КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Maxipime powd. inj. 1 g x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
MAXIPIME 1 g прах за инжекционен разтвор (Cefepime Hydrochloride Monohydrate)
МАКСИПИМ
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 1 g cefepime (като cefepime hydrochloride monohydrate).
За помощните вещества вижте т.6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Maxipime powd. inj. 1 g x 1/
Прах за инжекционен разтвор
Cefepime hydrochloride представлява бял до светло жълт стерилен прах, разтворим във вода.
Полученият разтвор MAXIPIME® е от безцветен до кехлибарено жълт.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
ВЪЗРАСТНИ
MAXIPIME® е показан за лечение при възрастни на инфекции, изброени по-долу, причинени от чувствителни бактерии:
• Инфекции на долните дихателни пътища, включително пневмония и бронхит;
• Инфекции на пикочните пътища, както усложнени включващи пиелонефрит, така и неусложнени инфекции;
• Инфекции на кожата и кожните структури;
• Интра-абдоминални инфекции включително перитонити и инфекции на жлъчния тракт;
• Гинекологични инфекции;
• Септицемия;
• Емпирична терапия при пациенти с фебрилна неутропения
Cefepime като монотерапия е показан за емпирично лечение на пациенти с фебрилна неутропения. При пациенти с висок риск от тежки инфекции /например пациенти с анамнеза за наскоро прекарана трансплантация на костен мозък и с придружаваща хипотония, с основно хематологично злокачествено заболяване или с тежка или продължителна неутропения/ антимикробната монотерапия може да бъде неподходяща. Няма достатъчно данни за установяване ефективността на монотерапията с cefepime при такива пациенти; (вж т. 5.1.)
MAXIPIME® е показан също за профилактика в хирургическата практика при пациенти подложени на коремни операции /вж. т.5.1/.
ПЕДИАТРИЯ
MAXIPIME® е показан за лечение в педиатрията при инфекции изброени по-долу, причинени от чувствителни бактерии:
• Пневмония
• Инфекции на пикочните пътища, както усложнени включващи пиелонефрит, така и неусложнени инфекции;
• Инфекции на кожата и кожните структури;
• Септицемия;
• Емпирична терапия при пациенти с фебрилна неутропения
Cefepime като монотерапия е показан за емпирично лечение на пациенти с фебрилна неутропения. При пациенти с висок риск от тежки инфекции /например пациенти с анамнеза за наскоро прекарана трансплантация на костен мозък и с придружаваща хипотония, с основно хематологично злокачествено заболяване или с тежка или продължителна неутропения/ антимикробната монотерапия може да бъде неподходяща. Няма достатъчно данни за установяване ефективността на монотерапията с cefepime при такива пациенти (вж. т. 5.1.)
• Бактериален менингит
Взимането на материал, изолиране на култури и изследвания за чувствителност трябва да се проведат когато е необходимо да се определи чувствителността на причинителя/лите към cefepime. Емпирична терапия с MAXIPIME може да се започне, преди да са известни резултатите от изследванията, но след като станат известни лечението трябва да се коригира според тях. Поради своя широк спектър на действие и бактерицидна активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, MAXIPIME® може да се използва като монотерапия преди да се идентифицира причинителя. При пациенти, които са рискови за смесени аеробно-анаеробни инфекции, особено ако има бактерии, нечувствителни на цефепим се препоръчва едновременно начално лечение с анти-анаеробно средство преди да е известен точния/те причинител/и. След като резултатите от изследването станат известни се преценява необходимостта от комбинирана терапия на MAXIPIME® с други анти-инфекциозни средства според чувствителността на изолираните причинители.
4.2. ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ
MAXIPIME® може да се прилага венозно или мускулно. Дозировката и начинът на приложение варират според чувствителността на причинителите, тежестта на инфекцията, бъбречната функция на пациентите и тяхното общо състояние.
MAXIPIME® се разтваря, като се използва разтворител в обеми, посочени в таблица 1. Разтворителите са посочени в таблицата.
Таблица 1. Приготвяне на разтвори MAXIPIME
| ВЕНОЗНО ПРИЛОЖЕНИЕ | Обем на прибавения разтворител (ml) | Приблизителен обем във флакона (ml) | Приблизителни концентрации на Cefepime (mg/ml) |
| 1 g флакон | 10.0 | 11.4 | 90 |
| МУСКУЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ | Обем на прибавения разтворител (ml) | Приблизителен обем във флакона (ml) | Приблизителни концентрации на Cefepime (mg/ml) |
| 500 mg флакон | 1,5 | 2,2 | 230 |
| 1 g флакон | 3,0 | 4,4 | 230 |
Интравенозно приложение: Интравенозното приложение е за предпочитане при пациенти с тежки или животозастрашаващи инфекции, особено ако съществува опасност от шок.
При директно венозно приложение, пригответе MAXIPIME със стерилна вода за инжекции, 5% декстроза или 0,9% натриев хлорид, като използвате обеми за разтваряне показани в таблица 1. Инжектирайте разтвора директно във вената за период от три до пет минути или инжектирайте в инфузионната система, за да получи пациента съвместим венозен разтвор (виж т.6.2).
