Letrozol Genericon tabl. film. 2,5 mg x 10; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/Летрозол
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Letrozol Genericon tabl. film. 2,5 mg x 10; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Летрозол Генерикон 2,5 mg филмирани таблетки
Letrozol Genericon 2,5 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg летрозол (Letrozole).
Помощни вещества: всяка таблетка съдържа 61,51 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Letrozol Genericon tabl. film. 2,5 mg x 10; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
Филмирана таблетка.
Филмирани таблетки, жълти, кръгли, двойно-изпъкнали, означени с надпис L900 от едната страна и 2,5 от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Адювантна терапия при жени в менопауза с хормона-зависим рак на гърдата в начален стадий.
• Разширена (удължена) адювантна терапия на хормоно-зависим ранен рак на гьрдата при жени в менопаузата, които преди това са били лекувани с тамоксифен като стандартна адювантна терапия от 5 години.
• Терапия на първи избор при жени в менопаузата с хормоно-зависим авансирал рак на гърдата,
• Лечение на авансирал рак на гьрдата при жени в естествена или изкуствено индуцирана менопауза след рецидив или прогресия на заболяването, които преди това са били лекувани с антиестрогени.
Ефективността на продукта не е установена при пациенти с хормоно-независим рак на гърдата.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната доза летрозол е 2,5 mg един път дневно. Не се налага коригиране на дозата при пациентки в напреднала възраст.
При адювантна терапия се препоръчва продължаване на лечението до 5 години или настъпване на рецидив на тумора. Клиничният опит при адювантна терапия е наличен за 2 годишен период (средна продължителност на лечението 25 месеца).
Клиничният опит по отношение на разширена адювантна терапия е от 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациентки с авансирал или метастазирал тумор, лечението с летрозол трябва да продължи до прогресия на заболяването.
Деца
Не се прилага при деца.
Пациентки с чернодробни и/или бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациентки с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс > 30 ml/min.
Наличните данни за пациентки с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс под 30 ml/min са недостатъчни, както и за такива с чернодробна недостатъчност (вижте т.4.4 и т.5.2).
4.3 Противопоказания/Letrozol Genericon tabl. film. 2,5 mg x 10; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
Летрозол е противопоказен при:
• пациенти със свръхчувствителност към летрозол или към някое от помощните вещества;
• предменопаузен ендокринен статус; бременност; кърмене (вижте .4.6 и т.5.3).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациентки с неясен постменопаузен статус, преди да се започне лечение трябва да се изследват нивата на лутеинизиращия хормон (LH), фоликостимулиращия хормон (FSH) и естрадиола с цел да се установи ясно наличието на менопауза.
Бъбречна недостатъчност
Терапия с летрозол не е била проучвана при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/min. При такива пациентки трябва да се направи обстойна преценка на съотношението потенциални риск и полза преди да се започне прием на летрозол.
Чернодробна недостатъчност
Летрозол е бил проучван при ограничен брой пациенти с карцином без метастази и различна степен на чернодробно увреждане: лека до умерено тежка и тежка чернодробна недостатъчност. При доброволци мъже без онкологично заболяване и с тежко чернодробно заболяване (цироза на черен дроб, степен С по Child-Pugh), стойностите на системна експозиция и крайният полуживот са приблизително двойно по-високи в сравнение с тези при здрави доброволци. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти и след обстойна преценка на съотношението потенциални риск и полза (вижте т.5.2).
Влияние върху костите
Летрозол е мощен естроген-понижаващ продукт. При адювантна и разширена адювантна терапия средната продължителност на проследяване на пациентите от 30 до 49 месеца не е достатъчна да се оцени напълно риска от фрактури, свързан с продължителната употреба на летрозол. Жените с анамнеза за остеопороза и/или фрактури, както и тези, които са с повишен риск от развитие на остеопороза трябва да бъдат изследвани за костна плътност посредством костна денситометрия преди да бъдат включени за адювантна терапия и да бъдат мониторирани за остеопороза по време на и след приключване на лечението с летрозол. Ако е необходимо, трябва да бъде започнато лечение или профилактика на остеопорозата и внимателно да бъде проследявана (вижте т.4.8).
