Vfend film-coated tablets 200 mg x 10; x 14; x 20; x 28/Вифенд
Кратка характеристика на продукта/Vfend film-coated tablets 200 mg x 10; x 14; x 20; x 28/
1. ТЪРГОВСКО НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
VFEND 200 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 200 mg voriconazole
За помощните вещества вижте раздел 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Vfend film-coated tablets 200 mg x 10; x 14; x 20; x 28/
Бели кръгли таблетки с надпис "Pfizer" върху едната страна и "VOR200" върху другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
VFEND, voriconazole, е широкоспектърен триазолов антимикотичен агент и е показан за:
Лечение на инвазивна аспергилоза.
Лечение на кандидемия при пациенти без неутропения.
Лечение на флуконазол-резистентни сериозни инвазивни Candida инфекции (включително с С. krusei).
Лечение на сериозни гъбични инфекции, причинени от Scedosporium spp. и Fusarium spp.
VFEND трябва да бъде прилаган главно при пациенти с прогресиращи, потенциално животозастрашаващи инфекции.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Филмираните таблетки VFEND трябва да се приемат минимум един час преди или един час след хранене.
Електролитни нарушения като хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалциемия трябва да бъдат мониторирани и при нужда коригирани преди започване и по време на лечение с voriconazole (вижте раздел 4.4).
VFEND също се предлага в една от следните лекарствени форми: филмирани таблетки от 50 mg, 200 mg прах за инфузионен разтвор, 40 mg/ml прах за перорална суспенсия.
Употреба при възрастни
Лечението трябва да бъде започнато с посочения насищащ дозов режим интравенозен или перорален VFEND, целящ достигане през първия ден на плазмени концентрации, близки до равновесните. Предвид високата бионаличност при перорален прием (96% вж. раздел 5.2) при съответни клинични показания е уместно преминаване от интравенозно към перорално приложение.
Следващата таблица предлага детайлна информация за препоръчителните дози
Коригиране на дозировката
При недостатъчен клиничен отговор поддържащата доза може да бъде увеличена до 300 mg два пъти дневно за перорално приложение. При пациенти с телесно тегло под 40 kg пероралната доза може да бъде увеличена до 150 mg два пъти дневно.
При неспособност на пациента да толерира лечение с такива високи дози пероралната доза се намалява стъпаловидно с 50 mg до поддържащата доза от 200 mg два пъти дневно (или 100 mg два пъти дневно при пациенти с телесно тегло под 40 kg).
Phenytoin може да бъде приложен едновременно с voriconazole, но поддържащата перорална доза voriconazole трябва да се увеличи от 200 mg на 400 mg два пъти дневно (от 100 mg на 200 mg два пъти дневно при пациенти с телесно тегло под 40 mg), вж. раздели 4.4 и 4.5.
Rifabutin може да бъде приложен едновременно с voriconazole, ако поддържащата перорална доза voriconazole е увеличена от 200 mg на 350 mg два пъти дневно (от 100 mg на 200 mg перорално два пъти дневно при пациенти с телесно тегло под 40 mg), (вж. раздели 4.4 и 4.5).
Продължителността на лечението зависи от клиничния и микологичен отговор при пациента.
Употреба при напреднала възраст
При пациенти в напреднала възраст не е необходима корекция на дозата (вж. раздел 5.2).
Употреба при пациенти с бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на перорално приложения voriconazole не се повлиява при бъбречно увреждане.
Следователно при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане не е необходима корекция на пероралната дозировка (вж. раздел 5.2).
Клирънсът на voriconazole при хемодиализа е 121 ml/min. Четиричасовият хемодиализен сеанс не отстранява достатъчно количество voriconazole, за да се налага корекция на дозата.
Употреба при пациенти с чернодробно увреждане
При пациенти с остро чернодробно увреждане, проявяващо се с повишение на чернодробните функционални проби (ALAT, ASAT), не е необходима корекция на дозата (но се препоръчва продължително мониториране на чернодробните функционални проби за допълнително повишение).
При пациенти с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh А и В), получаващи VFEND, се препоръчва употребата на стандартен насищащ дозов режим, но поддържащата, доза трябва да бъде намалена наполовина (вж. раздел 5.2).
VFEND не е изследвано при пациенти с тежка хронична чернодробна цироза (Child-Pugh C)
VFEND се свързва с повишение на чернодробните функционални проби и клинични белези на чернодробно увреждане като жълтеница и при пациенти с тежко чернодробно увреждане трябва да бъде употребяван само, ако ползата надвишава потенциалния риск. Пациенти с чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно мониторирани за прояви на лекарствена токсичност (вж. също раздел 4.8).
Употреба при деца
Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти на възраст под 2 години не е установена (вж. също раздел 5.1). Следователно voriconazole не се препоръчва при деца на възраст под 2 години.
Препоръчителният поддържащ дозов режим при деца от 2 до < 12 години е както следва:
Насищащ дозов режим | Не се препоръчва перорална или интравенозна насищаща доза |
Поддържаща доза | Интравенозна доза* | Перорална доза** |
Поддържаща доза | 7 mg/kg два пъти дневно | 200 mg два пъти дневно |
* Базирано на популационни фармакокинетични анализи при 82 имунокомпрометирани пациенти на възраст от 2 до <12 години
** Базирано на популационни фармакокинетични анализи при 47 имунокомпрометирани пациенти на възраст от 2 до < 12 години
Употребата при деца на възраст от 2 до <12 години с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е проучвана (виж раздел 4.8 и раздел 5.2).
Тези педиатрични дозови препоръки са базирани на проучвания, при които VFEND е прилаган като прах за перорална суспенсия. Биоеквивалентността между праха за перорална суспенсия и таблетките не е изследвана в педиатрична популация. Предвид предполагаемото ограничено гастро-интестинално транзитно време при деца, абсорбцията на таблетките може да бъде различна при педиатрични, в сравнение с възрастни пациенти. Затова е препоръчителна употребата на перорална суспенсия при деца на възраст от 2 до <12 години.
Юноши (възраст от 12 до 16 години): дозировката е както при възрастни.
4.3. Противопоказания/Vfend film-coated tablets 200 mg x 10; x 14; x 20; x 28/
VFEND е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към voriconazole или към някое от помощните вещества.
Едновременното приложение на CYP3A4 субстратите terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide или quinidine и VFEND е противопоказано, тъй като повишените плазмени концентрации на тези лекарствени продукти може да доведат до удължаване на QTc и редки случаи на torsades de pointes (вж. раздел 4.5)
Едновременното приложение на VFEND и rifampicin, carbamazepine и phenobarbital е противопоказано, тъй като е възможно тези лекарствени продукти да понижат значително плазмените концентрации на voriconazole (вж. раздел 4.5).
Едновременното приложение на VFEND и efavirenz е противопоказано, защото efavirenz понижава значително плазмените концентрации на voriconazole, a VFEND от своя страна повишава значително плазмените концентрации на efavirenz (вж. раздел 4.5).
Едновременното приложение на VFEND и ritonavir (400 mg и повече два пъти дневно) е противопоказано, защото ritonavir понижава значително плазмените концентрации на voriconazole при здрави доброволци (вж. раздел 4.5).