За венозна иифузия флакон от 500 mg 1 g или 2 g MAXIPIME трябва да се разтвори както е посочено по-горе за директно интравенозно приложение, след това да се прибави към съответното количество от получения разтвор към интравенозен контейнер с един от съвместимите венозни инфузионни разтвори посочени в т.6.2. Полученият разтвор трябва да се приложи за период от около 30 минути.
Мускулно приложение: Maxipime трябва да се приготви с един от следните разтворители като се използват обеми дадени в таблица 1: стерилна вода за инжекции, 0.9% натриев хлорид, 5% декстроза или бактериостатична вода за инжекции с парабени или бензил алкохол, след това да се приложи дълбоко мускулно в големи мускулни групи (като горния външен квадрант на глутеусите).
При фармакокинетичните изследвания, дози до 1 g (обеми < 3.1 ml) се прилагат като инжекции в едно място на инжектиране; максималната мускулна доза (2g/6.2 ml) се прилага на две инжекционни места.
Въпреки, че Maxipime може да се приготви с 0.5% или 1% Lidocaine hydrochloride , обикновено не се изисква такова приложение, понеже Maxipime при мускулно приложение причинява лека болка или е безболезнен.
Препоръчвана дозировка
Възрастни и деца > 40 kg
Препоръчваните дози при възрастни и деца с телесно тегло > 40 kg с нормална бъбречна функция са представени в таблица 2.
ТАБЛИЦА 2
Препоръчвани дозови схеми при възрастни и деца с тегло > 40 kg с нормална бъбречна функция*
| ТЕЖЕСТ НА ИНФЕКЦИЯТА | Дозировка и начин на приложение | Дозов интервал |
| Лека до умерена по тежест инфекция на пикочните пътища | 500 mg до 1 g IV или IM | На 12 часа |
| Леки до умерени по тежест други инфекции (без пикочни инф.) | 1 g IV или IM | На 12 часа |
| Тежки инфекции | 2gIV | На 12 часа |
| Много тежки или животозастрашаващи инфекции | 2glV | На 8 часа |
* Обикновено продължителността на терапията е 7-10 дни; по-тежките инфекции изискват по-продължителна терапия. За емпирично лечение на фебрилната неутропения, обикновено продължителността на терапията е 7 дни или до преодоляване на неутропенията.
Профилактика в хирургическата практика (при възрастни):
Препоръчваните дозировки за предотвратяване на бактериални инфекции по време на хирургическа намеса и след това, са както следва:
• Единична интравенозна доза от 2g MAXIPIME (30-минутна инфузия), която започва 60 минути преди първоначалния разрез. Единична доза от 500 mg metronidazole венозно трябва да се приложи веднага след приключване на вливането на MAXIPIME. Дозата metronidazole трябва да се приготви и приложи в съответствие с техническите особености на лекарствения продукт. Тъй като MAXIPIME и metronidazole са несъвместими, двата лекарствени продукта не трябва да се смесват в един съд (вж. т. 6.2); препоръчва се да се измие инфузионната тръба със съвместима течност преди прилагане на metronidazole. Ако хирургическата процедура трае повече от 12 часа, трябва да се приложи при необходимост втора доза MAXIPIME, последвана от metronidazole 12 часа след първата профилактична доза.
Пациенти с увредена бъбречна функция
При пациенти с увредена бъбречна функция дозировката на cefepime трябва да се коригира, за да компенсира по-бавното елиминиране през бъбреците. Препоръчваната начална доза cefepime при пациенти с лека до умерена по тежест бъбречна дисфункция трябва да бъде както при пациенти с нормална бъбречна функция. Препоръчваната поддържаща доза на cefepime при пациенти с бъбречно увреждане е представена в таблица 3.
Когато разполагаме само с данни за серумния креатинен, може да се използва следната формула /уравнение на Кокрофт и Голт/ за изчисляване на креатининовия клирънс. Серумният креатинин трябва да представлява steady state на бъбречната функция.
Жени: 0.85 х стойността, изчислена за мъжете по горната формула
| Креатининов Клирънс ml/min | ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ПОДДЪРЖАЩА ДОЗА | ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ПОДДЪРЖАЩА ДОЗА | ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ПОДДЪРЖАЩА ДОЗА | ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ПОДДЪРЖАЩА ДОЗА |
| >50(Нормална доза, без корекции) | 2 g на 8 часа | 2 g на 12 часа | 1 g на 12 часа | 500 mg на 12 ч |
| 30-50 | 2 g на 12 часа | 2 g на 24 часа | 1 g на 24 часа | 500 mg на 24 ч. |
| 11-29 | 2 g на 24 часа | 1 g на 24 часа | 500 mg на 24 ч. | 500 mg на 24 ч. |
| <10 | 1 g на 24 часа | 500 mg на 24 ч. | 250 mg на 24 ч. | 250 mg на 24 ч. |
| Хемодиализа* | 500mg на 24 часа | 500mg на 24 часа | 500mg на 24 часа | 500mg на 24 часа |
* Фармакокинетичният модел показва, че тези пациенти трябва да получават по-малка доза. Пациенти на хемодиализа докато получават cefepime трябва да получават следната доза: натоварваща доза от 1 g за първия ден, след което 500 mg на ден за всички инфекции с изключение на фебрилна неутропения, където дозата е 1 g на ден. В дните за хемодиализа cefepime трябва да се прилага непосредствено след диализната сесия. При възможност cefepime трябва да се прилага по едно и също време всеки ден.
