КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Maninil 3,5 tabl. 3,5 mg x 30; x 60; x 120/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ;
Maninil® 3,5 mg tablets
Манинил® 3,5 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една таблетка Манинил® 3,5 mg съдържа 3,5 mg глибенкламид (Glibenclamide) като активно вещество.
Помощни вещества
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Maninil 3,5 tabl. 3,5 mg x 30; x 60; x 120/
Таблетка
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Неинсулин-зависим захарен диабет (диабет тип 2, диабет при възрастни), когато не може да се постигне метаболитен контрол само с диета, физическа активност и намаление на телесното тегло.
Приложението на това лекарство не изключва необходимостта от стриктно спазване на диетата, препоръчана от лекуващия лекар.
В началото на вторична резистентност може да се започне комбинирано лечение с инсулин. Въпреки това в случаи на пълна липса на ендогенна секреция на инсулин при диабет тип 2, не може да се очаква продължителен ефект при комбинирано лечение с инсулин, освен действието на самия инсулин при монотерапия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Прецизиране на дозата Манинил® 3,5 mg при диабетици трябва да се осъществява само от лекар и заедно с подходяща диета. Дозата зависи от резултатите от метаболитните изследвания (глюкоза в кръв и урина).
В началото на лечението или при преминаване от друго перорално антидиабетно лекарство към Манинил® 3,5 mg се препоръчва постепенно увеличаване на дозата. Лечението започва с доза 1,75 mg глибенкламид дневно (1/2 таблетка Манинил® 3,5 mg един път дневно). Постепенно дозата се увеличава до терапевтично необходимата доза през интервали от няколко дни до една седмица и при редовен контрол на кръвната захар. Максимален ефект се постига с 10,5 mg глибенкламид дневно (3 таблетки Манинил® 3,5 mg дневно).
Дневна доза до 2 таблетки Манинил® 3,5 mg могат да бъдат приети цели, с достатъчно течност, еднократно сутрин преди закуска. Ако дозата е 3 таблетки, те трябва да се приемат 2 таблетки сутрини 1 вечер.
Важно е таблетките да се приемат по едно и също време всеки ден. Ако се пропусне един прием, не трябва да се прилага по-късно от 1-2 часа след определеното време - по-добре е да се пропусне приемът. Следващата доза се приема по обичайното време. Пропуснатите приеми не трябва никога да се компенсират, като по-късно се приемат повече таблетки. При прием на лекарството не трябва да се пропуска храненето.
Манинил® 3,5 mg може да се комбинира с инсулин, метформин, акарбоза и guar gum.
Тъй като подобрението на метаболитния контрол води до по-добра чувствителност към инсулина, в хода на лечението нуждите от глибенкламид може да се понижат. За да се избегне тежка хипогликемия може бързо да се наложи намаление на дозата или в случай на много ниски дневни дози - преустановяване на лечението.
Продължителността на лечението зависи от протичането на заболяването и се определя от лекуващия лекар.
Приложение при деца и юноши
Тъй като диабет тип 2 е рядък у юношите (MODY), приложението на Манинил® 3,5 mg в тази възраст е абсолютно изключение. При пациент с телесно тегло под 50 kg, лечението започва с възможно най-ниската дневна доза от 1,75 mg глибенкламид дневно (1/2 таблетка Манинил® 3,5 mg дневно). В останалите случаи дозировката е както при възрастни. Комбинацията с инсулин при диабет тип 1 е неефективна.
4.3 Противопоказания/maninil-35-tabl-35-mg-x-30-x-60-x-120/
Манинил® 3,5 mg не трябва да се приема при:
• инсулин-зависим диабет тип 1;
• пълна вторична резистентност към лечение с глибенкламид;
• диабетна кома и прекома;
• след резекция на панкреаса;
• при диабетни метаболитни нарушения (кетоацидоза и при анамнеза за това);
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min);
• тежка чернодробна недостатъчност;
• при данни за свръхчувствителност към глибенкламид, други сулфонилурейни, сулфонамиди, сулфонамидни диуретици или пробенецид (възможни са алергични кръстосани реакции) или към някое от помощните вещества на лекарството;
• по време на бременност и кърмене.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Лечението на захарния диабет с това лекарство изисква редовен лекарски контрол.