Едновременното приложение на ерго-алкалоиди (ergotamine, dihydroergotamine), които са CYP3 А4 субстрати е противопоказано, тъй като повишените плазмени концентрации на тези лекарствени продукти могат да доведат до ерготизъм (вж. раздел 4.5).
Едновременното приложение на voriconazole и sirolimus е противопоказано, тъй като съществува вероятност voriconazole да повиши значително плазмените концентрации на sirolimus (вж. раздел 4.5).
4,4. Специални противопоказания и специални предпазни мерки при употреба
Свръхчувствителност:
Повишено внимание е необходимо при предписване на VFEND при пациенти със свръхчувствителност към други азоли (вж. също раздел 4.8).
Сърдечно-съдови:
Някои азоли, включително voriconazole, се свързват с удължаване на QT интервала. Описани са редки случаи на torsade de pointes при пациенти, приемащи voriconazole, с рискови фактори като анамнеза за кардиотоксична химиотерапия, кардиомиопатия, хипокалиемия и съпътстващо лечение, което е допринесло за това. Voriconazole трябва да бъде прилаган с повишено внимание при пациенти с потенциално проаритмични състояния като:
• Вродено или придобито удължаване на QT интервала
• Кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност
• Синусова брадикардия
• Съществуващи симптоматични аритмии
• Съпътстващо лечение, за което се знае, че удължава QT интервала
Електролитни нарушения като хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалциемия трябва да бъдат мониторирани и при нужда коригирани преди започване и по време на провеждане на лечението с voriconazole (вж. раздел 4.2).При здрави доброволци беше проведено проучване, изследващо ефекта върху QT интервала на еднократни дози voriconazole, до 4 пъти по-високи от обичайната дневна доза. При нито едно от изследваноите лица не е бил регистриран интервал, надхвърлящ потенциално клинично безопасната граница от 500 msec (вж. раздел 5.1).
Чернодробна токсичност:
В клинични проучвания по време на лечение с VFEND са били наблюдавани не чести случаи на сериозни чернодробни реакции (включително клиничен хепатит, холестаза и фулминантна, включително и фатална чернодробна недостатъчност). Отбелязват се примери за чернодробни реакции, настъпващи при пациенти със сериозни подлежащи медицински състояния (предимно злокачествени хематологични заболявания). Транзиторни чернодробни реакции, включително хепатит и жълтеница, са настъпили сред пациенти без други идентифицирани рискови фактори. Чернодробната дисфункция обичайно е била обратима при прекратяване на лечението (вж. раздел 4.8)
Мониториране на чернодробната функция:
В началото на лечението с voriconazole и при развитие на патологични чернодробни функционални проби по време на лечение с VFEND пациентите трябва да бъдат рутинно мониторирани за развитие на по-тежко чернодробно увреждане. Лечението на пациентите трябва задължително да включва лабораторна оценка на чернодробната функция (по-специално функционални чернодробни проби и билирубин). Спиране на VFEND трябва да се обсъди, ако клиничните белези и оплаквания съответстват на развитие на чернодробно заболяване.
Бъбречни нежелани лекарствени реакции:
При тежко болни пациенти провеждащи лечение с VFEND, е била наблюдавана остра бъбречна недостатъчност. Пациенти лекувани с voriconazole, са подходящи за едновременно лечение с нефротоксични лекарства и съпътващи състояния, които могат да доведат до влошаване на бъбречната функция (вж. раздел 4.8):
Мониториране на бъбречната функция:
Пациентите трябва да бъдат мониторирани за развитие на абнормна бъбречна функция. Това задължително включва лабораторна оценка, по-специално на серумния креатинин.
Дерматологични реакции:
Рядко по време на лечение с VFEND пациенти са развивали ексфолиативни реакции на кожата като синдром на Stevens-Johnson. При развитие на обрив пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани, а при прогресиране на лезиите VFEND трябва да бъде спрян. Освен това VFEND се свързва с кожни реакции на фоточувствителност, особено при продължително лечение. Препоръчва се пациентите да бъдат информирани по време на лечението да избягват излагане на пряка слънчева светлина.
Употреба в педиатрията: Не е установена безопасността и ефективността при педиатрични пациенти на възраст под две години (вж. също раздел 5.1). Voriconazole е показан за педиатрични пациенти на възраст 2 г или по-големи. Чернодробната функция трябва да се проследява и при деца, и при възрастни. Пероралната бионаличност може да бъде ограничена при педиатрични пациенти на възраст от 2-<12 години с малабсорбция и много ниско телесно тегло за възрастта. В този случай се препоръчва интравенозно приложение на voriconazole.
Phenvtoin (CYP2C9 субстрат и мощен CYP450 индуктор):
Препоръчва се внимателно мониториране на фенитоиновите нива при едновременно приложение на phenytoin и voriconazole. Едновременното приложение на voriconazole и phenytoin трябва да се избягва, освен когато ползата надвишава риска (вж. раздел 4.5).
Rifabutin (CYP450 индуктор): При едновременно приложение на rifabutin и voriconazole се препоръчва внимателно мониториране на пълната кръвна картина и за нежелани лекарствени реакции към rifabutin (напр. увеит). Едновременното приложение на voriconazole и rifabutin трябва да се избягва, освен ако ползата не надвишава риска (вж. раздел 4.5).
Methadone (CYP3А4 субстрат).
При едновременно приложение с voriconazole се препоръчва често мониториране за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързана с methadone, включително удължаване на QTc, тъй като след едновременно приложение на voriconazole е било наблюдавано повишение на концентрациите на methadone. Възможно е да се наложи намаляване на дозата на methadone (вж. раздел 4.5).
VFEND таблетки съдържат лактоза и не трябва да се прилага при пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5. Лекарствени и други взаимодействия
Освен данните, посочени другаде, при здрави доброволци от мъжки пол са били проведени проучвания за лекарствени взаимодействия, включващи многократно приложение до постигане на равновесни концентрации с перорален voriconazole в дозировка 200 mg два пъти дневно. Резултатите от тях съответстват на тези при други популации и начини на приложение.
В този раздел се разглеждат ефектите на други лекарствени продукти върху voriconazole, ефектите на voriconazole върху други лекарствени продукти и двупосочни взаимодействия. Взаимодействията, принадлежащи към първите две посочени категории, са представени в следния ред: противопоказания, ефекти, налагащи коригиране на дозировката и внимателно клинично и/или биологично мониториране и ефекти, които не водят до значително фармакокинетично взаимодействие, но биха могли да бъдат от клиничен интерес в тази терапевтична сфера.
Ефекти на други лекарствени продукти върху voriconazole
Voriconazole се метаболизира от изоензимите на цитохром Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Инхибиторите или индукторите на тези изоензими могат съответно да намалят или да увеличат плазмените концентрации на voriconazole.