Пациенти на диализа.
При пациенти подложени на хемодиализа, около 68% от общото количество cefepime намиращо се в организма в началото на диализата се отстранява за три часовия период на диализа. При пациенти, подложени на продължителна амбулаторна перитонеална диализа, cefepime може да се приложи в същата доза препоръчвана при пациенти с нормална бъбречна функция, т.е. 500 mg, 1 g или 2 g в зависимост от тежестта на инфекцията, но интервалът между дозите трябва да бъде 48 часа.
Педиатрични пациенти с увредена бъбречна функция
Тъй като екскрецията с урината е основния път на елиминиране на cefepime при педиатричните пациенти (вж. т. 5.2), трябва да се има предвид корекция на дозата на MAXIPIME при тази популация. Както е посочено в таблица 3, трябва да се приложи същото увеличаване на интервала между дозите и/или редукция на дозата. Когато има само стойности на серумен креатинин, креати ни новият клирънс може да се изчисли по един от следните методи:
Пациенти с чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с увредена чернодоробна функция
Педиатрични пациенти с нормална бъбречна функпня (на възраст над 1 месец)
Препоръчвани дозировки:
Пневмония, пикочни инфекции, инфекции на кожата и кожните структури:
Пациенти > 2 месеца с тегло < 40 kg: 50 mg/kg на 12 часа за 10 дни. За тежки инфекции се прилага 8 часов дозов интервал.
Септицемия, бактериален менингит и емпирично лечение на фебрилната неутропения:
Пациенти > 2 месеци с тегло < 40 kg: 50 mg/kg на 8 часа за 7-10 дни. Опитът от лечение с MAXIPIME при педиатрични пациенти < 2 месеци е ограничен. Данните получени след използване на доза от 50 mg и моделиране на фармакокинетичните параметри, получени от пациенти > 2 месеци показват, че дозировка от 50 mg/kg на 12 часа или на 8 часа може да се приложи при пациенти на възраст от 1 до 2 месеца. Двете дози от 50 mg/kg за пациенти 2 месеца и 30 за пациенти между 1 и 2 месеци са сравними на доза от 1% при възрастни. Приложението на Модрипе при тези пациенти трябва внимателно да се наблюдава. При педиатрични пациенти с телесно тегло > 40 kg се прилага дозировката, препоръчвана за възрастни (вж. таблица 2). Дозировката при педиатричните пациенти не трябва да надвишава максималната препоръчвана дозировка за възрастни (2% на 8 часа). Опитът с приложение на лекарството мускулно при педиатрични пациенти е ограничен.
Пациенти в напреднала възраст
Тъй като пациентите в напреднала възраст са по-склонни към намаляване на бъбречната функция, дозата трябва да се определя внимателно и бъбречната функция да се следи. Препоръчва се корекция на дозата, ако има бъбречно увреждане (виж т. 4.4)
4.3. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ/Maxipime powd. inj. 1 g x 1/
Свръхчувствителност към MAXIPIME или някоя от съставките на продукта. MAXIPIME е противопоказан при пациенти с предхождащи данни за свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарствения продукт, цефалоспорини, пеницилини или други бета-лактамни антибиотици.
4.4. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ УПОТРЕБА
При пациенти с увредена бъбречна функция, като намаление на отделянето на урината в резултат на бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 50 ml/min) или други състояния, които могат да компрометират бъбречната функция, дозировката на MAXIPIME трябва да се коригира, за да се компенсира по-бавното бъбречно елиминиране. Тъй като се получават високи серумни концентрации на антибиотиците при обичайни дозировки прилагани на пациенти с бъбречно увреждане или други състояния, които могат да навредят на бъбречната функция, когато тези пациенти са на cefepime, поддържащите дозировки на cefepime трябва да се намалят. Повторните дозировки трябва да се определят в зависимост от степента на бъбречното увреждане, тежестта на инфекцията и чувствителността на микроорганизмите (вж. т. 4.2 и 5.2). Тежки нежелани лекарствени реакции, включително обратима енцефалопатия (нарушение на съзнанието, включително объркване, халюцинации, ступор и кома), миоклонус, гърчове (включително status epilepticus без гърчове) и/или бъбречно увреждане са наблюдавани в постмаркетинговия период (вж. т. 4.8). Повечето случаи са наблюдавани при пациенти с бъбречно увреждане, които са получили дози MAXIPIME надвишаващи препоръчваните. Общо взето, симптомите на невротоксичност изчезват след преустановяване прилагането на cefepime и/или след хемодиализа. В някои случаи, обаче, изходът е бил фатален.