При пациенти в напреднала възраст е налице риск от продължителна хипогликемия. Поради това при тези пациенти дозировката се определя особено внимателно и са под близък лекарски контрол.
Особено внимание е необходимо при пациенти с нарушена чернодробна функция, тъй като съществува повишен риск от поява на хипогликемии както поради нарушаването на фармакокинетиката на глибенкламид, така и поради нарушаване на регулаторните механизми с обратна връзка. При по-високи дози или повторен прием през кратки интервали, продължителността на действие вероятно е по-голяма, в сравнение с ниски дози.
Особено внимание е необходимо и при пациенти с нарушена бъбречна функция или хипотиреоидизъм, хипофизна или адренокортикална недостатъчност.
Висок риск за поява на хипогликемия има при продължително гладуване, недостатъчен прием на въглехидрати, необичайно физическо натоварване, консумация на голямо количество алкохол и особено при комбинацията от тези фактори.
Рискът от поява на хипогликемия е по-висок при диабетици с изразени симптоми на мозъчна склероза или при пациенти, които не спазват препоръките.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ако пациентът се е лекувал продължително време с глибенкламид, прибавянето на друго лекарство може да повлияе прецизирането на дозата. Преустановяването на съпътстващо лечение също може да промени метаболитното състояние.
Хипогликемичният ефект на глибенкламид може да бъде усилен от вещества, които забавят отделянето му от организма. Такива вещества са: сулфонамиди, хлорамфеникол, фенилбутазон, оксифенбутазон, азапропазон, сулфинпиразон, кумаринови производни, миконазол и фенирамидол.
Усилване хипогликемичния ефект на глибенкламид може да се очаква, при едновременен прием на лекарства, които потенцират понижаването на кръвната захар или такива, които повишават чувствителността към инсулин. Освен инсулин и други перорални антидиабетни лекарства като метформин и акарбоза, това са лекарства, които съдържат субстанции като салицилати, фенилбутазон, парааминосалицилова киселина, MAO-инхибитори, фенфлурамин, пентоксифилин (приложен парентерално във високи дози), окситетрациклин, анаболи, ACE инхибитори, деривати на клофибрат, флуоксетин, тритоквалин и фосфамидите циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид.
Продължителното приложение на симпатиколитични лекарства, като бета-блокери, резерпин, клонидин и гванетидин, може да допринесе за понижаването на кръвната захар. По-голямо клинично значение има фактът, че тези лекарства могат също да подтиснат хормоналните и неврологични регулаторни механизми на обратна връзка при хипогликемията и да се намали чувствителността към продромалните симптоми на хипогликемията (вж. т. М.8 Нежелани лекарствени реакции").
Барбитурати, фенитоин и рифампицин ускоряват елиминирането на глибенкламид и могат да намалят хипогликемичния ефект.
Хипогликемичният ефект на глибенкламид може да бъде антагонизиран от глюкагон, адреналин и други симпатикомиметични лекарства, кортикостероиди, тиреоидни хормони, диуретици включително ацетазоламид, никотинова киселина (във високи дози), фенотиазини, диазоксид и полови хормони.
Антагонистите на Н2-рецепторите могат да понижат или повишат хипогликемичният ефект.
Алкохол: еднократният и продължителен прием на алкохол може непредвидимо да засили или намали хипогликемичния ефект на глибенкламид.
4.6 Бременност и кърмене
Глибенкламид преминава през плацентата и следователно може да стимулира секрецията на инсулин във фетуса. Преминава и в кърмата. Не трябва да се прилага по време на бременност и кърмене. Ако пациентките планират да забременяват, това трябва своевременно да се дискутира и трябва да преминат на лечение с инсулин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Само по себе си активното вещество глибенкламид не повлиява способността за шофиране. Въпреки това способността за участие в уличното движение, както и способността за работа с машини и безопасността при работа при определени ситуации (работа на високи подвижни стълби, пилони и т.н.) може да бъде влошена или напълно нарушена.