Rifampicin (CYP450 индуктор):
Rifampicin (600 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUCX (площта под кривата на времето на плазмена концентрация в границите на дозовия интервал) на voriconazole съответно с 93% и 96%. Едновременното приложение на voriconazole и rifampicin е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Ritonavir (мощен CYP450 индуктор; CYP3A4 инхибитор и субстрат):
Ritonavir (400 mg два пъти дневно) е понижил средните равновесни Cmax и AUCT на пероралния voriconazole съответно с 66% и 82% при здрави доброволци с изключение на един от тях, при който е било наблюдавано 2.5-кратно увеличение на AUCT. За дози на ritonavir, по-ниски от 400 mg, не може да бъде направена екстраполация. Повторното перорално приложение на voriconazole не е довело до сигнификантен ефект върху равновесните Cmax и AUCT на ritonavir след приложението на повторна доза при здрави доброволци. Едновременното приложение на voriconazole и ritonavir (400 mg или повече два пъти дневно) е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Carbamazepine и phenobarbital (мощни CYP450 индуктори):
Въпреки, че не са изследвани, carbamazepine или phenobarbital вероятно понижават значително плазмените концентрации на voriconazole.
Едновременното приложение на voriconazole с carbamazepine или phenobarbital е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Cimetidine (неспецифичен CYP450 инхибитор. повишава рН на стомаха):
Cimetidine (400 mg два пъти дневно) повишава Cmax и AUCX на voriconazole съответно с 1 $% и 23%. Не се препоръчва корекция на дозата на voriconazole.
Ranitidine (повишава рН на стомаха):
Ranitidine (150 mg два пъти дневно) няма значим ефект върху Cmax и AUCT на voriconazole.
Макролидни антибиотици:
Erythromycin (CYP3А4 инхибитор; 1 g два пъти дневно) и azithromycin (500 mg веднъж дневно) нямат значим ефект върху Cmax и AUCX на voriconazole.
Ефекти на voriconazole върху други лекарствени продукти
Voriconazole инхибира действието на изоензимите на цитохром Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Следователно, voriconazole може потенциално да повиши плазмените нива на веществата, метаболизиращи се от тези CYP450 изоензими.
Terfenadine, astemizole, cisapride, primozide и quinidine (CYP3A4 субстрати): Въпреки че не е изследвано, едновременното приложение на voriconazole и terfenadine, astemizole, cisapride, primozide или quinidine е противопоказано, тъй като повишените плазмени концентрации на тези лекарствени продукти могат да доведат до удължаване на QTc и в редки случаи настъпване на torsades de pointes (вж. раздел 4.3).
Sirolimus (CYP3A4 субстрат): Voriconazole повишава Cmax и AUCX на sirolimus (2 mg еднократна доза) съответно с 556% и 1014%. Едновременното приложение на voriconazole и sirolimus е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Ерго-алкалоиди (CYP3A4 субстрати): Въпреки че не е изследвано, voriconazole може да повиши плазмените концентрации на ерго-алкалоидите (ergotamine и dihydroergotamine) и да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на voriconazole и ерго-алкалоиди е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Cyclosporin (CYP3 A4 субстрат):
При стабилни реципиенти на бъбречен трансплантат voriconazole повишава Cmax и AUCT на cyclosporine съответно с минимум 13% и 70%. При започване на voriconazole при пациенти, които вече получават cyclosporine, се препоръчва дозата на cyclosporine да бъде намалена наполовина, а нивата на cyclosporine трябва да бъдат внимателно мониторирани. Повишените нива на cyclosporine са свързани с нефротоксичност. При спиране на лечението с voriconazole нивата на cyclosporine трябва да бъдат внимателно мониторирани и при нужда дозата трябва да бъде повишена.
Methadone (CYP3A4 субстрат):
При лица, получаващи поддържаща доза methadone (32-100 mg веднъж дневно), комбинираното приложение на перорален voriconazole (400 mg два пъти дневно за 1 ден, след това 200 mg два пъти дневно за четири дни) повишава Cmax и AUCX на фармакологично активния R-methadone съответно с 31% и 47%, докато Cmax и AUCt на S-енантиомера нараства приблизително със съответно 65% и 103%. Плазмените концентрации на voriconazole по време на едновременно приложение с methadone са били сравними с нивата на voriconazole (обобщени съществуващи данни) при здрави доброволци без друго съпътстващо лечение. По време на комбинирано приложение се препоръчва често мониториране за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с повишени плазмени концентрации на methadone, включително удължаване на QT. Може да е необходимо понижение на дозата на methadone.
Tacrolimus CCYP3A4 субстрат).
Voriconazole повишава Cmax и AUCt (площта под кривата на времето на плазмена концентрация до последното количествено доловимо измерване) на tacrolimus (0.1 mg/kg единична доза) съответно със 117% и 221%. При започване на voriconazole при пациенти, които вече получават tacrolimus, се препоръчва дозата на tacrolimus да бъде намалена до една трета от изходната доза, а нивото на tacrolimus да бъде внимателно мониторирано. Повишените нива на tacrolimus са свързани с нефротоксичност. При прекратяване на лечнието с voriconazole нивата на tacrolimus трябва да бъдат внимателно мониторирани, а дозата да бъде повишена според нуждите.
Перорални антикоагуланти:
Warfarin (CYP2C9 субстрат):
Едновременното приложение на voriconazole (300 mg два пъти дневно) и warfarin (30 mg еднократна доза) повишава максималното протромбиново време с 93%. При едновременно приложение на warfarin и voriconazole се препоръчва често мониториране на протромбиновото време.
Други перорални антикоагуланти. напр. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 субстрати):
Въпреки че не е изследвано, voriconazole може да повиши плазмените концентрации на кумарините и следователно да предизвика повишаване на протромбиновото време. Ако пациенти, получаващи кумаринови лекарства, се лекуват едновременно с voriconazole протромбиновото време трябва задължително да бъде мониторирано на чести интервали, а дозировката на антикоагулантите -съответно съобразена.
Сулфанилурейна група (CYP2C9 субстрати):
Въпреки че не е изследвано, voriconazole може да повиши плазмените нива на сулфонилурейните лекарства (напр. tolbutamide, glipizide и glyburide) и следователно да причини хипогликемия. Препоръчва се внимателно мониториране на кръвната захар при едновременно приложение.
статини (CYP3 А4 субстрати):
Въпреки че не е изследвано клинично, има доказателства, че voriconazole инхибира метаболизма на lovastatin in vitro (човешки чернодробни микрозоми). Следователно, съществува вероятност voriconazole да повиши плазмените нива на статини, които се метаболизират от CYP3 А4. При комбинирано приложение се препоръчва да се коригира дозата на статина. Повишените статинови нива се свързват с рабдомиолиза.
бензодиазепини (CYP3A4 субстрати):
Въпреки че не е клинично изследвано има доказателства ,че voriconazole инхибира метаболизма на midazolam in vitro (човешки чернодробни микрозоми) Следователно, съществува вероятност voriconazole да повиши плазмените нива на бензодиазепините , които се метаболизират от CYP3 А4 (midazolam и triazolam), и да доведе до удължен седативен ефект. Препоръчва се при комбинирано приложение да се коригира бензодиазепиновата доза.
Винка-алкалоиди (CYP3A4 субстрати):
Въпреки че не е изследвано, voriconazole може да повиши плазмените нива на винка-алкалоидите (напр. vincristine и vinblastine) и да доведе до невротоксичност.