Летрозол таблетки съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми,на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Клиничните проучвания на взаимодействията с циметидин и варфарин показват, че едновременното приложение на летрозол с тези лекарства не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.
Също така, при преглед на проведените клинични проучвания не са установени доказателства за клинично значими взаимодействия при пациентки, приемащи други често предписвани лекарства.
Към момента няма клиничен опит от прилагането на летрозол в комбинация с други противоракови агенти.
In vitro, летрозол инхибира цитохром Р-450 изоензимите 2А6, а също и 2С19 в умерена степен. CYP2A6 и CYP3A4 нямат съществена роля в лекарствения метаболизъм. Все пак е необходимо повишено внимание при едновременното прилагане на лекарства, чиято диспозиция зависи главно от тези изоензими и които имат малък терапевтичен индекс.
4.6 Бременност и кърмене
Жени с предменопаузален статус или с вероятност за забременяване Лекарите трябва да се обсъдят с пациентките необходимостта от направата на тест за бременност, преди да се започне лечение с летрозол и необходимостта от адекватна контрацепция при жени, които има вероятност да забременеят (т.е. жени, които са преди менопауза или които наскоро са навлезли в менопауза), докато тяхното състояние на менопауза не бъде ясно установено, (вижте т.4,4 и т.5.3).
Бременност
Летрозол е противопоказен по време на бременност (вижте т.4.3 и т.5.3).
Кърмене
Летрозол е противопоказен по време на кърмене (вижте т.4.3 и т.5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
При приемане на летрозол се наблюдават умора и световъртеж и понякога се докладва за сънливост. Поради това е препоръчително повишено внимание при шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Letrozol Genericon tabl. film. 2,5 mg x 10; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
Летрозол обикновен но се понася добре при всички проучвания като първа и втора линия на терапия на рак на гърдата в напреднал стадий, също както и при адювантна терапия на рак на гърдата в начален стадий. Приблизително при една трета от пациентките на летрозол като терапия на метастазите, приблизително при 70 -75 % от пациентките на адювантна терапия (както в групата на летрозол, така и при тамоксифен) и приблизително при 40 % от пациентките на разширена адювантна терапия (както при летрозол, така и в плацебо групата) се появяват нежелани реакции. Най-общо, наблюдаваните нежелани реакции са главно леки или умерено тежки. Повечето нежелани реакции могат да бъдат обяснени с нормалните фармакологични следствия от изчерпването на естрогените (напр. горещи вълни).
Най-често докладвани нежелани реакции в клиничните проучвания са горещи вълни артралгия, гадене и умора. Повечето нежелани реакции може да се причислят към нормалните фармакологични последствия на липсата на естрогени (напр. горещи вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартна адювантна терапия с тамоксифен, при средна продължителност 28 месеца, следните нежелани реакции са докладвани значително по-често с летрозол отколкото с плацебо, независимо от наличието на причинно-следствена връзка - горещи вълни (50,7 % срещу 44,3 %), артралгия/артрит (28,5 % срещу 23,2 %) и миалгия (10,2 % срещу 7,0 %). По-голяма част от тези нежелани реакции са наблюдавани през първата година на лечение. Установена е по-висока, но без клинично значение честота на остеопорозата и костните фрактури при пациентките получаващи летрозол спрямо тези, които са получавали плацебо (7,5 % срещу 6,3 % и 6,7 % срещу 5,9 % съответно).
При обновените анализи при продължителна адювантна терапия със средна продължителност на лечението с летрозол от 47 месеца и с плацебо от 28 месеца, следните нежелани реакции са докладвани значително по-често с летрозол отколкото с плацебо, независимо от наличието на причинно-следствена връзка: горещи вълни (60,3 % срещу 52,6 %), артралгия/артрит (37,9 % срещу ,8 %) и миалгия (15,8 % срещу 8,9 %). По-голяма част от тези нежелани реакции са наблюдавани през първата година на лечение. При пациенти, които са преминали от плацебо групата в групата на летрозол се наблюдава подобна закономерност на събитията. След рандомизацията е наблюдавана значителна честота на остеопороза и костни фрактури при пациентките получаващи летрозол спрямо тези, които са получавали плацебо (12,3 % срещу 7,4 % и 10,9 % срещу 7,2 % съответно). При пациенти, преминали в групата на летрозол, е докладвано за новопоставена диагноза остеопороза при 3,6 % от пациентите, докато за фрактури се докладва при 5,1 % от пациентите.
