продължение на 7 или повече дни, са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
| Система Орган клас |
Много чести >1/10 |
Чести > 1/100, <1/10 |
Нечести > 1/1000, < 1/100 |
Редки > 1/10000, < 1/1000 |
Много редки < 1/10000 |
| Общи | Отпадналост, безпокойство, мускулна слабост, температура | ||||
| Централна и периферна нервна система | Главоболие | Конвулсии, световъртеж, парестезия, тремор, вертиго | |||
| Кожа и кожни придатъци | Кожен обрив | Сърбеж | Ексфолиативни кожни реакции (синдром на Stevens-Johnson) | ||
| Храносмилателна система | Гадене и повръщане, абдоминална болка, диария | Анорексия, констипация, диспепсия, метеоризъм | |||
| Мускулно-скелетна система | Миалгия | ||||
| Автономна нервна система | Сухота в устата, засилено потене | ||||
| Психични разстройства | Инсомния, сомноленция | ||||
| Черен дроб и жлъчка | Клинично значимо повишаване на стойностите на AST, ALT и алкална фосфатаза | Холестаза, увреждане на чернодробната тъкан, жълтеница, клинично значимо повишаване на общия билирубин | Некроза на черния дроб | ||
| Сензорни органи | Променен вкус | ||||
| Кръвообразуване и лимфна система | Анемия | ||||
| Имунна система | Анафилаксия |
Честотата на нежеланите клинични ефекти е много по-висока при HIV позитивните индивиди (21%) отколкото при HIV отрицателните (13%). Въпреки това, типа на нежеланите реакции при HIV позитивните и при HTV негативните пациенти е подобен.
Освен това, следните нежелани реакции се появяват при условия, когато причинно-следствената връзка е твърде неясна (напр. при отворени изследвания, при пост-маркетингови наблюдения):
| Система орган |
Много чести >1/10 |
Чести > 1/100, < 1/10 |
Нечести > 1/1000, < 1/100 |
Редки > 1/10000, < 1/1000 |
Много редки < 1/10000 |
| Централна и периферна нервна система | Прилошаване /припадъци | ||||
| Кожа и кожни придатъци | Алопеция | Ексфолиативни кожни реакции (синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза), ескудативна erythema multiforme | |||
| Черен дроб и жлъчка | Чернодробна недостатъчност, хепатит, некроза на черния дроб | ||||
| Имунна система | Анафилаксия, ангиоедема, оток на лицето и сърбеж | ||||
| Кръвообразуван е и лимфна система | Левкопения, вкл. неутропения и агранулоцитоза ,тромбоцитопения | ||||
| Метаболизъм | Хиперхолестеролемия,хипертриглицеридемия, хипокалиемия |
4.9. Предозиране
Има съобщения за случаи на предозиране с fluconazole и в един от тях 42-годишен мъж, носител на HTV, след приемане на 8 200 mg fluconazole развива халюцинации и параноидно поведение. След приемане в болница състоянието му се е възстановило за 48 часа. В случай на предозиране се прилага симптоматично лечение (поддържаща терапия и при необходимост стомашна промивка).
Fluconazole се екскретира предимно с урината, поради което форсирана диуреза вероятно ще повиши степентта на елиминиране. Тричасова хемодиализа понижава плазмените нива приблизително с 50%.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Триазолови производни
АТС код: J02AC01
Fluconazole, триазолов антимикотичен агент, е мощен и специфичен инхибитор на стероловия синтез на фунгите.
Приложен и перорално, и интравенозно, fluconazole е бил ефективен при редица модели на микотични инфекции при животни. Добро терапевтично повлияване е установено при опортюнистични микози като инфекции, причинени от Candida spp., в това число системни кандидози при имунокомпрометирани животни; при инфекции с Cryptococcus neoformans, включително вътречерепни инфекции; при инфекции, причинени от Microsporum spp. и Trichophyton spp. Fluconazole е показал ефективност и при ендемични микози при животни, в това число инфекции, предизвикани от Blastomyces dermatitides, инфекции с Coccidioides immitis, включително вътречерепни, и инфекции, предизвикани от Histoplasma capsulatum, при животни с нормална и компрометирана имунна система.
Докладвани са случаи на суперинфекция с Candida species, различни от С. albicans, които често са генетично нечувствителни на fluconazole (напр. Candida krusei). Тези случаи могат да изискват алтернативно антимикотично лечение.
