КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Lapozan orodisp. tabl. 5 mg x 20; x 30; x 50/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Лапозан 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Lapozan 5 mg orodispersible tablets
Лапозан 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Lapozan 10 mg orodispersible tablets
Лапозан 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Lapozan 15 mg orodispersible tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Lapozan 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата: Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 5 mg оланзапин (olanzapine).
Lapozan 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата: Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 10 mg оланзапин {olanzapine).
Lapozan 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата: Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 15 mg оланзапин (olanzapine).
Помощни вещества:
Всяка таблетка, диспергираща се в устата Lapozan 5 mg съдържа 37.85 mg лактоза монохидрат (еквивалентно на 35.96 mg лактоза безводна).
Всяка таблетка, диспергираща се в устата Lapozan 10 mg съдържа 75.70 mg лактоза монохидрат (еквивалентно на 71.92 mg лактоза безводна).
Всяка таблетка, диспергираща се в устата Lapozan 15 mg съдържа 113.55 mg лактоза монохидрат (еквивалентно на 107.88 mg лактоза безводна).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Lapozan orodisp. tabl. 5 mg x 20; x 30; x 50/
Таблетка, диспергираща се в устата.
Lapozan 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата са жълти, кръгли, биконвексни, с вдлъбнато релефно изображение „5" от едната страна и без надпис от другата страна.
Lapozan 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата са жълти, кръгли, биконвексни, с вдлъбнато релефно изображение „10" от едната страна и без надпис от другата страна.
Lapozan 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата са жълти, кръгли, биконвексни, с вдлъбнато релефно изображение „15" от едната страна и без надпис от друга га страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Възрастни
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор. Оланзапин е показан за лечение на умеренотежки до тежки манийни епизоди. Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполарно разстройство, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).
4.2. Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Шизофрения:
Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg/дневно.
Манийни епизоди:
Препоръчваната начална доза оланзапин е 15 mg като еднократна дневна доза при монотерапия или 10 mg дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1).
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за превенция на рецидив се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нов маниен, смесен или депресивен епизод, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на разстройство на настроението, спрямо клиничните показания.
По време на лечението на шизофрения, маниен епизод и при профилактика на рецидив на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние, като тя трябва да варира от 5mg до 20 mg/d. Приложение на по-висока от препоръчваната начална доза е показано само след съответна клинична преоценка и трябва да става през интервали не по-малки от 24 часа.
Оланзапин може да се приема без да се съблюдава храненето, тъй като абсорбцията му не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Lapozan 5 mg таблетка, диспергираща се в устата, трябва да бъде поставена в устата, където тя бързо се диспергира в слюнката така, че да бъде лесно преглътната. Отстраняването от устата на интактна диспергираща се в устата таблетка е трудно. Тъй като диспергиращата се в устата таблетка е трошлива, тя трябва да бъде приета веднага след изваждането й от блистера. Друга възможност е таблетката да се разтвори в пълна чаша вода или друга подходяща напитка (портокалов сок, ябълков сок, мляко или кафе) непосредствено преди приема.
Оланзапин таблетка, диспергираща се в устата има същата дозировка и честота на приложение както оланзапин филмирани таблетки. Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата, може да бъде използван като алтернатива на оланзапин филмирани таблетки.
Деца и юноши
Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради липса на данни за безопасност иефикасност. При краткосрочни проучвания е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина при юноши в сравнение с възрастни пациенти (вж. точки 4.4,4.8, 5.1 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. точка 4.4).
Увреждане на бъбречната и/или чернодробната функция
По-ниска начална доза (5 mg) трябва да се има предвид при такива пациенти. В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол
Началната доза и дозовият интервал обикновено не е необходимо да се променят при жени, спрямо тези при мъже.
Пушачи
Началната доза и дозовият интервал обикновено не е необходимо да се променят при не-пушачи. спрямо тези при пушачи.
Когато е налице повече от един забавяш, метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид приложението на по-ниска начална доза. При такива пациенти трябва да се подходи предпазливо при необходимост от повишаване на дозата,
В случаите, при които се счита за необходимо повишаване на дозата с 2.5 mg трябва да се използват филмирани таблетки Lapozan.
(Вижте точка 4.5 и точка 5.2).
4.3. Противопоказания/Lapozan orodisp. tabl. 5 mg x 20; x 30; x 50/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на глаукома със затворен ъгъл.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на антипсихотично лечение, подобрението в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат строго наблюдавани в този период.