Prednisolone (CYP3A4 субстрат):
Voriconazole повишава Cmax и AUCT на prednisolone (60 mg еднократна доза) съответно с 11% и 34%. Не се препоръчва корекция на дозата.
Digoxin (Р-гликопротеин медииран транспорт):
Voriconazole не е показал сигнификантен ефект върху Cmax и AUCT на digoxin (0.25 mg веднъж дневно).
Микофенолова киселина (субстрат на UDP-глюкуронил трансферазата):
Voriconazole не е показал ефект върху Cmax и AUCt на микофеноловата киселина (1 g еднократна доза).
Двупосочни взаимодействия
Phenvtoin (СУР2С9 субстрат и мощен CYP450 индуктор):
Едновременната употреба на voriconazole и phenytoin трябва да бъде избягвана, освен когато ползата е по-голяма от риска.
Phenytoin (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUCT на voriconazole съответно с 49% и 69%. Voriconazole (400 mg два пъти дневно, вижте раздел 4.2) повишава Cmax и AUCT на phenytoin (300 mg веднъж дневно) съответно с 67% и 81%. Препоръчва се внимателно мониториране на плазмените нива на phenytoin, когато phenytoin се прилага едновременно с voriconazole.
Phenytoin може да бъде комбиниран с voriconazole при условие, че поддържащата доза voriconazole се повиши на 5 mg/kg интравенозно два пъти дневно или от 200 mg на 400 mg перорално два пъти дневно (100 до 200 mg перорално два пъти дневно при пациенти с телесно тегло под 40 kg), вж. раздел 4.2.
Rifabutin (CYP450 индуктор):
Едновременната употреба на voriconazole и rifabutin трябва да бъде избягвана, освен ако ползата не надвишава риска. Rifabutin (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUCT на voriconazole в доза 200 mg два пъти дневно съответно с 69% и 78%. По време на едновременно приложение с rifabutin Cmax и AUCr на voriconazole в доза 350 mg два пъти дневно са били съответно 96% и 68% от нивата при самостоятелно приложение в доза 200 mg два пъти дневно. При доза на voriconazole 400 mg два пъти дневно Cmax и AUCT са били съответно със 104% и 87% по-високи, отколкото при самостоятелно приложение на voriconazole в доза 200 mg два пъти дневно. Voriconazole в доза 400 mg два пъти дневно е повишил Cmax и AUCX на rifabutin съответно със 195% и 331%.
Ако едновременното приложение на rifabutin и voriconazole е оправдано, то тогава поддържащата доза на voriconazole може да бъде повишена до 5 mg/kg интравенозно два пъти дневно или от 200 на 350 mg перорално два пъти дневно (100 до 200 mg перорално два пъти дневно при пациенти с телесно тегло под 40 kg) (вж. раздел 4.2). При комбинирано приложение на rifabutin и voriconazole се препоръчва внимателно мониториране на пълната кръвна картина и за нежелани лекарствени реакции към rifabutin (напр. увеит).
Omeprazole (CYP2C19 и нхибитор; CYP2C19 и CYP3A4 субстрат):
Omeprazole (40 мг веднъж дневно) повишава Cmax и AUCT на voriconazole съответно с 15% и 41%. Не се препоръчва корекция на дозата на voriconazole. Voriconazole повишава Cmax и AUCt на omeprazole съответно със 116% и 280%. При започване на терапия с voriconazole при пациенти, получаващи вече Omeprazole се препоръчва намаляване наполовина на дозата на omeprazole. Метаболизмът на други инхибитори на протонната помпа, които са CYP2C19 субстрати, също може да бъде инхибиран от voriconazole.
Indinavir (CYP3A4 инхибитор и субстрат):
Indinavir (800 mg три пъти дневно) няма сигнификантен ефект върху Cmax, Q™ и AUCT на voriconazole.
Voriconazole няма сигнификантен ефект върху Cmax и AUCT на indinavir (800 mg три пъти дневно).
Efavirenz (ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (CYP450 индуктор; CYP3 А4 инхибитор и субстрат):
В равновесни концентрации efavirenz (400 mg перорално веднъж дневно) е понижил средните равновесни Cmax и AUCT на voriconazole съответно с 61% и 77% при здрави доброволци. В същото проучване voriconazole в равновесни концентрации при здрави доброволци е повишил средните равновесни С^ и AUCT на efavirenz съответно с 38% и 44%. Едновременното приложение на voriconazole и efavirenz е противопоказано вж. раздел 4.3).
Други инхибитори на HIV- протеазата (CYP3A4 инхибитори):
In vitro проучвания предполагат, че voriconazole може би инхибира метаболизма на инхибитори на HIV-протеазата (напр. saquinavir, amprenavir и nelfinavir). In vitro проучвания показват също, че метаболизмът на voriconazole може да бъде инхибиран от инхибитори на HIV-протеазата. Резултатите от комбинирането на voriconazole с други инхибитори на HIV-протеазата, обаче, не могат да бъдат предвидени при човека само с in vitro проучвания. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани за настъпване на лекарствена токсичност и/или загуба на ефект по време на комбинирано приложение на voriconazole и инхибитори на HIV-протеазата.
Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) (CYP3A4 субстрати, инхибитори или CYP450 индуктори):
In vitro проучвания показват, че метаболизмът на voriconazole може да бъде инхибиран от delavirdine. Въпреки че не е изследван, метаболизмът на voriconazole може да бъде индуциран от nevirapine. Едно in vivo проучване е показало, че voriconazole инхибира метаболизма на efavirenz. Voriconazole може също да инхибира метаболизма на NNRTI, освен този на efavirenz. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани за всяко настъпване на лекарствена токсичност и/или липса на ефект по време на едновременно приложение на voriconazole и NNRTI. Комбинираното приложение на voriconazole и efavirenz е противопоказано (вж. раздел 4.3).
Voriconazole трябва да бъде прилаган с повишено внимание при пациенти със съпътстващо, за което се знае, че удължава QT интервала. Когато съществува и потенциална възможност voriconazole да повиши плазмените нива на вещества, метаболизиращи се от CYP3 А4 изоензими (някои антихистамини, quinidine, cisapride, primozide) едновременното приложение е противопоказано (вж. раздел 4.3).
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Липсва адекватна информация за употребата на VFEND при бременни жени.
Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. раздел 5.3). Потенциалният риск при човека е неизвестен.
VFEND не трябва да бъде прилаган при бременност, освен ако ползата при майката отчетливо надвишава потенциалния риск за плода.
Жени в детеродна възраст
Жени в детеродна възраст трябва винаги да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Кърмене
Екскрецията на voriconazole в майчиното мляко не е изследвана. Кърменето трябва да бъде прекратено при започване на лечението с VFEND.
4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Voriconazole може да причини преходни и обратими промени в зрението, включително замъглено виждане, променени/засилени зрителни възприятия и/или фотофобия. Докато имат такива оплаквания, пациентите трябва да избягват потенциално рискови задачи, като шофиране или работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Vfend film-coated tablets 200 mg x 10; x 14; x 20; x 28/
Профилът на безопасност на voriconazole се основава на интегрирана база данни за безопасността при повече от 2000 лица (1655 пациенти в терапевтични проучвания). Те представляват хетерогенна популация, включително пациенти с малигнени хематологични заболявания, инфектирани с HTV пациенти с езофагеална кандидоза или рефрактерни микотични инфекции, не-неутропенични пациенти с кандидемия или аспергилоза и здрави доброволци. Петстотин шестдесет и един пациенти са били лекувани с voriconazole в продължение на повече от 12 седмици, а 136 от тях са получавали voriconazole над 6 месеца.