При адювантна терапия в групите с летрозол и тамоксифен са наблюдавани следните нежелани реакции, възникнали по време след рандомизирането, независимо от наличието на причинно-следствена връзка: тромбоемболизъм (1,5 % срещу 3,2 %, Р< 0,001), ангина пекторис (0,8 % срещу 0,8 %), инфаркт на миокарда (0,7 % срещу 0,4 %) и сърдечна недостатъчност (0,9 % срещу 0,4 %, Р=0,006).
Следните нежелани лекарствени реакции, изброени в Таблица 1, са съобщени при клинични проучвания и постмаркетинговия опит с летрозол.
Нежеланите реакции са класифицирани в зависимост от честотата, като се започва с най-честите, според следните условности:
Много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1000 до <1/100), редки (>1/10000 до <1/1000), много редки (<1/10000), в това число изолирани случаи.
Таблица 1 _
Инфекции и инфестаиии
Нечести: Инфекции на пикочните пътища
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи')
Нечести: Туморна болка (няма приложение при адювантна и разширена терапия
Нарушения в кръвта и лимфната система
Нечести: Левкопения
Нарушение на метаболизма и храненето
Чести: Анорексия, повишен апетит, хиперхолестеролемия
Нечести: Генерализиран оток
Психични нарушения
Чести: Депресия
Нечести: Тревожност (включително нервно напрежение),раздразнителност
Нарушение на нервната система
Чести: Главоболие, замаяност
Нечести: Сънливост, безсъние, нарушения в паметта, нарушена чувствителност (включително парестезии и хипоестезия), вкусови нарушения, мозъчно-съдов инцидент
Нарушение на очите
Нечести: Катаракта, дразнене в очите, замъглено виждане
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
Съдови нарушения
Нечести:Тромбофлебити (включително на повърхностно и дълбоко разположени венозни съдове), хипертония, исхемични сърдечносъдови събития
Редки:Пулмонарен емболизъм, артериална тромбоза, мозъчно-съдов инфаркт
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Диспнея, кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Гадене, повръщане, диспепсия, констипация, диария
Нечести: Абдоминална болка, стоматит, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Повишение на чернодробните ензими
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: Увеличено потоотделяне
Чести: Алопеция, обрив (включително еритематозен, макулопапуларен, псориазиформен и везикуларен обрив)
Нечести: Пруритус, суха кожа, уртикария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много чести: Артралгия
Чести: Миалгия, костна болка, остеопороза, фрактури на костите
Нечести: Артрит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: Често уриниране
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Нечести: Вагинално кървене, вагинално течение, вагинална сухота, болки в гърдите
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Много чести: Горещи вълни, отпадналост включително астения
Чести: Физическо неразположение, периферен оток
Нечести: Пирексия, сухота на лигавиците, жажда
Изследвания
Чести:Повишение на теглото
Нечести:Загуба на тегло
4.9 Предозиране
Докладвани са изолирани случаи на предозиране с летрозол.
Не е известно специфично лечение при предозиране. Лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ензимен инхибитор
АТС код: L02BG04
Нестероиден инхибитор на ароматазата (инхибитор на биосинтезата на естроген); антинеопластичен агент.
Фармакодинамични ефекти
Елиминирането на естроген-медиираните стимулиращи ефекти е предпоставка за повлияването на тумора в случаите, когато растежа на туморна тъкан зависи от присъствието на естрогени и се използва ендокринно лечение. При жените след настъпването на менопаузата естрогени се произвеждат основно под действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - предимно андростендион и тестостерон, в естрон и естрадиол . Следователно, потискане на биосинтезата на естроген в периферната тъкан и в самата ракова тъкан може да се постигне чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Инхибира ензима ароматаза чрез конкурентно свързване с хема на ароматазния цитохром Р450 изоензим, което води до ограничаване биосинтезата на естроген във всички тъкани.
При здрави пациентки с настъпила менопауза, единични дози от 0,1,0,5 и 2,5 mg летрозол понижават нивата на естрон и естрадиол в серума със съответно 75-78% и 78% спрямо изходните. Максималното понижение се постига в рамките на 48-78 часа.