Fluconazole е силно специфичен за цитохром Р-450-зависимите ензими на гъбичките. Прилаган в доза 50 mg дневно в продължение на 28 дни, той няма ефект върху плазмените концентрации на тестостерон при мъже или върху концентрацията на стероидите при жени в детеродна възраст. Не е намерен клинично значим ефект върху нивата на ендогенните стероиди или върху АСТН-стимулирания отговор при здрави мъже-доброволци, лекувани с 200 до 400 mg fluconazole дневно. Проучването на взаимодействията с антипирин говорят за липса на ефект върху неговия метаболизъм на еднократно или многократно прилаган fluconazole в доза 50 mg.
5.2. Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на fluconazole са сходни след интравенозно или перорално приложение. След перорално приложение fluconazole се резорбира добре и плазмените концентрации (и системната бионаличност) са над 90% от концентрациите, които се достигат след интравенозно въвеждане. Абсорбцията от гастроинтестиналния тракт не се повлиява при едновременен прием с храна. Максималните плазмени концентрации на гладно се достигат между 0.5 и 1.5 часа след приема, като времето на полуелиминиране от плазмата е около 30 часа. Плазмените концентрации са пропорционални на дозата. Деветдесет процента от равновесните концентрации се достигат на 4 - 5 ден след многократно приложение на еднократна дневна доза.
Приложението на натоварваща доза (през първия ден), която е два
пъти по-висока от обичайната дневна доза, позволява достигане до приблизително 90% от равновесните плазмени концентрации до втория ден. Обемът на разпределение е близък до обема на тоталната телесна течност. Свързването с плазмените протеини е ниско (11-12%).
Fluconazole прониква добре във всички изследвани телесни течности. Концентрациите на fluconazole в слюнката и храчката са близки до тези в плазмата. При пациенти с микотичен менингит концентрациите в ЦСТ са приблизително 80% от съответните плазмени концентрации.
Високи концентрации в кожата, превишаващи серумната, се достигат в стратум корнеум, епидермис-дерма и потта. Fluconazole акумулира в стратум корнеум. При доза 50 mg дневно концентрацията на fluconazole след 12 дни е 73 μg/g и седем дена след прекратяване на лечението е все още 5,8 μg/g. При доза 150 mg веднъж седмично концентрациите на fluconazole в стратум корнеум на седмия ден са 23,4 μg/g и съответно седем дни след втората доза са все още 7,1 μg/g.
Концентрацията на fluconazole в ноктите след 4 месеца лечение при доза 150 mg веднъж седмично е съответно 4,05 μg/g при здрави и 1,8 μg/g при болни нокти. Концентрация на fluconazole е измерена в ноктите шест месеца след приключване на лечението. Основният път на екскреция е бъбречния, като приблизително 80% от приетата доза се екскретира непроменена в урината. Клирънсът на fluconazole е пропорционален на креатининовия клирънс. Няма данни за циркулиращи метаболити.
Дългото време на полуелиминиране създава предпоставки за лечение на вагиналната кандидоза с еднократна доза, а за лечение на останалите микози - с еднократен дневен и еднократен седмичен прием.
Клинично проучване сравнява концентрациите в слюнката и плазмата след еднократен прием на fluconazole 100 mg, приет като капсула и като орална суспензия (чрез изплакване и задържане в устата за две минути, след което се поглъща). Максималната концентрация на fluconazole в слюнката се достига 5 минути след поглъщане на суспензията и е 182 пъти по-висока от максималната концентрация, която се достига на 4-ия час след прием на капсулата. След 4-ия час и при двете форми концентрациите в слюнката са сходни. Средната AUC (0 — 96) в слюнката, която се достига след прием на суспензията, е значително по-голяма от наблюдаваната след прием на капсулата. Няма значителни разлики в скоростта на елиминиране от слюнката или плазмените фармакокинетични параметри за двете форми.
Фармакокинетика при деца
При деца е докладвана следната фармакокинетична информация:
*Показва последния ден
При преждевременно родени (гестационна възраст около 28 седмица) интравенозно е приложен fluconazole в доза 6 mg/kg, която е давана всеки трети ден за максимум пет дози, докато преждевременно родените са били в интензивното отделение. Средното време на полуелиминиране е било 74 часа (вариращ от 44 до 185 часа) през първия ден и е намаляло с времето средно до 53 часа (вариращо от 30 до 131 часа) на седмия и до 47 часа (вариращо от 27 до 68 часа) на тринадесетия ден.
Площта под кривата (mcg.h/ml) е била 271 (от 173 до 385) на първия ден и се е увеличила средно до 490 (в рамките на 292 - 734) на седмия и е намаляла средно до 360 (от 167 до 566) на тринадесетия ден.