Специални предупреждения и предпазни мерки за тази група лекарства За диария, свързана с Clostridium difficile (CDAD) се съобщава при употребата на почти всички антибактериални средства, включително MAXIPIME, като случаите варират от лека диария до колит с фатален изход. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти, които получат диария вследствие употребата на антибиотик. Необходимо е внимателно снемане на анамнеза, тъй като CDAD настъпва два месеца след прилагане на антибектериални средства. При подозрение или потвърждение на CDAD, може да се наложи преустановяване на антибиотик, който не е насочен срещу C.difficile. Бъбречната функция трябва да се мониторира внимателно, ако лекарства с нефротоксичен потенциал като аминоглюкозиди и мощни диуретици се прилагат заедно с MAXIPIME.
Специфични за продукта предупреждения и предпазни мерки
Антибиотиците трябва де се прилагат с внимание при пациенти, показали някаква форма на алергия, особено към лекарства. Ако настъпи алергична реакция към MAXIPIME е необходимо прекъсване на лечението и приложение на съответната терапия. Тежки реакции на свръхчувствителност изискват epinephrine и поддържаща терапия.
Както и при други антибиотици, употребата на MAXIPIME може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми. Ако настъпи суперинфекция по време на терапия се взимат необходимите мерки.
Употребата на това лекарство по време на бременност трябва да става само при ясни индикации.
Необходимо е повишено внимание , когато cefepime се прилага при кърмачки /вж.т.4.6/
Пациенти в напреднала възраст
От повече от 6,400 възрастни пациенти лекувани с MAXIPIME в клинични проучвания, 35% са били на възраст 65 години или повече и 16% са били на 75 години или повече. В клинични изследвания, когато гериатрични пациенти са получавали обичайната препоръчвана доза за възрастни, клиничната ефективност и безопасност са били сравними с тези при не-гериатрични пациенти, освен в случаите когато пациентите са имали бъбречно увреждане.
Има известно леко удължаване на елиминационния полуживот и по-ниски стойности на бъбречния клирънс в сравнение с тези при по-млади пациенти. Препоръчва се корекция на дозата, ако бъбречната функция е компрометирана /вж. т.4.2/.
Известно е, че cefepime се екскретира главно през бъбреците и рискът от токсична реакция към това лекарство може да е по-висок при пациенти с увредена бъбречна функция. Тъй като бъбречната функция се уврежда по-често при пациенти в напреднала възраст, е необходимо особено внимание при определяне на дозировката и проследяване на бъбречната функция /вж. т. 4.8 и 5.1/.
При пациенти в напреднала възраст с бъбречно увреждане, които са получавали обичайните дози cefepime, са били наблюдавани тежки нежелани лекарствени реакции, включително обратима енцефалопатия (нарушение на съзнанието, включително объркване, халюцинации, ступор и кома), миоклонуси , гърчове (включително status epilepticus без гърчове) и/или бъбречно увреждане (вж. 4.2 и 4.8).
4.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВА И ДРУГИ ФОРМИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Не се правени проучвания за взаимодействия с други лекарства. Възможно е да се получи фалшиво положителен тест на Coombs /вж т.4.8/.
4.6. БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ
Няма достатъчно данни от употребата на cefepime при бременни.
Изследванията за репродуктивност, проведени при мишки, плъхове и зайци не са показали данни за директно или индиректно увреждане на фетуса. Тъй като от изследванията за репродуктивност при животни не винаги може да се съди за реакцията при хората, това лекарство може да се използва при бременност само ако има ясни индикации за употреба.
Cefepime се екскретира в много малки количества в кърмата. Следователно внимание се изисква когато Maxipime се прилага при кърмачки.
4.7. ЕФЕКТ ПРИ ШОФЬОРИ И РАБОТА С МАШИНИ
Не е изследван ефектът на Maxipime при шофиране и работа с машини.
4.8. НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ/Maxipime powd. inj. 1 g x 1/
В таблицата по-долу са описани всички нежелани лекарствени реакции, включени в CCDS, които са подредени по честота както следва:
много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1000 до <1/100), редки (>1/10000 до <1/1000), много редки (< 1/10000), и с неизвестна честота /не може да се определи от наличните данни/.
Във всяка група нежеланите ефекти са подредени по тежест в низходящ ред.