Психоза, свързана с демениия, и/или поведенчески нарушения Оланзапин не е показан за лечение на психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчно-съдови инциденти. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност от
12 седмици) при пациенти в старческа възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция и/или поведенчески нарушения, е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността в групата на пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е била свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4.4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация към увеличена смьртност, включват възраст > 65 години, дисфагия, седация, нарушено (недостатъчно) хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр. пневмония със или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това, честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с тези на плацебо, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, напр., инсулт, преходен исхемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (1,3 % спрямо 0,4%, съответно). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са наблюдавани мозъчно-съдови нежелани събития, са имали предшестващи рискови фактори. Възраст > 75 години и съдов/смесен тип деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установявана ефикасността на оланзапин.
Болест на Паркинсон
Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани с приема на допаминов агонист, не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани случаи на влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вж. точка 4.8), а оланзапин не е бил по-ефективен от плацебо при лечение на тези психични симптоми. В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза от антипаркинеонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да останат на същото лечение и дозировка по време на проучването. Оланзапин е започнат с дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.
Невполептичен малигнен синдром (НМС)
НМС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотичен лекарствен продукт. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и нарушения на сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатининфосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични продукти, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет
Рядко е докладвана хипергликемия и/или поява или декомпенсация на известен диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход (вж. точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се клинично проследяване в съответствие с практическите ръководства за правилно лечение с антипсихотици. Пациентите на лечение с някакъв антипсихотичен продукт, включително с Lapozan, трябва да се проследяват за белези и симптоми на хипергликемия (като полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или тези с рискови фактори за развитие на захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на гликемичния контрол. Редовно трябва да се следи телесното тегло.
Промени в липидните показатели
Наблюдават се нежелани промени в серумните нива на липидите при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо контролирани клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Промените в серумните липиди трябва да се лекуват както е възприето в клиничната практика, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на липидни нарушения. Липидните показатели на пациенти на лечение с антипсихотични продукти, включително Ьарогап, трябва редовно да се проследяват в съответствие с практическите ръководства за правилно лечение с антипсихотици.
Аитихолинергична активност
Въпреки че при in vitro проучванията оланзапин показва аитихолинергична активност, опитът по време на клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и свързани с тях състояния.
Чернодробна функция
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на серумните трансаминази, аланин аминотрасфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), особено в началото на лечението.
Повишено внимание се изисква при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни заболявания, довели до ограничаване на функционалния резерв на черния дроб или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случай на повишаване на ALT и/или AST по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обмисляне на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включващ хепато - целуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Неутропения
Необходимо е внимание при пациенти, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при пациентите за които е известно, че получават продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за потискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с потискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечеиие или химиотерапия, както и при пациентите с еозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се докладва често при едновременно приложение на оланзапин и валпроат (вж. точка 4.8).
Прекъсване на лечението
Симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (< 0,01) при рязко спиране на оланзапин.
QT интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на QTc-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] > 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходен QTc < 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в свързаните с тях кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при пациенти в напреднала възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбемболизъм
Много рядко (< 0,01%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен тромбемболизъм. Не е установена причинно-следсвена връзка между появата на венозния тромбемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр., обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.
Общо действие върху ЦНС
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на директните и индиректни допаминови агонисти.
Гърчове
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. При повечето от тези случаи е имало анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия
В клинични проучвания с лекарствен продукт за сравнение и продължителност на лечението една година или по-малка, приложението на оланзапин е свързано със статистически значима по-ниска честота на случаите на дискинезия. изискващи спешно лечение. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или спиране на приема на продукта. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се появят след прекъсване на лечението.
Ортостатична хипотония
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст нечесто е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 години.
Употреба при деца и юноши под 18-годшина възраст
Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитните параметри и увеличаване на пролактиновото ниво. Не се проучвани дългосрочните последствия от тези нежелани събития и те остават непознати (вж. точки 4.8 и 5.1).
Лактоза:
Lapozan таблетки, диспергиращи се в устата съдържат лактоза. Пациенти с редките наследствени форми на непоносимост към лактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за лекарствени взаимодействия са проведени само при възрастни.
Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1А2. веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукиия на CYP1A2
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обмисяне възможността за повишаване на дозата оланзапин при необходимост (вж. точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2
Флувоксамин, специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на AUC на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започнато лечение с инхибитор на CYP1A2.