При всички менопаузални пациентки с рак на гьрдата в напреднал стадий, лекувани с дневни дози от 0,1 до 5 пм| плазмените концентрации на естрадиол, естрон и естрон сулфат се понижават със 75 - 95% от изходните. При дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под достъпните за наблюдение граници, което показва, че при такава дозировка се постига по-висока степен на потискане на естрогена. Потискането на естрогените се поддържа при всички пациентки по време на целия лечебен курс.
Инхибирането на ароматазата от летрозол е високо специфично. Не се наблюдава влошаване на стероидогенезата на надбъбречната жлеза. При пациентките с настъпила менопауза, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11-дезоксикортизол, 17 -хидроксипрогестерон и адренокортикотропния хормон или в активността на плазмения ренин. Тестът за стимулиране с адренокортикотропен хормон, проведен след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0,1, 0,25 ,0,5 ,1,2,5 и 5 mg, не показва отслабване на продукцията на алдостерон или кортизол. Така че, не е необходимо допълване на лечението с глюкокортикоиди и минералокортикоиди.
Не са установени изменения в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здравите пациентки с настъпила менопауза след приемане на единични дози от 0,1,0,5 и 2,5 mg летрозол, както и в плазмените концентрации на андростендион при пациентките с настъпила менопауза след приемане на дневни дози от 0,1 до 5 mg ,което показва, че блокирането на биосинезата на естроген не води до акумулиране на андрогенни прекурсори. Плазмените нива на лутеинизиращия хормон (LH) и фоликулостимулиращия хормон (FSH) не се повлияват от летрозол при пациентките, същото се отнася и до функцията на щитовидната жлеза, отчетено чрез тестове за тиротропин (TSH), трийодотиронин (Т4) и тироксин (ТЗ).
Адювантна терапия
При едно мултицентрово, двойно сляпо, рандомизирано проучване над 8000 жени в менопауза с оперативно отстранен рецептор-позитивен ранен рак на гърдата са разпределени в следните групи:
Вариант 1:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
C. тамоксифен за 2 години, последвани от летрозол за 3 години О. летрозол за 2 години, последвани от тамоксифен за 3 години
Вариант 2:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
Данните в таблица 2 отразяват резултатите от групите без смяна от всеки от рандомизираните варианти едновременно с данните, получени от групите със смяна, 30 дни след преминаването от едното към другото лекарство. Анализът на монотерапията спрямо последователната ендокринна терапия ще бъде проведен, когато се съберат необходимия брой събития.
Пациентите са наблюдавани средно месеца, като при 76% от тях наблюдението е продължило повече от 2 години, а при 16% (1252 пациента) - за 5 или повече години.
Първичният критерий на проучването е свободна от заболяване преживяемост (DFS), която се определя като периода от рандомизацията до най-ранното събитие на локално-регионален или отдалечен рецидив (метастази) на основното заболяване, развитие на инвазивен контралатерален рак на гърдата, развитие на втори основен тумор, който не е свързан с гърдите или смърт от всякакво естество. Летрозол понижава риска от рецидив с 19% в сравнение с тамоксифен (HR 0,81; Р=0,003). 5-годишните DFS нива са 84,0% за летрозол и 81,4% за тамоксифен. Повишение на DFS при употреба на летрозол се наблюдава още след 12 месеца и се запазва и след 5 години. Също така, летрозол значително понижава риска от рецидив в сравнение с тамоксифен, независимо дали предварително е давана адювантна химиотерапия (HR 0,72; Р=0,018) или не (HR 0,84; Р=0,044).
Във връзка с вторичния критерий обща преживяемост, са били докладвани 358 смъртни случая (166 приемащи летрозол и 192 приемащи тамоксифен). Няма значителна разлика между леченията, имайки предвид общата преживяемост (HR 0,86; Р=0Д 5). Продължителната преживяемост, свободна от заболяване (отдалечени метастази), заместител на общото преживяване, като цяло се различава значително (HR 0,73; Р=0,001) и в предварително оформените групи. Летрозол значително намалява риска от системни нарушения със 17 % в сравнение с тамоксифен (HR 0,83; Р=0,02).