Таблица 4:
Нежелани лекарствени реакции наблюдавани прн клинични проучвания или през постмаркетинговия период
ИнФекции и инфестации
нечести:Кандидиаза на устната кухина, вагинална инфекция
Редки:Кандидиаза
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести :Положителен тест на Coombs
Чести:Удължено протромбиново време, парциално тромбопластиново време ,анемия, еозинофилия
Нечести:Тромбоцитопения, левкопения, неутропения
Неизвестно: Апластична анемияa, хемолитична анемия, агранулоцитоза
Нарушения на имунната система
Редки: Анафилактична реакция
Неизвестно:АнаФилактичен шок
Нарушения в метаболизма и храненето
неизвестно:Фалшиво положителна реакция за глюкоза в урината
Психични нарушения
Неизвестно: Състояние на обърканост, халюцинации
Нарушения на нервната система
Нечести:Главоболие
Редки:Конвулсии, парестезия. променен вкус. замайване
неизвестно:Кома, ступор, енцефалопатия, променено съзнание,миоклонус
Съдови нарушения
Чести :Флебит на мястото на инфузията
Редки :Вазодилатация
Неизвестно:Хеморагияa
Дихателни. торакални и медиастинални нарушения
Редки:Диспнея
Гастроинтестинални нарушения
Чести:Диария
Нечести:Псевдомембранозен колит, колит, гадене, повръщане
Редки :Коремна болка, констипация
Неизвестно:Гастроинтестинално нарушение
Хепатобилиарни нарушения
Чести: Покачване на аланин аминотрансферазата. аспартат аминотрансферазата. общия билирубин
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести:Обрив
Нечести:Еритема.уртикария. пруритус
Неизвестно:Токсична епидермална некролизаa,Синдром на Stevens-Johnson а, еритема мултиформеa
Бъбречни и уринарни смушения
Нечести:Покачване на уреята в кръвта, серумния креатинин
Неизвестно:Бъбречна недостатъчност, токсична нефропатияa
Нарушенияна половата система и гърдите
Рядко:Генитален сърбеж
Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение
Чести:Реакция на мястото на инфузията.болка на мястото на инжектиране,
Нечести :възпаление на мястото на инжектиране пирексия. възпаление на мястото на инфузия
Редки:втрисане
Изследвания
Чести: Повишена алкалин ФосФатаза
t Източник на честотата на нежеланите реакци: Cefepime Hydrochloride injection. Company Core Data Sheet (CCDS) от 19 декември 2001.
a: Нежелани реакции, които могат да са свързани с други съединения от съшия клас лекарства.
Профилът на безопасност на Maxipime при малки и големи деца е подобен на този при възрастни. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, които се считат свързани с Maxipime в клиничните проучвания са кожни обриви.
4.9. ПРЕДОЗИРАНЕ
В случаи на тежко предозиране, особено при пациенти с компрометирана бъбречна функция, хемодиализата ще помогне за отстраняване на cefepime от организма; перитонеалната диализа няма стойност. Инцидентно предозиране може да настъпи ако големи дози се дават на пациенти с намалена бъбречна функция (вж. т. 4.2 и 4.3).
Симптомите на предозиране са: енцефалопатия (нарушение на съзнанието, включително объркване, халюцинации, ступор и кома), миоклонус, гърчове и нервно-мускулна възбудимост (вж. т. 4.8).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СВОЙСТВА
Фармакотерапевтичен клас: други ß-лактамни антибиотици,
АТС код: J01DA24
Микробиология
Cefepime е бактерицидно средство, което действа като потиска синтеза на бактериалната клетъчна стена. Има широк спектър на действие срещу голям брой грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително много щамове резистентни на аминоглюкозиди или цефалоспорини от трета генерация.
Cefepime е устойчив на хидролиза от повечето бета-лактамази, притежава слаб афинитет към хромозомно кодираните бета-лактамази и има бърза пенетрация в клетките на грам-отрицателните бактерии.
В клинични изпитвания с Escherichia coli и Enterobacter cloacae, cefepime се свързва с най-силен афинитет с пеницилин-свързващия протеин (РВР)З, следван от РВР 2, след това РВР 1а и lb. Свързването с РВР 2 става със значително по-голям афинитет отколкото при други парентерални цефалоспорини. Това може да засили неговата антибактериална активност. Умереният афинитет на cefepime към РВР 1а и lb вероятно също допринася за цялостната му бактерицидна активност.
Бактерицидното действие на cefepime е доказано с помощта на анализ и чрез определяне на минималните бактерицидни концентрации (МВС) за голям брой различни бактерии. Съотношението MBC/MIC за cefepime е < 2 за повече от 80% от изолатите на всички грам-положителни и грам-отрицателни изследвани видове. Синергията с аминоглюкозиди е демонстрирана in vitro, основно с изолати на Pseudomonas aeruginosa.
Cefepime е активен срещу повечето от следните организми:
Грам-положителни аероби:
Staphylococcus aureus (вкл. бета-лактамазо продуциращи щамове);
Staphylococcus epidermidis (вкл. бета-лактамазо продуциращи щамове);
Други Staphylococci включващи S.hominis, S.saprophyticus
Streptococcus pyogenes (Group A streptococci);
Streptococcus agalactiae (Group В streptococci);
Streptococcus pneumoniae (вкл. c интермедиерна резистентност към пеницилин щамове с MIC спрямо пеницилин от 0.1 до 1 mcg/ml);
Други ß-хемолитични Streptococci (Групи С, G, F), S.bovis (Group D), Str. Viridans.
Забележка:
Повечето щамове ентерококи като Е. faecal is и метицилин-резистентни стафилококи са резистентни и на повечето цефалоспорини включително и cefepime.