Обемът на разпределение (ml/kg) е бил 1183 (от 1070 до 1470) на първия ден и се е увеличил с времето средно до 1184 (от 510 до 2130) на седмия и 1328 (от 1040 до 1680) на тринадесетия ден.
Фармакокинетика при пациенти в напреднала възраст
Проведено е фармакокинетично проучване при 22 пациента на възраст > 65 години, получаващи еднократна перорална доза от 50 mg fluconazole. Десет от тези пациенти са получавали съпътстваща терапия с диуретици. Сmax е било 1.54 mcg/ml и е достигнато 1.3 часа след дозирането. Средната AUC е била 76.4 + 20.3 mcg.h/ml, а средното терминално време на полуелиминиране — 46.2 часа. Тези фармакокинетични стойности са били по-високи от аналогичните стойности, съобщавани при здрави млади мъже-доброволци. Едновременното приложение на диуретици не е променило значително AUC или Сmax. В допълнение, целия креатининов клирънс (74 ml/min), процентът непроменено лекарство, екскретирано с урината (0 - 24 ч., 22%) и изчисленият бъбречен клирънс на fluconazole (0.124 ml/min/kg) при пациенти в напреднала възраст са по-ниски от тези при по-млади доброволци. Следователно, промяната в елиминирането на fluconazole при пациенти в напреднала възраст изглежда са свързани с намалена бъбречна функция, характерна за тази група. Графиката на терминалното време на полуелиминиране спрямо индивидуалния креатининов клирънс за всеки пациент, сравнена с кривата предполагаемо време на полуелиминиране - креатининов клирънс, получена при нормални субекти и пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност, показва, че 21 от 22 пациента попадат в доверителния интервал от 95% на кривите предполагаемо време на полуелиминиране — креатининов клирънс. Тези резултати съответстват на хипотезата, че по-високите стойности на фармакокинетичните параметри при пациенти в напреднала възраст, сравнени със здрави млади мъже-доброволци, са в резултат на намалената бъбречна функция, която се очаква при пациенти в напреднала възраст.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Карциногенеза:
Няма данни за карциногенен потенциал на fluconazole при мишки и плъхове, третирани перорално в продължение на 24 месеца с дози от 2.5, 5 или 10 mg/kg/ден (приблизително 2-7 пъти по-високи от препоръчваните дози при хора). При мъжки плъхове, третирани с 5 и 10 mg/kg/ден, е наблюдавано нарастване на честотата на хепатоцелуларен аденом.
Мутагенеза:
Няма данни за мутагенна активност на fluconazole с или без метаболитна активация от тестовете при 4 щама S. typhimurium, както и при лимфома L5178Y при мишки. Не са наблюдавани хромозомни мутации при цитогенетични проучвания in-vivo (върху клетки от костен мозък на мишки след перорално въвеждане на fluconazole) и in-vitro (човешки лимфоцити, експонирани на 1000 μg/ml fluconazole).
Увреждане па фертилитета:
Fluconazole, приложен перорално в дневна доза 5, 10 или 20 mg/kg или парентерално в доза 5, 25 или 75 mg/kg, няма ефект върху фертилитета на женски или мъжки плъхове, въпреки че е наблюдавано леко забавяне на раждането при 20 mg/kg .В едно перинатално проучване при плъхове е установено, че интравенозното въвеждане на 20 mg/kg (приблизително 5-15 пъти препоръчваната доза при хора) и 40 mg/kg е провокирало дистокия и удължаване на раждането при няколко животни. Такъв ефект не е наблюдаван при доза от 5 mg/kg. Нарушенията в родовия процес, наблюдавани при тези дози са довели до леко повишаване на броя на мъртвородените и намаляване на преживяемостта на новородените. Въздействието върху родовия процес при плъхове съответства на това при видово специфично понижаване на естрогенното ниво под въздействие на високите дози fluconazole. При жени, лекувани с fluconazole, не са наблюдавани такива хормонални промени (вж. раздел 5.1. Фармакодинамични свойства).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
Прежелатинирано царевично нишесте
Силициев диоксид, колоиден безводен
Натриев лаурил сулфат
Магнезиев стеарат
Титанов диоксид
Желатин
Патент синьо V
Черно мастило
6.2. Несъвместимости
Не са известни.
6.3. Срок на годност
3 години.
6.4. Специални условия на съхранение
Лекарственият продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5. Данни за опаковката
Вид опаковка: Блистер PVC или PVC/PE/PVDC, алуминиево фолио, листовка и картонена кутия.
Съдържание на 1 опаковка: 1 или 3 капсули
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Zentiva a.s. Dolni Mecholupy 130 10237 Prague 10 Чешка Република
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20010433
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
02.05.2001