Това се отнася най-вече за период до достигане на оптималната доза глибенкламид, при промяна на лечението или нередовното приложение на Манинил® 3,5 mg.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/maninil-35-tabl-35-mg-x-30-x-60-x-120/
Най-честата нежелана лекарствена реакция от приложението на глибенкламид е хипогликемия. Тя може да бъде протрахирана и да прерасне в тежка хипогликемия с животозастрашаваща кома.
Причини за това може да са нередовен прием на храна (особено пропускане на хранене), предозиране, необичайно физическо натоварване, прием на алкохол, неправилно показание за приложение, повръщане или диария, напреднала възраст, нарушено метаболитно равновесие (напр. в резултат от стрес, операции или инфекции), нарушена чернодробна и бъбречна функция, ендогенни нарушения на въглехидратния метаболизъм (напр. в резултат от заболявания на щитовидната жлеза, предния дял на хипофизата и надбъбречната кора), както и лекарствени взаимодействия.
Симптомите (предупредителни белези) на адренергичната контрарегулация при хипогликемията може да липсват или да са минимални ако хипогликемията настъпва много постепенно, ако е налице автономна невропатия или при едновременно лечение със симпатиколитици (особено с бета-блокери).
Хипогликемията се характеризира със спадане на нивата на кръвната захар под 50 или 40 mg/о!1. При прекомерно спадане на кръвната глюкоза може да се наблюдават следните продромални симптоми, които да предупредят пациента или околните за настъпването на хипогликемията:
• внезапно изпотяване;
• палпитации;
• тремор;
• чувство на глад;
• възбудимост;
• изтръпване в областта на устата;
• пребледняване;
• главоболие;
• замаяност;
• нарушения на съня;
• тревожност;
• депресивно настроение;
• нестабилност в движенията;
• преходни неврологични дефекти (напр. нарушения на зрението и речта, или парализа).
При прогресиране на хипогликемията, пациентът може да загуби контрол върху себе си и да загуби съзнание. Кожата обикновено е влажна, студена и се наблюдава склонност към гърчове.
Диабетикът може да коригира лека хипогликемия чрез консумация на захар или на храни, богати на захар. Ето защо винаги трябва да носи със себе си 20 g глюкоза.
Ако хипогликемията не може да се коригира незабавно, спешно трябва да се повика лекар.
Освен хипогликемията са възможни и други нежелани ефекти.
Особено в началото на лечението, вследствие на промяна на нивата на кръвната глюкоза може да настъпят преходни зрителни нарушения. Рядко са наблюдавани гастро-интестинални нарушения като гадене, киселини, оригване, нарушения във вкуса, тежест в стомаха, чувство за пълнота, повръщане, коремна болка и диария.
Кожни реакции на свръхчувствителност и фоточувствителност са редки. Много рядко кожните реакции може да прераснат в животозастрашаващо състояние с диспнея и спадане на кръвното налягане до животозастрашаващ шок. Само в изолирани случаи са описани тежки генерализирани реакции на свръхчувствителност, (като еритема мултиформе, (синдром на Стивънс-Джонсън), синдром на Лайел, ексфолиативен дерматит, еритродермия и еритема нодозум), както и холестаза, хепатит, жълтеница, повишени нива на чернодробните ензими, треска и болки в ставите.
Нарушенията в хемопоезата са редки (тромбоцитопения, като може да се прояви и с пурпура), или много редки (левкопения, еритропения, панцитопения и гранулоцитопения до агранулоцитоза). В изолирани случаи се наблюдават хемолитична анемия и васкулит. По принцип тези промени са обратими, но може и да са животозастрашаващи.
В изолирани случаи са наблюдавани умерен диуретичен ефект на глибенкламид и преходна протеинурия.
Трябва да се има предвид възможността за проява на кръстосани алергични реакции с други сулфонилурейни лекарства, сулфонамидни производни и пробенецид.
4.9 Предозиране
Симптоми на предозиране
Острото предозирането с много високи дози глибенкламид, както и приложението на малко по-високи дози за продължително време, може да доведе до тежка, продължителна и животозастрашаваща хипогликемия.