В следващата таблица, като се има предвид че мнозинството от проучванията са имали открит характер, са включени според засегнатите органни системи и честотата си (много чести >1/10, чести >1/100 и <1/10, не чести >1/1000 и <1/100, редки <1/1000) всички каузални нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били зрителни смущения, фебрилитет, обрив, повръщане, гадене, диария, главоболие, периферен оток и болки в корема. Тежестта на нежеланите лекарствени реакции е била като цяло лека до умерена. При анализа на данните за безопасност не са установени клинично сигнификантни разлики по възраст, раса или пол.
Нежелани лекарствени реакции при лица, получаващи voriconazole
Организмът като цяло
Много чести Фебрилитет, главоболие, болки в корема
Чести Студени тръпки, астения, болки в гърба, гръдна болка, реакции/възпаление в мястото на инжектиране, оток на лицето, грипоподобен синдром
Не чести Алергична реакция, анафилактоидна реакция, ангиоедем, перитонит
Сърдечно-съдова система
Чести Хипотония, тромбофлебит, флебит
Не чести Предсърдна аритмия, брадикардия, синкоп, тахикардия, камерна аритмия, камерно мъждене, надкамерна тахикардия, удължаване на QT интервала
Редки Пълен AV блок, бедрен блок, нодална аритмия, камерна тахикардия, torsade de pointes
Храносмилателна система
Много чести Гадене, повръщане, диария
Чести Повишение на функционалните чернодробни проби (включително ASAT, ALAT, алкална фосфатаза, GGT, LDH, билирубин), жълтеница, хейлит, холестатична жълтеница, гастроентерит
Не чести Холецистит, холелитиаза, констипация , дуоденит, диспепсия, увеличение на черния дроб, гингивит, глосит, хепатит ,чернодробна недостатъчност, панкреатит, едем на езика
Редки Псевдомембранозен колит, хепатална кома
Ендокринния система
Не чести | Адренокортикална недостатъчност
Кръв и лимфна система
Чести Тромбоцитопения, анемия (включително макроцитна, микроцитна, нормоцитна, мегалобластна, апластична), левкопения, панцитопения, пурпура
Не чести Лимфаденопатия, агранулоцитоза, еозинофилия, дисеминирана вътресъдова коагулация, костно-мозъчна супресия
Редки Лимфангит
Метаболизъм и хранене
Много чести Периферни отоци
Чести Хипокалиемия, повишен креатинин, хипогликемия
Не чести Повишена урея, албуминурия, хиперхолестеролемия
Редки Хипертиреоидизъм, хипотиреоидизъм
Скелетно-мускулна система
Не чести Артрит
Нервна
Чести Виене на свят, халюцинации, обърканост, депресия, тревожност, тремор, възбуда, парестезии
Не чести Атаксия, мозъчен оток, диплопия, хипестезия, нистагъм, вертиго
Редки Синдром на Guillain-Barre, окуло-гирусна криза, хипертония, екстрапирамиден синдром, безсъние, енцефалопатия, сънливост по време на инфузията
Дихателна система
Чести Респираторен дистрес-синдром, белодробен оток, синуит
Кожа и придатъци
Много чести Обрив
Чести Пруритус, макулопапулозен обрив, кожни реакции на фоточувствителност, алопеция, ексфолиативен дерматит
Не чести Доказана лекарствена ерупция, екзема, псориазис, синдром на Stevens-Johnson, уртикария
Редки Дискоиден лупус еритематозус, еритема мултиформе, токсична епидермална некролиза
Специализирани сетивни органи
Много чести Зрителни нарушения (включително променени/засилени зрителни възприятия , намаление на ERG амплитудата, замъглено виждане, промени в цветното зрение, фотофобия
Не чести Блефарит, неврит на n. opticus, папилоедем, склерит, променени вкусови възприятия
Редки Кръвоизлив на ретината, помътняване на роговицата, атрофия на n. opticus, хипакузис, тинитус
Урогенитална система
Чести Остра бъбречна недостатъчност, хематурия
Не чести Нефрит
Редки Бъбречна тубуларна некроза
Зрителни нарушения
Зрителните нарушения, свързани с лечение с voriconazole са били много чести. В краткосрочни, както и дългосрочни, клинични проучвания приблизително 30% от лицата са получили променени/засилени зрителни възприятия, замъглено виждане, промени в цветното виждане или фотофобия. Зрителните нарушения са преходни и напълно обратими, като мнозинството от тях преминават спонтанно в рамките на 60 минути и не са били наблюдавани клинично значими дълготрайни зрителни ефекти. Има данни за отслабване на тези ефекти при повторни дози voriconazole. Зрителното нарушение по принцип е леко, рядко води до прекратяване на лечението и не е свързано с дълготрайни последствия. Зрителните нарушения вероятно са свързани с по-високи плазмени концентрации и/или дози.
Механизмът на действие е неизвестен, въпреки че мястото на действието е най-вероятно в ретината. В проучване при здрави доброволци изследващо влиянието на voriconazole върху функцията на ретината voriconazole е предизвикал намаление на амплитудата на ретинограмата (ERG). ERG измерва електрическите токове в ретината. ERG промените не са прогресирали в рамките на 29-дневното лечение и са били напълно обратими след спиране на voriconazole.
Дерматологични реакции
Дерматологичните реакции са били чести при пациенти, лекувани с voriconazole в клинични проучвания, но тези пациенти са имали сериозни подлежащи заболявания и са получавали множество съпътстващи лекарства. Мнозинството от обривите са били леки до умерени по тежест. Пациентите рядко са развивали сериозни кожни реакции, включително синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и еритема мултиформе по време на лечение с VFEND.
Ако пациентът развие обрив, той трябва да бъде често мониториран и VFEND да бъде спрян, ако лезиите прогресират. Съобщава се за реакции на фоточувствителност, особено при дълготрайно лечение (вж. също раздел 4.4).
Чернодробни функционални проби
Общата честота на клинично значимите отклонения в трансаминазите в програмата за клинично проучване на voriconazole е 13.4% (200/1493) от лицата, лекувани с voriconazole. Отклоненията в чернодробните функционални проби са претърпяли обратно развитие както по време на лечението без корекция на дозата, така и след съобразяване на дозата, включително и спиране на лечението.
Voriconazole се свързва не често със случаи на сериозна чернодробна токсичност при пациенти с други сериозни подлежащи заболявания. Това включва случаи на жълтеница и редки случаи на хепатит и чернодробна недостатъчност, водеща до смърт (вж. раздел 4.4).
Приложение в педиатрията
Безопасността на voriconazole е изследвана при 245 деца на възраст от 2 до < 12 години, които са лекувани с voriconazole при фармакокинетични проучвания (87 педиатрични павдента) и по благотворителни програми (158 педиатрични пациента). Профилът на нежеланите събития при 245 педиатрични пациента е бил сходен, с този при възрастни.