Намаляване на бионаличността
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), еднократни дози дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху друга лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на директните и индиректни допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма на следните активни вещества: трициклични антидепресанти (метаболизиращи се предимно от, CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2C19).
He е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, при едновременното им приложение.
Терапевтичното лекарствено мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат, след включването на оланзапин.
Влияние върху ЦНС
Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху функциите на централната нервна система.
Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинеонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вж. точка 4.4).
QTc- интервал
Оланзапин трябва да се прилага внимателно едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала. (вж. точка 4.4).
4.6. Бременност и кърмене
Няма достатъчен брой добре контролирани проучвания при бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за плода.
Много рядко са докладвани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместър на бременността.
В клинично проучване при здрави, кърмещи жени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg), при стационарно състояние е определена като 1,8 % от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
Тъй като, оланзапин може да доведе до появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай, че им се налага да управляват на машини, включително моторни превозни средства.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Lapozan orodisp. tabl. 5 mg x 20; x 30; x 50/
Възрастни
Най-често ( наблюдавани при > 1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вж. точка 4.4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм (вж. точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходно безсимптомно увеличение на серумните трансаминази (вж. точка 4.4), обрив, астения, умора и оток.
В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и отклонения на лабораторни показатели по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: Много чести (>10%), чести (> 1% и < 10%). нечести (> 0,1% и < 1%), редки (> 0.01% и < 0,1%), много редки (< 0,01%), с неизвестна честота (не може да бъде определена от наличните данни от спонтанни съобщения).
| Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия | Левкопения Неутропения |
Тромбоцитопения | |
| Нарушения на имунната система | Алергична реакция | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишаване на теглото1 | Повишено ниво на холестерол2,3 Повишено ниво на глюкоза4 Повишено ниво на триглицериди2'5 Глюкозурия Повишен апетит |
Поява или декомпенсация на диабет, понякога свързан с кегоацидоза или кома, включително фатални случаи (вж.точка 4.4) Хипотермия |
|
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност | Замаяност Акатизия6 Паркинсонизъм6 Дискинезия6 | Гърчове, когато в повечето случаи са докладвани анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове Невролептичен малигнен синдром (вж. точка 4.4) Дистония (включително окулогирация) Тардивна дискинезия Симптоми на отнемане7 |
|
| Сърдечни нарушения | Брадикардия Удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4) | Камерна тахикардия/фибрилация, внезапна смърт (вж. точка 4.4) | ||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотония | Тромбемболизъм (включително белодробен емболизъм и тромбоза на дълбоките вени) | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Леки, преходни антихолинергични ефекти, включващи обстипация и сухота в устата | Панкреатит |
||
| Хепато-билиарни нарушения | Преходни, безсимптомни повишения на серумните трансаминази (ALT, AST), особено в началото на лечението (вж. точка 4.4) | Хепатит (включващ хепато целуларно, холестатично или смесено чернодлобно увреждане) |
||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | Реакция на фоточувствителност Алопеция | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Рабдомиолиза | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Закъсняване на началото на микцията | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Приапизъм | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения Умора Оток |
|||
| Изследвания | Повишени плазмени нива на пролактин8 | Висока креатинфосфокиназа Повишен общ билирубин | Повишена алкална фосфатаза |
1 Клинично сигнификантно повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории по Индекса на телесна маса (ИТМ). Повишаване на теглото с> 7% спрямо изходното телесно тегло е много често, а с > 15% спрямо изходното телесно тегло е често наблюдавано. Наддаване с > 25% от изходното им телесно тегло е много често при пациенти с продължителна експозиция.
2 Средното повишение на концентрациите на липидите на гладно (общ холестерол. холестерол в LDL и триглицериди) е по-високо при пациенти без данни за нарушение на липидния метаболизъм в началото на проучването.
3 Наблюдава се при нормални изходни нива на холестерола на гладно (< 5,17 mmol/1), които нарастват до високи (> 6,2 mmol/1). Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно от гранични (> 5,17 - < 6,2 mmol) до високи (> 6.2 mmol) са много чести.
4 Наблюдава се при нормални изходни нива на глюкоза на гладно (< 5,56 mmol/l), които нарастват до високи (> 7 mmol/l). Промени в изходните нива на глюкозата на гладно от гранични изходни стойности (> 5,56 - < 7 mmol/l) до високи (> 7 mmol/l) са много чести.