При преднамерено предозиране е възможно да се прояви протрахирана хипогликемия, която след успешна начална терапия може след няколко дни да затихне.
При пациенти с нарушено съзнание може бързо да се развие хипогликемичен шок. Той се отличава с безсъзнание, тахикардия, влажна кожа, хипертермия, двигателна възбудимост, хиперрефлексия и пареза с положителен рефлекс на Бабински.
Терапевтични мерки при предозиране
Виж т. "4.8 Нежелани лекарствени реакции" за лечение на лека хипогликемия.
Забележка: едновременното приложение на guar gum значително забавя резорбцията на глюкоза след перорално приложение. При едновременно приложение на акарбоза, пероралното лечение на хипогликемията е възможно само с глюкоза, но не и с олигозахариди!
При тежка хипогликемия (със загуба на съзнание) трябва веднага да се осигури венозен достъп. Лечението включва интравенозно приложение на 40-100 ml 20 % разтвор на глюкоза и/или (напр. ако не е възможен венозен достъп) интрамускулно или подкожно приложение на 1-2 mg глюкагон.
За рекурентна профилактика след идване в съзнание се прилага перорално въглехидрати (20-30 g въглехидрати веднага и после на всеки 2-3 часа) или продължителна инфузия на глюкоза (5-10 %) през следващите 24-48 часа. Може да се приложи и интрамускулно 1 mg глюкагон на всеки 6 часа в продължение на 48 часа. Необходимо е редовно проследяване на кръвната глюкоза в кръвта поне 48 часа след края на тежкото хипогликемично състояние.
При продължителна загуба на съзнание след тежка интоксикация (като напр. опит за самоубийство), се прилага продължителна инфузия на 5-10 % глюкоза с цел достигане нива на кръвната захар около 200 mg/dl. След 20 минути инфузията може да се поднови с висококонцентрирана глюкоза. При липса на промяна в клиничното състояние, трябва да се потърсят други причини за нарушеното съзнание, да се приложи лечение за мозъчния оток (дексаметазон), да се осъществи интензивно лечение и проследяване.
Особено при децата, лечението на хипогликемията трябва да се осъществява при постоянно проследяване нивата на кръвната захар.
При остра интоксикация, освен гореизброените мерки може да са подходящи и мерките при обща интоксикация (стомашна промивка, повръщане), приложение на активен въглен.
Глибенкламид не се диализира.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармако-терапевтична група: перорален антидиабетен лекарствен продукт, сулфанилурейно лекарство
ATC код: A10BB01, глибенкламид
Glibenclamide оказва хипогликемичен ефект като повишава секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса както при пациенти с диабет тип 2, така и при здрави лица. Неговият ефект върху панкреаса или бета-цитотропният му ефект се дължи на стимулиране на все още функциониращите бета-клетки на Лангерхансовите острови в панкреаса, т.е. освобождаване на ендогенен инсулин и следователно неговото приложение предполага наличие на известно производство на ендогенен инсулин при пациента. Този ефект се усилва от глюкозата.
Описано е инхибиране на освобождаването на глюкагон от А клетките на панкреаса и екстрапанкреасни ефекти като повишаване чувствителността на инсулиновия рецептор към инсулина в периферната тъкан, потенциране на ефекта на инсулина на пострецепторно ниво и забавяне на разграждането на рецептора, но по въпроса за тяхното клинично значение все още няма достатъчно яснота.
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение при хора резорбцията е бърза и на практика -пълна. При in vitro опитите за освобождаване, микронизираното активно вещество на Манинил® 3,5 mg се освобождава до 5-тата минута.
Едновременен прием на храна може да доведе до намаление на плазмената концентрация в сравнение с приложение преди хранене.