4.9. Предозиране
В клинични проучвания е имало 3 случая на случайно предозиране. Всичките са настъпили при педиатрични пациенти, които са получили до пет пъти по-голяма от препоръчваната интравенозна доза voriconazole. Съобщава се за единичен случай на фотофобия с продължителност 10 минути.
Не е известно да има антидот на voriconazole.
Клирънсът на voriconazole при хемодиализа е 121 ml/min. В случай на предозиране хемодиализата може да помогне за отстраняване на voriconazole от организма.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1. Фармакодннамични свойства
Фармакотерапевтична група: АТС код: J02A С03
Антимикотични агенти за системно приложение - Триазолови производни
Механизъм на действие
Iп vitro voriconazole проявява широкоспектърна антимикотична активност с антимикотичен ефект срещу Candida spp. (включително fluconazole-резистентни С. krusei и резистентни щамове С. glabrata и С. albicans) и фунгицидна активност срещу всички тестувани видове Aspergillus. Допълнително voriconazole показва in vitro фунгицидна активност срещу изолиращи се микотични патогени, включително и тези като Scedosporium или Fusarium, които имат ограничена чувствителност към съществуващите антимикотични лекарства. Начинът му на действие е инхибиране на микотичното цитохром Р450-медиирано 14а-стероя деметшшране, основно стъпало в биосинтезата на ергостерол.
В проучвания при животни съществува корелация между стойностите на минималната инхибираща концентрация и ефикасността срещу експериментални микози. За разлика от това, в клинични проучвания изглежда липсва корелация между стойностите на минималната инхибираща концентрация и клиничните резултати. Нещо повече, изглежда липсва корелация между плазмените нива и клиничния резултат. Това е типично за азоловите антимикотици.
Микробиология
Клинична ефективност (с частичен или пълен отговор, вж. по-долу при Клиничен опит) беше демонстрирана за Aspergillus spp., включително A. flavus, A. famigatus, A. terreus, A. niger,A. nidulans, Candida spp., включително C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis и ограничен брой C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включително S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Други лекувани микотични инфекции (с често частичен или пълен отговор) са били изолирани случаи на инфекция с Alternaria spp., Blastomyces dermatidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fionsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включително P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включително T. beigelii.
In vitro активност срещу клинични изолати беше наблюдавана за Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, като повечето случаи бяха потиснати от концентрации на voriconazole в границите от 0.05 до 2 μg/ml.
Беше демонстрирана in vitro активност срещу патогените Curvularia spp. и Sporothrix spp. но клиничната значимост е неизвестна.
Пробите за култивиране на гъбички и други специфични лабораторни изследвания (серологични, хистопатологични) трябва да бъдат взети преди започване на лечението с цел изолиране и идентифициране на причиняващите микроорганизми. Лечението може да бъде започнато преди получаване на резултатите от културите и другите лабораторни изследвания, но след получаване на тези резултати лечението на инфекцията трябва да бъде коригирано по съответния начин.
Идентифицирани са клинични изолати с понижена чувствителност към voriconazole. Независимо от това, повишените минимални инхибиращи концентрации не винаги корелират с клиничен неуспех и при пациенти, инфектирани с микроорганизми, резистентни на други азоли, е наблюдаван клиничен успех. Поради комплексното състояние на пациентите, включени в клиничните проучвания, е трудно да бъде направена корелация между in vitro активност и клиничен резултат и все още предстои да бъдат установени границите на ефикасност на voriconazole.
Клиничен опит
Успешният резултат в тази част се дефинира като пълен или частичен терапевтичен отговор.
Aspergillus инфекции - ефикасност при аспергилозни пациенти с лоша прогноза
Voriconazole има in vitro фунгицидна активност срещу Aspergillus spp. В рандомизирано, многоцентрово открито проучване при 277 имунокомпрометирани пациенти, лекувани в продължение на 12 седмици, беше демонстрирано, че първичното лечение на острата инвазивна аспергилоза с voriconazole е ефикасно и свързано с по-добра преживяемост спрямо конвенционалното лечение с amphotericin В. Задоволителен глобален отговор (пълно или частично обратно развитие на всички съответстващи на заболяването симптоми и белези и първоначално установени рентгенови/бронхоскопски промени) е бил наблюдаван при 53% от лекуваните с voriconazole пациенти в сравнение с 31% от пациентите, лекувани с amphotericin В. Преживяемостта към 84-ия ден е била статистически значимо по-висока с voriconazole, отколкото с референтното лекарство, а по отношение на времето до настъпване на смъртта и времето до прекъсване на лечението поради прояви на токсичност проучването доказва клинична и статистически значима полза от voriconazole.
Това проучване потвърждава данните от по-ранно проспективно проучване, при което е имало положителен резултат при лица с рискови фактори за лоша прогноза, включително тези с реакция на отхвърляне на трансплантанта, и в частност при мозъчни инфекции (обикновено свързани с почти 100% смъртност).
Проучванията са включвали аспергилоза на мозъка, синусите, белите дробове и дисеминирана аспергилоза при пациенти с трансплатация на костен мозък и солидни органи, злокачествени хематологични заболявания, рак и СПИН.
Кандидемия при пациенти без неутропения
Ефикасността на voriconazole в сравнение с терапевтична схема, включваща amphotericin В, последван от fluconazole при първично лечение на кандидемия беше демонстрирана в отворено сравнително проучване. В проучването са включени 370 пациенти без неутропения (на възраст над 12 години) с документирана кандидемия, 248 от които са били лекувани с voriconazole. Девет пациента в групата, лекувана с voriconazole и пет в групата, лекувана с amphotericin. В, последван от fluconazole, са имали микологично доказана инфекция на дълбоките тъкани. Пациенти с бъбречна недостатъчност са били изключени от това проучване. Средната продължителност на лечението е била 15 дни и в двете терапевтични рамена. В първичния анализ успешният терапевтичен отговор (оценката е направена от Комисия за анализ на данните (Date Review Committee [DRC]) по сляп начин спрямо изпитваното лекарство) се дефинира като обратно развитие/подобрение на всички клинични белези и субективни симптоми на инфекция с унищожаване на Candida в кръвта и инфектираните дълбоки тъкани 12 седмици след края на лечението. Пациентите, които не са били оценени 12 седмици след края на лечението, са били причислени към категорията неуспешно лечение. В този анализ успешен терапевтичен отговор е отчетен при 41% от пациентите и в двете терапевтични рамена.
При вторичния анализ, при който са използвани оценките на DRC в крайния срок, позволяващ оценка на резултатите (в края на лечението или 2,6 или 12 седмици след края на лечението) voriconazole и терапевтичният режим, включващ amphotericin В, последван от fluconazole, са показали терапевтичен успех при съответно 65% и 71% от пациентите. Оценката на Изследователя за успешен резултат във всеки от тези срокове е показана в следващата таблица.