Грам-отрицателни аероби:
Acinetobacter calcoaceticus (подвид antratus, lwoffi)
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga sp.
Citrobacter sp. Вкл. C. diversus, C.freundii Campylobacter jejunii
Enterobacter sp. Вкл. E.cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae (вкл. beta-lactamase продуциращи щамове);
Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Klebsiella sp. Вкл. K.pneumoniae, K.oxytoca, K.ozaenae
Legionella sp.
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (вкл. бета лактамазо-продуциращи щамове);
Neisseria gonorrhoeae (вкл. beta-lactamase продуциращи щамове);
Neisseria meningitidis
Pantoea agglomerans (известна преди това като Enterobacter agglomerans);
Proeteus sp. Вкл. P.mirabilis, P.vulgaris
Providencia sp. Вкл. P.rettgeri, P.stuartii
Pseudomonas sp. Вкл. P.aeruginosa, P.putida, P.Stutzeri
Salmonella sp.
Serratia вкл. S. marcescens, S. liquefaciens
Shigella sp.
Yersinia entercolitica
Забележка: Cefepime не е активен срещу повечето щамове на Stenotrophomonas maltophilia (известни преди като Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia)
Анаероби:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens
Fusobacterium sp.
Mobiluncus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella melaninogenica (известна преди като Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella sp.
Забележка:
Cefepime не е активен срещу Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Придобитата резистентност спрямо избрани щамове може да варира по географски регион и време. Информация за локалната резистентност може да се предостави от бактериологичната лаборатория и да се вземе под внимание при избора на емпирична терапия.
ТЕСТОВЕ ЗА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ
Дифузионен тест
Лабораторните доклади със стандартизиран единичен диск за чувствителност съдържащ 30 mcg cefepime в съответствие с National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) трябва да интерпретира резултатите съобразно следните критерии:
*Забележка: Изолати от тези щамове трябва да се тестуват за чувствителност като се използват специализирани методи за изследване на чувствителност. Изолати от Haemophilus spp. със зони < mm трябва да се считат за съмнителни и трябва да се подложат на по-нататъшни изследвания. Изолати на S. pneumoniae трябва да се изследват срещу дискове от 1 μg оксацилин; изолати с оксацилинови зони > 20 mm се считат за чувствителни към cefepime.
Резултат "чувствителни" показва, че патогенът се инхибира от достигани концентрации на лекарството в кръвта. Резултат "Интермедиерни" показва, че микроорганизмът е чувствителен, когато се прилагат високи дози или когато приложението се ограничава до тъканите и течностите на организма (напр. интерстициалната течност и урина), в които се достигат високи нива на антибиотика. Резулатат "Резистентни", показва, че достиганите концентрации на антибиотика е малко вероятно да са инхибиторни и трябва да се избере друга терапия. Организмите трябва да се изследват с дискове cefepime поради това, че cefepime е показал активност in vitro срещу тези щамове, които са резистентни на други бета-лактамни дискове. Дисковете cefepime не трябва да се използват за изследване на чувствителност към други цефалоспорини. Стандартизирани процедури за качествен контрол изискват използването на контролни микроорганизми.
Дилуционни техники
При използване на стандартизирани дилуционни методи или еквивалентни (напр. Е-тест ™), стойностите на MIC, които се получават трябва да се интерпретират при използване на следните критерии:
*Забележка:
Изолати на тези щамове се изследват за чувствителност при използване на специални методи на изследване. Щамове на Haemophilus spp. с MIC's по-големи от 2 mcg/ml трябва да се считат за съмнителни и трябва да се подложат на следващи изследвания. Ако S.pneumoniae не се изолира от пациенти с менингит, пневмококи с интермедиерни на cefepime MIC могат да се повлияят от терапия с cefepime.
Както и с дифузионната техника, дилуционната изисква използването на контролни лабораторни микроорганизми.
Данни от клинични изпитвания
Пациенти с Фебрилна неутропения
Безопасността и ефикасността на емпиричната монотерапия с cefepime при пациенти с фебрилна неутропения са изследвани в две мултицентрови, рандомизирани проучвания, които сравняват монотерапия с cefepime (при доза 2 g IV на8 часа) и монотерапия с ceftazidime (при доза 2 g IV на8 часа). Тези проучвания включват 317 пациенти. В таблица 5 са дадени характеристиките на пациентите.
Таблица 5: Демографски данни за пациентите (само първи епизод)
ANC = абсолютен брой на неутрофили: SBP = систолично кръвно налягане
В таблица 6 са дадени клиничните отговори. Във всички случаи cefepime е терапевтично еквивалентен на ceftazidime .
Таблица 6 : Клиничен отговор при емпирична терапия на папиенти с Фебрилна неутропения
Няма достатъчно данни в подкрепа на ефикасността на монотерапята с cefepime при пациенти с висок риск от сериозна инфекция /включително пациенти с анамнеза за наскоро извършена трансплантация на костен мозък и с хипотония, със злокачествено хематологично заболяване или с тежка или продължителна неутропения/. Няма данни за пациенти със септичен шок.