Въпреки това, не са получени значителни различия в полза на летрозол по отношение на контралатералния карцином на млечната жлеза (HR 0,61; Р=0.09). Експлоративен анализ на DFS
според нодалния статус показа, че летрозол притежава значителни предимства пред тамоксифен по отношение редуцирането на риска от рецидив при пациентки с ангажиране лимфните възли (HR 0,71; 95% С10,59; 0,85 ; Р=0.0002), като същевременно не бяха установени очевидни разлики при пациентите без ангажиране на лимфни възли (HR 0,98; 9 Р=0,89). Тази намалена полза при пациентките без ангажиране на лимфните възли е потвърдена с експлоративен интеракционен анализ (р=0,03).
При пациентките приемащи летрозол се наблюдават по-малки вторични злокачествени образувания, в сравнение с тези приемащи тамоксифен (1,9 % спрямо 2,4 %). Подобно на това, честотата на поява на ендометриален рак се понижава след прием на летрозол в сравнение с тамоксифен (0,2 % спрямо 0,4 %).
Обобщени резултати ще намерите в Таблици 2 и 3. Анализите, обобщени в Таблица 4 пропускат резултатите от 2 рамене от рандомизирания вариант 1, т.е. вземат предвид само резултатите от монотерапията.
===
Таблица 2: Свободна от заболяване и обща преживяемост
CI: доверителен интервал
"Logrank" тест, разпределение по начин на рандомизация и употребата на основна адювантна терапия
Таблица 3 Свободна от заболяване и обща преживяемост според засягане на лимфните възли основна адювантна терапия (ITT популация)
Таблица 4 Първоначален основен анализ: критерии за ефикасност, според рандомизираните варианти на двете групи с монотерапия (ITT популация)
1 НР= hazard ratio
2 CI: доверителен интервал
3 Посочената Р-стойност се базира на logrank test, стратифициран за адювантна химиотерапия при всяка възможност за рандомизиране, както и за всяка възможност за рандомизиране и адювантна терапия за общ анализ
Средната продължителност на лечението (в групата, проследявана за безопасност) е 25 месеца, 73% от пациентките са лекувани повече от 2 години, а 22% - за повече от 4 години. И при двете групи (с летрозол и тамоксифен) средната продължителност на проследяване е 30 месеца.
Нежелани реакции, за които се подозира че са свързани с приложението на проучвания лекарствен продукт са докладвани при 78 % от пациентките, лекувани с летрозол, срещу 73 % от пациентките, лекувани с тамоксифен. Най-често съобщавани нежелани реакции от приложението на летрозол са горещи вълни, нощно изпотяване, артралгия, увеличаване на теглото и гадене. От тях, със значително по-голяма честота при лечение с летрозол е само артралгията (20 % спрямо 13 % с тамоксифен). Лечението с летрозол е свързано със значително по-висок риск от развитие на остеопороза (2,2% спрямо 1,2% тамоксифен). Общо, независимо от причинно-следствена връзка и при двете терапевтични рамена са докладвани сърдечносъдови /цереброваскуларни събития, с приблизително еднаква честота, по всяко време след рандомизацията(10,8% за летрозол спрямо 12,2% за тамоксифен). От тях, тромбоемболичните инциденти са значително по-рядко при летрозол (1,5%), отколкото при тамоксифен (3,2%) (Р<0,001), докато сърдечната недостатъчност е със значително по-голяма честота сред пациентките, лекувани с летрозол (0,9%) отколкото тези, лекувани с тамоксифен (0,4%) (Р=0,006). Сред болните с нормални изходни стойности на серумния холестерол е наблюдавано 1,5-кратно нарастване на холестерола при 5,4% от тези, които са третирани с летрозол, в сравнение с 1,1 % за тамоксифен.
Разширена адювантна терапия
В хода на мултицентрово, двойно-сляло, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, над 5100 жени в менопаузата с рецептор-положителен или неустановен първичен рак на гърдата, които са били без прояви на заболяване след завършване на адювантната терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на летрозол или плацебо.