Срок | Voriconazole (N=248) |
Amphotericin В —> fluconazole (N=122) |
В края на лечението | 178 (72%) |
88 (72%) |
2 седмици след края на лечението | 125 (50%) | 62 (51%) |
6 седмици след края на лечението | 104(42%) | 55 (45%) |
12 седмици след края на лечението |
104(42%) |
51 (42%) |
Сериозни рефрактерни Candida инфекции
Проучването включва 55 пациенти със сериозни рефрактерни системни Candida инфекции (включително кандидемия, дисеминирана и други инвазивни кандидози), при които проведеното антимикотично лечение, по-специално с fliconazole, е било неефективно. Успешен терапевтичен отговор е бил наблюдаван при 24 пациенти (при 15 — пълен, а при 9 - частичен). При fluconazole-резистентни щамове, непринадлежащи към С. Albicans, успешен изход е бил отчетен при 3/3 случая с С. krusei (пълен терапевтичен отговор) и при 6/8 случая с С. glabrata (5 с пълен терапевтичен отговор, 1 с частичен отговор) инфекции. Данните за клинична ефикасност са били подкрепени от ограничено количество данни за чувствителност.
Scedosporium и Fusarium инфекции
Беше доказано, че voriconazole е ефективен срещу следните редки причинители на микоза:
Scedosporium spp.: Успешен терапевтичен отговор към лечение с voriconazole е бил наблюдаван при 16 (6 с пълен, 10 с частичен отговор) от 28 пациенти със S. apiospermium и при 2 (и двата с частичен отговор) от 7 пациенти със S. Prolificans инфекция. Освен това, успешен отговор е бил наблюдаван при 1 от 3 пациенти с инфекции, причинени от повече от един микроорганизъм включително Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Седем (3 c пълен, 4 c частичен отговор) от 17 пациенти са били лекувани успешно с voriconazole. От тези 7 пациенти: трима са имали очна инфекция, един - инфекция на синусите, а трима са имали дисеминирана инфекция. Освен това, четири пациенти с фузариоза са имали инфекция, причинена от няколко микроорганизма, при двама от тях е отчетен успешен резултат.
Мнозинството от пациентите, лекувани с voriconazole за горепосочените редки инфекции, са били с непоносимост или рефрактерност към предшестващото антимикотично лечение.
Продължителност на лечението
В клинични проучвания 561 пациенти са били лекувани с voriconazole за повече от 12 седмици, като 136 пациенти са получавали voriconazole над 6 месеца.
Клиничен опит при педиатрични пациенти
Лечение с voriconazole е провеждано при 61 педиатрични пациенти на възраст от 9 месеца до 15 години с доказана или вероятна микотична инфекция. Тази популация вклкючва пациенти на възраст от 2 до < 12 години и 20 пациенти на възраст 12-15 години.
При мнозинството от тях (57/61) предшестващото антимикотично лечение е било неуспешно . Терапевтичните проучвания включват 5 пациенти на възраст 12-15 години останалите пациенти са получили voriconazole по благотворителни програми (compassionate use). Подлежащите заболявания при тези пациент са били злокачествени хематологични заболявания и апластична анемия (27 пациенти) и хронична грануломатоза (14 пациенти). Най-честата лекувана микотична инфекция е била аспергилоза (43/61; 70%).
Клинични проучвания, изследващи влиянието върху QT интервала
Едно плацебо-контролирано, рандомизирано кръстосано проучване с еднократна доза е било проведено с цел оценка на ефекта върху QT интервала при здрави доброволци с три перорални дозировки voriconazole и ketoconazole. Плацебо-коригираното средно максимално удължаване на QTc спрямо изходната стойност след 800, 1200 и 1600 mg voriconazole е било съответно 5.1,4.8 и 8.2 msec, а след 800 mg ketoconazole - 7.0 msec. Нито един участник в която и да е група не е получил удължаване на QTc >60 msec спрямо изходната стойност. При нито едно лице този интервал не е надхвърлил потенциалния клинично значим праг от 500 msec.
5.2. Фармакокинетични свойства
Основни фармакокинетични характеристики
Фармакокинетиката на voriconazole е определена при здрави лица, специфични популации и пациенти. По време на перорално приложение на 200 mg или 300 mg два пъти дневно за 14 дни при пациенти с повишен риск от аспергилоза (главно пациенти със злокачествени новообразувания на лимфните или хемопоетични тъкани) наблюдаваните фармакокинетични характеристики - бърза и значителна абсорция, акумулация и нелинейна фармакокинетика, съответстват на тези, наблюдавани при здрави доброволци.
Фармакокинетиката на voriconazole има нелинеен характер поради насищане на неговия метаболизъм. При повишаване на дозата се наблюдава по-голямо от пропорционалното нарастване при експозиция. Изчислено е, че увеличаването на пероралната доза от 200 mg два пъти дневно на 300 mg два пъти дневно води до средно 2.5-кратно повишение на експозицията (AUCT). Ако се приложат препоръчваните интравенозни или перорални насищащи дози в рамките на първите 24 часа от приложението се достигат плазмени концентрации, близки до равовесните. Без приложение на насищаща доза натрупването се осъществява чрез многократно приложение два пъти дневно, при което равновесни плазмени концентрации на voriconazole за повечето лица се достигат към 6-ия ден.
Абсорбция
След перорално приложение voriconazole се абсорбира почти напълно, като максимална плазмена концентрация (Cmax) се достига 1-2 часа след приложението. Абсолютната бионаличност на voriconazole след перорално приложение се изчислява на 96%. При многократно приложение на voriconazole едновременно с богата на мазнини храна Cmax и AUCT се понижават съответно с 34% и 24%. Абсорбцията на voriconazole не се влияе от промените в рН на стомаха.
Разпределение
Обемът на разпределение при равновесни концентрации на voriconazole се изчислява на 4.6 1/kg, което предполага екстензивно разпределение в тъканите. Свързването с плазмените протеини е 58%.
Пробите от гръбначно-мозъчна течност на осем пациенти, включени в благотворителна програма, са показали установими концентрации от voriconazole при всички пациенти.
Метаболизъм
In vitro проучвания показват, че voriconazole се метаболизира от чернодробните цитохром Р450 изоензими CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.
Индивидуалните различия във фармакокинетиката на voriconazole са големи.
In vivo проучвания показват, че CYP2C19 участва значимо в метаболизма на voriconazole .Този ензим проявява генетичен полиморфизъм. Например, очакванията са, че 15-20% от азиатското население са лоши метаболизатори. При кавказката (бялата) и черната раса честотата на лошите
метаболизатори е 3-5%. Проучвания, проведени при здрави доброволци от кавказката раса и Япония сочат, че лошите метаболизатори показват средно 4-6 пъти по-висока експозиция (AUCT) към voriconazole, отколкото съответните им хомозиготни екстензивни метаболизатори. Лица, които са хетерозиготни екстензивни метаболизатори, показват средно 2 пъти по-висока експозиация към voriconazole, отколкото техните хомозиготни екстензивни метаболизатори.
Основен метаболит на voriconazole е неговият N-оксид, който съставлява 72% от циркулиращите радиобелязани метаболити в плазмата. Този метаболит има минимална антимикотича активност и не допринася за общата ефикасност на voriconazole.
Екскреция
Voriconazole се елиминира чрез чернодробен метаболизъм, като по-малко от 2% от приложената доза се екскретира в непроменен вид в урината.