Профилактика в хирургическата практика:
Това показание се базира на рандомизирано, отворено, мултицентрово клинично изпитване при пациенти >19 години /средна възраст 66 години/ подложени на колоректална операция, при което интравенозното (IV) приложение на единична доза от 2 g MAXIPRIME последвано от единична IV доза от 500 mg metronidazole (N = 307) е сравнимо с единична 2 g доза ceftriaxone последвана от metronidazole (N = 308). Приложението варира от 0 до 3 часа преди първоначалния разрез. Клиничният отговор /отсъствие на инфекции на мястото на операцията и на интра-абдоминални инфекции през 6-те седмици след хирургическата намеса/ е 75% във всяка група пациенти /виж 4.2/.
5.2. ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ СВОЙСТВА
Възрастни
Средните плазмени концентрации на cefepime наблюдавани при възрастни мъже на различни интервали от време след еднократно приложение на 30-минутна венозна инфузия или мускулна инжекция на 500 mg, 1 g и 2 g са сумирани в таблица 7.
ТАБЛИЦА 7: Средни плазмени концентрации на Cefepime (jxcg/ml) при здрави възрастни мъже
Абсорбция
След мускулно приложение cefepime се резорбира напълно.
Разпределение
Концентрациите на cefepime в специфичните тъкани и течности на организма са представени в таблица 8.
Плазменото протеинно свързване на cefepime е средно 16.4% и е независимо от концентрациите в серума.
Таблица 8. Средни концентрации на Cefepime в различни течности на организма (mcg/ml) и тъкани (mg/g) в здрави възрастни мъже
Метаболизъм
Cefepime се метаболизира до N-метилпиролидин, който бързо се конвертира до N-оксид. В урината се отделя около 85% от приложената доза като непроменен cefepime; високи концентрации непроменен cefepime се намират в урината. По-малко от 1% от приложената доза се отделя в урината като М-метилпиролидин, 6.8% като N-oxide и 2.5% като епимер на cefepime.
Екскреция
Средният елиминационен полуживот на cefepime е около 2 часа и не варира по отношение на дозата в диапазона от 250 гг^ до 2 %. Не се наблюдава кумулиране при здрави индивиди, получаващи дози до 2 g IV на всеки 8 часа в продължение на 9 дни. Тоталният телесен клирънс е средно около 120 ml/пнп. Средният бъбречен клирънс е 110 ml/min, което показва, че cefepime се елиминира най-вече чрез бъбречни механизми, главно гломерулна филтрация.
Специални популации
Наблюдавано е клинично подобрение след прилагане на MAXIPIME при лечение на остри белодробни усложнения при пациенти с кистозна фиброза (n=24, средна възраст 15 години и възрастов диапазон от 5 до 47 години). При тази популация лечението с антибиотици може да не постигне бактериологична ерадикация. При пациенти с кистозна фиброза не са наблюдавани клинически значими промени във фармакокинетичния профил на cefepime.
Увредена бъбречна функция
Елиминационният полуживот е удължен при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност с линейна зависимост между тоталния клирънс и креатининовия клирънс . На тази база се правят препоръки за корекция на дозата в тази група пациенти (виж 4.2). Средният елиминационен полуживот при пациенти с тежко увредена бъбречна функция, изискващи диализа, е 13 часа за хемодиализа и 19 часа за продължителна перитонеална диализа в амбулаторни условия.
Увредена чернодробна функция
Фармакокинетиката на cefepime не е променена при пациенти с увредена чернодробна функция, които получават единични дози от 1 g. Ето защо не се налага да се прави корекция на дозите при пациенти с чернодробно увреждане.
Пациенти в напреднала възраст
Пациенти на 65 години и повече, получаващи интравенозно единична доза МАХIРIМЕ, показват по-високи стойности на AUC и понижен бъбречен клирънс в сравнение с по-млади индивиди. Не е необходима корекция на дозите при пациенти с нормална бъбречна функция във връзка с възрастта им. Корекция на дозата, обаче, е необходима при увредена бъбречна функция (вж. т. 4.2 и 4.3).
Деца и подрастващи
Фармакокинетичните параметри на cefepime са изследвани при пациенти на възраст от 2.1 месеца до 11.2 години, които са получавали дози от 50 mg/kg с интравенозна инфузия или мускулна инжекция; многократните дози са прилагани през 8 или 12 часа в продължение най-малко на 48 часа.
След прилагането на единична доза венозно, тоталният телесен клирънс е средно 3.3 ml/min/kg , а средният обем на разпределение - 0.3 l/kg. Средният елиминационен полуживот е 1.7 часа. Средната концентрация на непроменен cefepime в урината е 60.4% от приложената доза, като бъбречният клирънс е основният път за елиминиране, средно 2.0 ml/min/к§.
Средните плазмени концентрации на cefepime след прилагане на многократни венозни дози при условия на steady state, са сходни тези след прилигане на началната доза, със слабо кумулиране след повторното дозиране.