Първичният анализ, проведен след среден период на проследяване от около 28 месеца (25 % от пациентките са били проследени в продължение на поне 3 8 месеца) показва че летрозол понижава риска от рецидивиране с до 42 % в сравнение с плацебо (HR 0,58; РО.00003). Статистически значимите ползи при свободната от заболяване преживяемост в полза на летрозол се наблюдават независимо от засягането на лимфните възли - без засягане на лимфните възли, HR 0,48, Р=0.002; със засягане на лимфните възли, HR 0,61, Р=0,002.
За вторичния критерий - обща преживяемост - са докладвани общо 113 смъртни случая (51 при летрозол, 62 при плацебо). Като цяло, липсва статистически значима разлика между двете терапии по отношение на общата преживяемост (HR 0,82, Р=0,29). След приключване на проучването, пациентите от плацебо рамото могат да преминат на терапия с летрозол, ако желаят това. Повече от 60 % от пациентите на плацебо избират по свое желани да преминат на терапия с летрозол (т.н. късна разширена адювантна популация). Пациентките, които минават от плацебо на терапия с летрозол са прекъснали адювантна терапия с тамоксифен средно около 31 месеца (от 14 до 79 месеца).
При актуализацията средната продължителност на проследяването е 49 месеца. В групата на пациентите получавали летрозол поне 30 % са били проследени в продължение на 5 години и 59% в продължение на поне 4 години. Актуализираният анализ на свободната от болестни прояви преживяемост показва че летрозол значително редуцира риска от рецидив на рака на гърдата в сравнение с плацебо (HR 0,68; 95% CI 0.55 ,0.83; R=0,0001). Летрозол също значително намалява (с 41 %) вяроятностга от нов инвазивен контралатерален тумор в сравнение с плацебо (odds ratio 0,59; 95 % CI 0.36,0.96; R=0,03). Няма значима разлика при далечна свободна от болестни прояви преживяемост или обща преживяемост.
Резултатите от проучването на костната минерална плътност (включени 2 пациентки) при актуализацията (средна продължителност на проследяването 40 месеца) показват, че на 2-та година, в сравнение с изходните стойности, пациентките получавали летрозол са в по-голяма степен подложени на риск от намаляване на костната минерална плътност в бедрената кост (средно намаляване 3,8 %, в сравнение с 2,0% при групата с плацебо) (РНЗ,012, коригирана за употребата на бифосфонати, Р=0,018). Пациентките, получаващи летрозол са свързани с по-изразено намаляване на костната плътност в лумбалната област на гръбначния стълб, въпреки че не са установени съществени различия.
По време на проучването едновременното приложение на калций и витамин Д е задължително.
При осъвременяването, резултатите (при средна продължителност на проследяване 50 месеца) от проучване на липидния профил (включени 347 пациентки) не показват значителни различия между летрозол и плацебо по отношение на общия холестерол, и липидните фракции.
В актуализирания анализ 11,1 % от пациентките на летрозол съобщават за сърдечно-съдови нежелани реакции по време на лечението, спрямо 8,6 % за групата на плацебо. Тази събития включват инфаркт на миокарда (летрозол 1,3%, плацебо 0,9%), ангина налагаща хирургична лечение (летрозол 1,0%, плацебо 0,8%), новопоявила се или влошаваща се ангина (летрозол 1.7% спрямо плацебо 1,2%), тромбоемболизъм (летрозол 1,0%, плацебо 0.6%) и мозъчно-съдови инциденти (летрозол 1,7% спрямо плацебо 1,3%).
Не са наблюдавани значителни различия в общото физическо и интелектуално състояние, което подсказва, че като цяло летрозол не влошава качеството на живот, при сравнение с плацебо.
Терапевтични различия в полза на плацебо са установени при оценка на пациенти със специфични физически проблеми, различни болки, жизненост, сексуални и вазомоторни проблеми. Макар че са статистически значими, счита се че тези разлики нямат клинично приложение.
Терапия на първа линия
За да се сравнят летрозол 2,5 mg с тамоксифен 20 mg, като ггьрва линия терапия при жени в менопауза и напреднал карцином на млечната жлеза беше проведено контролирано двойно сляпо клинично проучване. При всички 907 включени в проучването жени, летрозол превъзхождаше тамоксифен по отношение на времето до прогресия на заболяването (първичен критерий) и общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничните ползи.