След приложение на радиобелязан voriconazole приблизително 80% от радиоактивността се открива в урината при многократно интравенозно въвеждане, а 83% се откриват в урината при многократно перорално приложение. И при перорално, и при интравенозно приложение повечето (> 94%) от общата радиоактивност се екскретира през първите 96 часа.
Крайният полуживот на voriconazole зависи от приложената доза и е приблизително 6 часа при 200 mg (перорална) доза. Поради нелинейната фармакокинетика, крайният полуживот няма значение за предсказване на кумулирането или елиминирането на voriconazole.
Фармакокинетични-фармакодинамични взаимодействия
В 10 терапевтични проучвания средните стойности на средните и максималните плазмени концентрации при отделните участници в проучванията са били съответно 2425 Tig/ml (средно една четвърт в диапазон от 1193 до 4380 ng/ml) и 3742 ng/ml (средно една четвърт в диапазон от 2027 до 6302 ng/ml). В терапевтичните проучвания не се установява положителна зависимост между средна, максимална или минимална плазмена концентрация и ефикасността на voriconazole.
Анализите фармакокинетика-фармакодинамика на данните от клиничните проучвания разкриват положителна зависимост между плазмените концентрации на voriconazole, и настъпилите отклонения в чернодробните функционални проби и зрителни смущения.
Фармакокинетика при специфични групи пациенти
Пол
В едно проучване с многократна перорална доза стойностите на Cmax и AUCT при здрави доброволци от женски пол са били съответно с 83% и 113% по-високи, отколкото при здрави доброволци от мъжки пол (18-45 години). В същото проучване не са били наблюдавани сигнификантни разлики между стойностите на Cmax и AUCT на здрави доброволци в напреднала възраст от мъжки пол и здрави доброволци в напреднала възраст от женски пол (>65 години).
В клиничната програма не е била правена корекция на дозата въз основа на пола. Профилът на безопасност и плазмените концентрации, наблюдавани при пациенти от мъжки и женски пол, са били сходни. Следователно не е необходима корекция на дозата в зависимост от половата принадлежност.
Пациенти в напреднала възраст
В едно проучване с многократна перорална доза .стойностите на Cmax и AUCt при здрави доброволци в напреднала възраст от мъжки пол (>65 години) са били съответно с 61% и 86% по-високи, отколкото при здрави млади доброволци от мъжки пол (18-45 години). Липсват сигнификантни разлики между стойностите на Cmax и AUCT при здрави доброволци в напреднала възраст от женски пол (> 65 години) и здрави млади доброволци от женски пол (18-45 години).
В терапевтичните проучвания не е била правена корекция на дозата на дозата въз основа на възрастта .Наблюдавана е зависимост между плазмената концентрация и възрастта . Профилът на безопасност на voriconazole при млади и в напреднала възраст пациенти е бил сходен и следователно корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст не е необходима (вж. раздел 4.2).
Деца
Препоръчителната перорална доза при деца се базира на популационен фармакокинетичен анализ на данни, получени от 47 имунокомпроментирани педиатрични пациента на възраст от 2 до <12 години, които са оценени във фармакокинетично проучване, изследващо многократни дози перорална суспенсия от 4 и 6 mg/kg два пъти дневно. Сравнение между педиатричните и тези при възрастни популационни фармакокинетични данни показва, че за да се постигне сравнима експозиция с тази, получена при възрастни след поддържаща доза от 200 mg два пъти дневно, се изисква 200 mg перорален разтвор два пъти дневно при деца, независимо от телесното тегло. При педиатричните пациенти има обща тенденция към ниска бионаличност при по-ниско телесно тегло и висока бионаличност при по-високо телесно тегло (доближавайки се до степента, демонстрирана при възрастни). Базирано на популационния фармакокинетичен анализ не се налага коригиране на дозата според възрастта или теглото при пациенти на възраст от 2 до <12 години при дозов режим от 200 mg перорална суспенсия дна пъти дневно. Насища доза не е показана при деца. Пероралната бионаличност може, обаче да бъде ограничена при деца с малабсорбция и с много ниско тегло за тяхната възраст. В такъв случай се препоръчва интравенозно приложение на voriconazole.
Бъбречно увреждане
В едно проучване с еднократна перорална доза (200 mg) при лица с нормална бъбречна функция и леко (креатининов клирънс 41-60 ml/min) до тежко (креатининов клирънс <20 ml/min) бъбречно увреждане фармакокинетиката на voriconazole не е била сигнификантно повлияна от бъбречното увреждане. Свързването на voriconazole с плазмените протеини е било сходно при лица с различни степени на бъбречно увреждане. Вж. препоръките за дозиране и мониториране, изложени в раздели 4.2 и 4.4.
Чернодробно увреждане
След единична перорална доза (200 mg) AUC е била с 233% по-висока при лица с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh А и В) в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Свързването на voriconazole с протеините не е било засегнато от увредената чернодробна функция.
В проучване с многократно перорално дозиране стойностите на AUCT са били сходни при лица с умерена чернодробна цироза (Child-Pugh В), получаващи поддържаща доза 100 mg два пъти дневно и лица с нормална чернодробна функция, получаващи 200 mg два пъти дневно. Липсват фармакокинетични данни при пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh С). Вж. препоръките за дозиране и мониториране, изложени в раздели 4.2 и 4.4.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Проучвания за повторна дозова токсичност с voriconazole са показали, че черният дроб е прицелният орган. Подобно на други антимикотични лекарства хепатотоксичност е била наблюдавана при плазмени експозиции сходни с тези, получени в терапевтични дози при човека. При плъхове, мишки и кучета voriconazole е причинил и минимални промени в надбъбречните жлези. Конвеционалните проучвания за безопасна фармакология, генотоксичност или карциногенен потенциал не са разкрили специфичен риск за човека.
Репродуктивни проучвания показват, че voriconazole е тератогенен при плъхове и ембриотоксичен при зайци при системни експозиции, равни на тези, получени при хора в терапевтични дози. В проучване на пре- и постнаталното развитие при плъхове при експозиции, по-ниски от тези, получени при хора в терапевтични дози, voriconazole е увеличил продължителността на гестацията и родовата дейност и е предизвикал дистокия с последваща майчина смъртност и понижена перинатална преживяемост на новородените. Ефектите върху периода на раждане са вероятно медиирани от видово-специфични механизми, включително понижение на естрадиоловите нива и съответстват на тези, наблюдавани при други азолови антимикотични лекарства.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Lactose Monohydrate
Pregelatinised Starch
Crosscarmelose Sodium
Povidone
Magnesium Stearate
Филмова обвивка:
Hypermellose
Titanium dioxide (Е 171)
Lactose Monohydrate
Glycerol Triacetate
6.2. Физико-химични несъвместимости
Няма
6.3. Срок на годност
3 години
6.4. Специални условия на съхранение
Не са необходими специални мерки при съхранение.
6.5 Вид на опаковката и съдържание
Картонени опаковки съдържащи 10, 14,20 или 28 PVC/алуминиеви блистери. Възможно е не всички размери опаковки да се предлагат на пазара.
6.6 Препоръки при употреба
Няма
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PFIZER EUROPE МА EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England CT13 9NJ
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
20020674
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА
01.08.2002