Другите фармакокинетични параметри при малки и големи деца не се различават след първата доза и в steady state независимо от дозовия интервал на всеки 12 часа или на 8 часа.
Няма също така разлики във фармакокинетиката между различни възрастови групи както и между мъже и жени.
След мускулно приложение в условия на steady state, средните максимални плазмени концентрации на cefepime от 68 mcg/ml се достигат след около 0.75 часа. Средната минимална концентрация след мускулно приложение в условия на steady state е 6.0 mcg/ml, на 8 часа. Средната бионаличност е 82% след мускулна инжекция.
Концентрациите на cefepime в цереброспиналната течност отнесени към тези в плазмата са показани в таблица 9.
ТАБЛИЦА 9
Средни (SD) концентрации на cefepime в плазмата (ПК) и в цереброспиналната течност (ЦСТ)*
* Пациенти на възраст варираща от 3,1 месеци до 14,7 години, средно 2,6 години (вВ 3,0). Пациенти, подозрителни за инфекции на ЦНС са лекувани с сеГергае в доза 50 mg/kg, приложен като венозна инфузия за 5 до 20 минути на всеки 8 часа. Еднократни плазмени проби и проби от цереброспиналната течност се събират от определени пациенти на интервали ,на 2-ия или 3-тия ден от терапията с cefepime.
5.3. ПРЕДКЛИНИЧНИ ДАННИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ
Карциногенеза, мутагенеза, нарушения на фертилитета
Не са провеждани дългосрочни изпитвания на животни за установяване на карциногенен потенциал.
Тестове за генотоксичност in vitro и in vivo показват, че cefepime не е генотоксичен. Не са наблюдавани нарушения на фертилитета при плъхове.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
L-arginine
MAXIPIME е стерилна смес от cefepime hydrochloride и L-arginine. L-arginine при приблизителна концентрация от 725 mg /g от cefepime, се добавя за контролиране на pH на готовия разтвор от 4.0 до 6.0.
6.2. Несъвместимости
Разтворът на Maxipime, подобно на повечето бета-лактамни антибиотици, не трябва да се прибавя към разтвори на метронидазол, ванкомицин. гентамицин, тобрамицин сулфат или нетилмицин сулфат поради физическа или химическа несъвместимост. Ако все пак е предписана съпътстваща терапия с MAXIPIME, всеки от тези антибиотици може да се прилага по отделно.
6.3. Срок на годност
3 /три/ години
Съвместимост:
Венозна:
Maxipime (Cefepime HCl) е съвместим при концентрации между 1 и 40 mg/ml с една от следните инфузионни течности: 0.9% натриев хлорид, 5% и 10% декстроза инежекции, М/6 натриев лактат инжекции, 5% декстроза и 0.9% натриев хлорид инжекции, лактат Рингер и 5% декстроза инжекции. Разтворите са стабилни до 24 часа на стайна температура (20-25°С) или 7 дни в хладилник (2-8°С).
Възможност за смесване на Maxipime и стабилност на разтворите, резюмирани в таблица 10
Таблица 10:
Възможност за смесване на cefepime и стабилност на разтворите
Мускулно:
Maxipime, приготвен както е показано в таблица 1, е стабилен за 24 часа на стайна температура (20-25°С) или 7 дни в хладилник (2-8°С), когато се използват следните разтвори: стерилна вода за инжекции, 0.9% NaCl инжекции, 5% декстроза инжекции, бактериостатична вода за инжекции с парабени или бензил алкохол или 0,5% или 1% Lidocaine hydrochloride.
Забележка:
Парентералните лекарства трябва да се преглеждат визуално за частички, преди приложение и да не се прилагат ако присъстват някакви частички примеси. Както и с други цефалоспорини, приготвеният разтвор може да потъмнее, без да загуби активност. MAXIPIME не трябва да се използва след изтичане срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Разтворите са стабилни до 24 часа при контролирана стайна температура (20-25°С) или 7 дни в хладилник (2-8°С) /виж 6.2/.
6.4. Специални предпазни мерки при съхранение
Maxipime в сухо състояние трябва да се съхранява при температура под 30 °С, защитен от светлина.
За условията на съхранение на приготвения разтвор, вижте т. 6.2 и 6.3.
6.5. Данни за опаковката
MAXIPIME 1 g прах за инжекционен разтвор:
Стъклен флакон от 1 g
6.6. Инструкции за изхвърляне/боравене
MAXIPIME е стерилна смес от cefepime hydrochloride и L-arginine. L-arginine при приблизителна концентрация от 725 mg /g от cefepime, се добавя за контролиране на pH на готовия разтвор от 4.0 до 6.0.
Приготвените разтвори MAXIPIME варират от безцветни до кехлибарено-жълти.
Всеки неизползван продукт или отпаден материал трябва да се изхвърля в съответствие с
местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Bristol-Myers Squibb Kft Lovohazu. 39. 3. em. 1024 Будапеща, Унгария
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9900171
9. ДАТА НА ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
02.02.2006 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
03/2009 г