Резултатите са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5 Резултати при междинно проследяване 32 месеца
Времето до прогресия на заболяването и степента на клиничен отговор са значително по-добри за летрозол в сравнение с групата с тамоксифен, както при пациентки с неясен рецепторен статус, така и при такива, позитивни за хормонални рецептори. Подобно на това, времето до прогресия на заболяването е значително по-дълго и степента на клиничен отговор - значително по-висока за летрозол без значение дали е била прилагана адювантна антиестрогенна терапия или не. Времето до прогресия на заболяването е значително по-дълго за летрозол без значение от локализацията на тумора. Средното време до прогресията също е два пъти по-дълго за летрозол, прилагана на пациентки с мекотьканна локализация на първичното огнище (средно 12,1 месеца за летрозол, 6,4 месеца за тамоксифен) и при пациентки с висцерални метастази (средно 8,3 месеца за летрозол, 4,6 месеца за тамоксифен). Честотата на клиничен отговор също е по-висока при пациентки с мекотьканна локализация на тумора, лекувани с летрозол (50% спрямо 34% за тамоксифен), както и за пациентки с висцерални метастази (28% за летрозол спрямо 17% за тамоксифен).
Дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентките на друга терапия при прогресия на заболяването или прекратяване на участие в проучването. Приблизително 50% от пациентките преминават на срещуположното рамо на терапия и преминаването е напълно завършено за 36 месеца. Средното време до преминаване на друга терапия е 17 месеца (от летрозол на тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен на летрозол).
Приложението на летрозол като първа линия терапия за карцином на млечната жлеза в напреднал стадий води до средна обща преживяемост 34 месеца, при 30 месеца за тамоксифен (Logrank тест Р=0,53, не е значимо). По-добра преживяемост е свързана с летрозол поне до 24 месец. Честотата на преживяване 24 месеца е 64% за групата на лечение с летрозол спрямо 58% за групата на лечение с летрозол тамоксифен. Липсата на предимства по отношение на общата преживяемост за летрозол би могла да бъде обяснена с дизайна на проучването, позволяващ преминаване.
Общата продължителност на ендокринната терапия (време до химиотерапията) е значително по-голяма за летрозол (средно 16,3 месеца, 95% С1 от 15 до 18 месеца), в сравнение с тамоксифен (средно 9,3 месеца, 95% С1 от 8 до 12 месеца) (Logrank Р=0,0047).
Лечение на втори избор
Проведени са две контролирани проучвания, сравняващи две дози летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) съответно с мегестрол ацетат и с аминоглутетимид, при жени в менопаузата с напреднал рак на гърдата, лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресия на заболяването не е съществено различно между летрозол 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р = 0,07). Статистически значими различия се наблюдават в полза на летрозол 2,5 mg в сравнение с мегестрол ацетат в степента на общия туморен отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04) и във времето до настъпване на неефективност на терапията (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значително в двете рамена (Р=0.2).
Във второто проучване степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид относно времето до прогресия (Р=0,008), времето за достигане на неефективност на лечението (Р=0,003) и общата степен на преживяемост (Р=0,002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Летрозол се абсорбира бързо и изцяло в стомашно-чревния тракт (средна абсолютна бионаличност 99,9%). Присъствието на храна леко понижава степента на абсорбция (средно tmax = 1 час на гладно спрямо 2 часа след хранене; средно Cmax = 129 ± 20,3 mmol/l на гладно спрямо 98,7 ± 18,6 mmol/l след хранене), но степента на абсорбция (AUC) остава непроменена. Незначителното отражение върху степента на резорбция се счита за клинично незначимо и следователно летрозол може да се приема независимо от времето на хранене.