5 Наблюдава се при нормални изходни нива на триглицеридите на гладно (< 1,69 mmol/l), които нарастват до високи (> 2, mmol/l). Промени в изходните нива на триглицеридите на гладно от гранични (> 1,69 mmol/l - < 2, mmol/l) до високи (> 2, mmol/l) са много чести.
6 В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но без статистически значими разлики спрямо плацебо. При лекуваните с оланзапин пациенти има по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с лекувани с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза за индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни синдроми.
7 Симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.
8 Свързаните с това клинични прояви (напр. гинекомастия, галакторея и уголемяване на гърдите) са редки. При повечето пациенти нивата се връщат до нормалните стойности без да е необходимо прекратяване на лечението.
Продължителна употреба (поне 48 седмици)
С времето броят на пациентите, които развиват нежелани лекарствени реакции, като клинично сигнификантни промени в покачване на теглото, кръвната глюкоза, общият/LDL/HCL холестерол или триглицеридите се увеличава. При възрастни пациети, които завършват 9-12-месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 4-6 месеца.
Специални групи пациенти
В клинични проучвания при пациенти в старческа възраст с деменция лечението с оланзапин се свързва с по-висока честота на смъртни случаи и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (вж. също точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са смущения в походката и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.
При клинични проучвания при пациенти с лекарственоиндуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации.
При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания комбинираното лечение с валпроат и олапзапин води до честота на неутропенията 4,1%, потенциален съдействащ фактор може да са високи плазмени нива на валпроат.
Олапзапин, приложен с литий или валпроат, води до повишена честота (>10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на теглото. Нарушение на говора също е докладвано често. При лечение с олапзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с > 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на лечение на острото състояние (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с >7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Деца и юноши
Олапзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар да не са провеждани клинични проучвания за паралелно сравняване на влиянието на оланзапин при юношите спрямо възрастните, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.
Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (> 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни при сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на юношите, които имат клинично значимо наддаване на тегло, са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на теглото9, повишено ниво натриглицериди10, повишен апетит.
Чести: Повишено ниво на холестерол 11
Нарушения на нервната система
Много чести: Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: Повишения на серумните трансаминази (ALT/AST; вж. точка 4.4).
Изследвания
Много чести: Понижен общ билирубин, повишена GGT, повишено плазмено ниво на пролактин12.
9 Повишаване на теглото > 7% от изходното телесно тегло (kg) се наблюдава много често и > 15% от изходното телесно тегло се наблюдава често. При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) приблизително половината пациенти юноши наддават > 15%, а почти една трета наддават > 25% от изходното си телесно тегло. Сред пациентите юноши средното наддаване на тегло е най-голямо при пациентите, които изходно са със свръхтегло или със затлъстяване.
10 Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (< 1,016 mmol/l), които нарастват до високи (> 1,467 mmol/l), и промяна в изходните нива на триглицеридите на гладно от гранични (> 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) до високи (> 1,467 mmol/l).
11 Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно от нормални (< 4,39 mmol/l) до високи (> 5,17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно от гранични (> 4,39 - < 5,17 mmol/l) до високи (> 5,17 mmol/l) са много чести.
12 Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.
4.9. Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота >10%) включват тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от обнубилацио до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делириум, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) и кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 пт£, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 % оланзапин перорално.
Лечение на предозирането
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Може да се приложат стандартните мерки за лечение при предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на бионаличността на оланзапин с 50 до 60%.
Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечно-съдовата функция е необходимо с цел улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотоци, диазепини, оксазепини и тиазепини
АТСкод: N05AH03
Оланзапин е антипсихотичен, антиманиен и стабилизиращ настроението лекарствен продукт, който показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.
В преклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори (Ki; <100 nM) за серотонин 5 HTзл/го 5 HT3, 5 HT6; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори ml - m5; алфа1- адренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията за влияние на оланзапин върху поведението при животни показва 5HT, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5HT2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5HT2 активност в сравнение с D2 активността при in vivo модели. Електрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (A 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (A9), е малък. Оланзапин потиска условния рефлекс на отбягване, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, ефект, подсказващ нежелано повлияване на моторните функции . За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора при провеждане на тестове, за установяване на анксолитична активност.