Глибенкламид се свързва с плазмения албумин в повече от 98%. На практика глибенкламид се разгражда напълно в черния дроб до два основни метаболита - 4-trans-hydroxy-glibenclamide и 3-cis-hydroxy-glibenclamide. 4-trans-hydroxy-glibenclamide, поне при животни, има умерен хипогликемичен ефект. Активната концентрация при плъхове е еквивалентна на около 10-15 % от веществото преди да се разгради. Двата метаболита се отделят почти в еднаква степен чрез бъбрека и жлъчката. Средното време на полуживот на глибенкламид в плазмата е около 1,5-3,5 часа. Въпреки това продължителността на действието не съответства на времето на полуживот. В по-нови проучвания за елиминирането у хора, не е било възможно да се установи т. нар. дълбок компартмент.
При пациенти с нарушена чернодробна функция се удължава времето на елиминиране от плазмата.
При умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс > 30 ml/min), отделянето на неразграденото вещество и на двата метаболита не се променя, като акумулация се наблюдава само при тежка бъбречна недостатъчност.
Бионаличност
Изпитванията за бионаличност с кръстосан дизайн, проведени през 1991 върху 16 здрави индивида, показват следните резултати в сравнение с лекарството, с което се сравнява (стойностите са представени като аритметични средни стойности и
| Манинил® 1,75 | Лекарство, с което се сравнява |
|
| Максимални плазмени концентрации (Cmax". ng/ml) |
231,0 (± 71,2) | 234,9 (± 63,8) |
| Време за достигане на максимална плазмена концентрация (tmax: h) |
21(± 0,6) | 1,7 (± 0,4) |
| Площ под кривата концентрация/време (AUC: ng/ml х h) | 759,5 (± 217,4) | 709,3 (± 195,4) |
Възможно е да се демонстрира бионаличността на изпитваните лекарствени продукти.
Стойностите на средните плазмените концентрации, сравнени с кривата концентрация-време на референтния препарат:
Бионаличност Maninil® 3,5
5.3 Предклинични данни
Остра токсичност
При проучвания върху животни е установено, че както острата, така и хроничната токсичност на глибенкламид са изключително ниски. Пероралната LD50 доза е над 15 g/kg телесно тегло при плъхове, мишки и морски свинчета и над 10 g/kg телесно тегло при зайци и кучета.
Хронична токсичност
При изследванията за хроничната токсичност, глибенкламид не води до токсични симптоми, макроскопски и микроскопски промени в органите или промени в клиничните параметри след експозиция на дози от 0,2 до 20,0 mg/kg телесно тегло за период от 45 дни до 9 седмици при плъхове и 18 месеца при кучета.
Туморогенен и мутагенен потенциал
Няма налични данни за туморогенен потенциал на глибенкламид. В различни in vitro и in vivo изследвания за мутагеност (Ames тест, микронуклеарен тест) не е установен мутагенен потенциал.
Репродуктивна токсичност
При изследвания върху фертилитета при женски и мъжки плъхове не се установява увреждане при дози до 15 g/kg телесно тегло. Изследванията върху плъхове и зайци по време на чувствителни етапи от органогенезата не дават данни за мутагенни, тератогенни и ембриотоксични ефекти. Ембриотоксични ефекти при зайци, плъхове и мишки, като вътрематочна смърт на плода и/или леко повишаване на резорбцията са наблюдавани само при приложение на изключително високи дози, които превишават 10 000 пъти фармакологично активните дози при плъхове и мишки.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат, картофено нишесте, метилхидроксиетилцелулоза, преципитиран силиций, магнезиев стеарат и оцветител Е124.
6.2 Несъвместимости
Не са известни.
6.3 Срок на годност
3 години.
Да не се използва след изтичане срока на годност, обозначен на опаковката!
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25 °С!
Да се съхранява на място, недостъпно за деца!
6.5 Данни за опаковката
Картонена кутия с блистер от прозрачен PVC термоформиращ филм, запечатан с алуминиево фолио и с приложена листовка за пациента (30 или 60 таблетки), или
картонена кутия с бутилка от прозрачно стъкло, 30 ml, със запушалка и с приложена листовка за пациента (120 таблетки).
Големина на опаковката - 30, 60 и 120 таблетки.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Berlin-Chemie AG (MENARINI GROUP) Glienicker Weg 125 12489 Berlin
Германия
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
2000199
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
11.10.2005 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Март, 2010 г.