Разпределение
Свързването на летрозол с плазмените протеини в приблизително 60%, предимно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагането на 2,5 mg маркиран 14С летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменено вещество. Следователно ефективната концентрация на метаболитите е ниска. Летрозол се разпределя в тъканите бързо и екстензивно. Привидният обем на разпределение в steady state е около 1,87 ± 0,47 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Основният път на елиминиране на летрозол е метаболитния клирънс до фармакологично неактивен карбинолов метаболит (CLcr = 2.1 l/h), но то е относително бавно в сравнение с кръвния поток през черния дроб (около 90 l/h). Установено е, че изоензимите ЗА4 и 2А6 на цитохром Р450 могат да превръщат летрозол в неговия метаболит. Формирането на несъществени неидентифицирани метаболити и директното екскретиране през бъбреците и в изпражненията играе несъществена роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на две седмици след приложението при здрави менопаузални доброволки на 2,5 mg маркиран с С14 летрозол, 88,2 ± 7,6% от радиоактивносгта е установена в урината и 3,8 ± 0,9% в изпражненията. Най-малко 75% от радиоактивността, установена в урината за период до 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата), се приписва на глюкуроновото производно на карбиноловия метаболит, около 9% -на два неидентифицирани метаболита и 6% - на непромения летрозол.
Привидният краен полуживот в плазмата е около 2 дни. След прилагане на 2,5 mg дневна доза, steady-state нивата се достигат след 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации steady-state са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след приемане на единична доза от 2,5 mg, но са само 1,5 до 2 пъти по-високи от steady-state стойностите, предсказани от концентрациите, измерени след единична доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при прилагане на дневна доза от 2,5 mg. Тъй като steady-state нивата се запазват във времето, може да се заключи, че няма продължително натрупване на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Специални категории пациенти
В едно проучване, включващо 19 доброволци с различна степен на бъбречната функция (24-часов клирънс на креатинина 9 до 116 ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след прилагане на единична доза от 2,5 mg. В друго подобно изпитване при лица с различна степен на чернодробната функция (степен В по Child-Pugh) средните стойности на AUC при доброволците с умерено тежка чернодробна недостатъчност са с 37% по-високи, но все пак в границите на нормалните стойности, наблюдавани при лицата без чернодробна недостатъчност. В проучване, сравняваща фармакокинетиката на летрозол след прием на еднократна доза при 8 пациента мъже с чернодробна цироза и тежка чернодробна недостатъчност (степен С по Chlld-Pugh) спрямо здрави доброволци (N=8), AUC и нарастват съответно с 95 и 187%. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание и след преценка на съотношението между потенциалните полза и риск за всеки подобен пациент.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При различни предклинични проучвания за безопасност, проведени със стандартни животински видове, няма данни за системна или таргетна органна токсичност.
Летрозол показва ниска степен на остра токсичност при гризачи, приемащи до 2000 mg/kg. При кучета летрозол причинява признаци на умерена токсичност при доза 100 mg/kg.
При проучвания за токсичност при плъхове и кучета с повтарящи се дози с продължителност до 12 месеца, основните наблюдавани прояви могат да се припишат на фармакологичното действие на лекарственото вещество. Дозировката, при която няма нежелани реакции и при двата вида е 0,3 mg/kg.
Проучванията in vitro и in vivo на мутагенния потенциал на летрозол не разкриват индикации за генотоксичност.
При едно 104-седмично проучване за карциногенност при плъхове не са установени свързани с лечението тумори при мъжките плъхове. При женските плъхове е установена понижена честота на доброкачествените и злокачествени гръдни тумори при всички дозировки на летрозол.
Перорален прием на летрозол при бременни плъхове води до леко повишение на появата на малформации у плода при тези животни, но не е възможно да се прецени дали това е индиректно следствие от фармакологичните свойства (инхибиране на синтезата на естрогени), или директен резултат от ефекта на летрозол (вижте препоръките в т.4.3 и т.4.6).
Предклинични наблюдения са ограничени до тези ефекти с известно фармакологично действие , което е единственото съображение за безопасност при хора, изведено от проучванията при животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Лактоза монохидрат
Целулоза, микрокристална (Е460)
Царевично нишесте, прежелатинизирано
Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат (Е572)
Колоиден силициев диоксид (Е551)
Състав на покритието:
Макрогол (PEG 8000)
Талк (Е553b)
Хипромелоза (Е464)
Титанов диоксид (Е171)
Железен оксид, жълт (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Блистер ПВ Х/алуминий.
Големина на опаковката: 10, 28, 30, 50,60,84,90 ,98 или 100 таблетки в картонена кутия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H. Hafherstrasse 211, 8054 Graz, Австрия
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
<{ММ/ПТГ}>
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
<{ММ/ПТГ}>