Проучвания с позитрон-мисионна томография (PET) при здрави доброволци оланзапин в еднократна перорална доза (10 mg) показва по-голямо свързване 5HT2A, в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез компютърна томография с емисия на единичен фотон (8PECT) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.
В две от две плацебо-контролирани и в две от три контролирани с лекарствен продукт за сравнение кличнични проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизифренията, шизоафективните или подобни нарушения, включващо 1 481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asberg за оценяване на тежестта на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходната спрямо крайната оценка на настроението, показва статистически значимо подобрение (р= 0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарно разстройство, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) при намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици. Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В отделно проучване като допълнение на лечение с литий или валпроат за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голяма редукция на симптомите на мания в сравнение със самостоятелното приложение на литий или валпроат след 6 седмици.
В 12 месечно проучване за профилактика на рецидиви на маниен епизод, при пациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка за профилактика на рецидиви на маниен епизод при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на профилактиране на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12-месечно проучване при профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал сходна клинична ефикасност като тази на литий по отношение на първичната крайна точка за профилактика на рецидив на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=0.055).
При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на маниен или смесен епизод при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е със статистически значима по-добра клинична ефективност спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполярното разстройство, съгласно диагностичните критерии на синдрома.
Педиатрична популация
Опитът при юноши (възраст 13 до 17 години) е ограничен до краткосрочни данни за ефективност при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като флексибилна доза, започваща от 2,5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават сигнификантно повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промени в общия холестерол, холестерол в LDL, триглицериди и пролактина (вж. точки 4.4 и 4.8), изследвани на гладно е по-голяма при юноши, отколкото при възрастни. Няма данни за поддържане на ефекта, а данните за дългосрочната безопасност са ограничени (вж, точки 4.4 и 4.8).
5.2. Фармакокинетични свойства
Оланзапин таблетки диспергиращи се в устата може да бъде използван като алтернатива на оланзапин филмирани таблетки.
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига пикови плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Основният метаболит в кръвта е 10-N-глюкоронид. който не преминава през кръв но-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450- CYP1А2 и P450-CYP2D6. In vivo и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния лекарствен продукт. След перорално приложение, време на полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави индивиди в старческа възраст (65 г. и повече) времето на полуживот е удължено в сравнение с по-младите индивиди (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдават при индивидите в старческа възраст не се отличава от тази при по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.
При жени времето на полуживот е леко удължено (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с този при мъжете, а клирънсът е редуциран (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 т%) е сравним между жените (n=467) и мъжете (n=869).
Не е установена значима разлика във времето на полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа), както и в клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <10 ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.
При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, времето на полуживот (39,3 часа) е удължено, а клирънсът (18,0 l/час) намален, в сравнение със здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) времето на полуживот е удължено (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение е пушачите. Въпреки това, степента на влияние на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата интериндивидуална вариабилност.
Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучвания проведени сред европейци, японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е 93% при концентрации в рамките от 7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумина и алфа1- кисел гликопротеин.
Педиатрична популация
Юноши (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е с около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи сред юношите. Подобни фактори е възможно да допринасят за по-високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Остра токсичност(при прилагане на еднократна доза)
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация, и потискане на увеличаването на теглото. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят еднократна доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните прояви спадат седиране, атаксия, тремор, ускорен пулс, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до потискане на съзнанието.
Хронична токсичност
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност:
Ефекти върху хематологияните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцитите при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костно-мозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [AUC] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При кучета с цитопения не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните клетки или пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието и намаляване нивото на активност.
Мутагенност
Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените в пълен обем стандартни тестове, включващи бактериални мутационни тестове и in vitro и in vivo тестовете при бозайници.
Канцерогенност
Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Натриев цикламат
Левоментол
Магнезиев стеарат
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
2 години.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
6.5. Данни за опаковката
Lapozan таблетки, диспергиращи се в устата се доставят в кутии с 20, 30 или 50 таблетки в блистерни опаковки (трипластово А1 /А1 фолио).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се унищожат в съответствие с местните изисквания.
7. Притежател на разрешението за употреба
Medochemie Ltd., 1-10 Constantmopeoleous Steet, 3011, Limassol, Кипър
8. Номер(а) на разрешението за употреба
Lapozan 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата:
Lapozan 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата:
Lapozan 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата:
9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба
Дата на първо разрешение: Дата на последно подновяване:
10. Дата на актуализиране на текста
3 юли 2009
