Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА  ПРОДУКТА/Itraconazol fungizol   100 mg capsules/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Итраконазол Фунгизол 100 mg капсули, твърди
Itraconazol Fungizol 100 mg capsules, hard

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула, твърда, съдържа 100 mg итраконазол (itraconazole).

Помощно вещество:
Всяка твърда капсула съдържа 224,31 mg захароза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Itraconazol fungizol   100 mg capsules/

Капсули,твърди.
Твърди желатинови капсули №. 0, с непрозрачни капачка и тяло, съдържащи жълто-бежови сферични микрогранули

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

- Вулво-вагинална кандидоза,
- Орална кандидоза,
- Дерматофитози причинени от организми, чувствителни към итраконазол (например tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum)
- Питириазис верзиколор.
- Онихомикози, причинени от дерматофити и/или дрожди.
- Системна кандидоза.
- Криптококови инфекции (включително криптококов менингит). При пациенти с потиснат имунитет, страдащи от криптококоза, и при пациенти с криптококоза на ЦНС итраконазол е показан само ако обичайно препоръчаното лечение в началото е неподходящо или неефикасно.
-Хистоплазмоза.
-Аспергилоза. Итраконазол може да се използва за лечение на пациенти, страдащи от инвазивна аспергилоза, при които се установяват рефрактерност или непоносимост към амфотерицин В.
- Поддържаща терапия при пациенти със СПИН за предотвратяване на рецидив на опортюнистична гъбична инфекция, при която системното противогьбично лечение от първа линия е неподходящо или неефективно .

Поради фармакокинетичните му свойства, перорално приложеният итраконазол (капсули) не трябва да се използва като начално лечение при пациенти с тежки, застрашаващи живота форми на системни микози. Пероалните форми следва да ее използват като продължаващо лечение след началното лечение с интравенозно приложен итраконазол (вж. точка 4.4).

Трябва да се обърне внимание на официалното ръководство относно подходящото приложение на противогьбичните агенти.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Начин на приложение:
Перорално приложение.

За максимално абсорбиране итраконазол трябва да се приема непосредствено след хранене.
Капсулите трябва да се поглъщат цели.

ПОКАЗАНИЯ	ДОЗА	ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ЛЕЧЕНИЕТО
Гинекологични инфекции:
- Вулво-вагинална кандидоза	200 2 пъти дневно или 200 mg 1 път дневно	1 ден   3 дни
Дерматологични/Очни показания:
- Питириазис верзиколор	200 mg 1 път дневно	7 дни
-Tinea corporis, tinea cruris	100 mg 1 път дневно или 200 mg 1 път дневно	15 дни или 7 дни1
-Tinea pedis, tinea manuum	100 mg 1 път дневно	30 дни
-Орална кандидоза	100 mg 1 път дневно	15 дни1

¹ При някои пациенти с нарушения на имунната система, като неутропения, СПИН или трансплантирани пациенти, бионаличността на перорално приетия итраконазол може да е намалена. В тези случаи може да се наложи удвояване на дозата.

Онихомикози
Онихомикозите могат да се лекуват чрез пулсов или продължителен режим. Пулсово лечение (вж. таблицата по-долу):
Пулсовото лечение с итраконазол се състои от приемане на две капсули два пъти на ден (200 mg 2 пъти на ден) в продължение на една седмица.

За инфекции на ноктите на пръстите на ръцете се препоръчват две пулсови лечения, а за инфекции на ноктите на пръстите на краката - три. Всяко пулсово лечение трябва да е съпроводено от период от три седмици без лечение. Клиничният отговор може да бъде забелязан под формата на растеж на ноктите, когато лечението е приключило.

Местоположение на онихомикозите	Седмица 1	Седмица 2/ Седмица 3/ Седмица 4	Седмица 5	Седмица 6/ Седмица 7/ Седмица 8	Седмица 9
Нокти на крака със или без засягане на ноктите на ръцете	Първи цикъл на пулсово лечение	Без лечение с итраконазол	Втори цикъл на пулсово лечение	Без лечение с итраконазол	Трети ЦИКЪЛ на пулсово лечение
Само ноктите на ръцете	Първи цикъл на  пулсово лечение	Без лечение с итраконазол	Втори цикъл на пулсово лечение	-	-

- Продължително лечение:
Две капсули на ден (200 mg 1 път на ден) за три месеца.
Скоростта на елиминиране на итраконазол в тъканта на кожата и ноктите е по-бавна, отколкото в кръвната плазма. Оптималният клиничен и микологичен отговор се достига две до четири седмици след лечение за кожни инфекции и шест до девет месеца след лечение за инфекции на ноктите.

Системни микози
(дозите се променят в зависимост от инфектиращия организъм)

Продължителността на лечение за системни гъбични инфекции ще се определя от микологичния и клиничен отговор на лечението:

ПОКАЗАНИЯ	ДОЗА	СРЕДНА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ	КОМЕНТАР
Аспергилоза Кандидоза	200 mg 1 път дневно 100-200 mg 1 път на ден	2-5 месеца 3 седмици-7 месеца	Повишете дозата до 200 mg 2 пъти на ден в случай на дисеминирана инфекция
Не-менингококова криптококоза Криптококов менингит	200 mg 1 път дневно 200 mg 2 пъти на ден	10 седмици 2-6 месеца	Поддържащо лечение (случаи на менингит): 200 mg 1 път дневно
Хистоплазмоза	200 mg 1 път дневно 200 mg 2 пъти на ден	8 месеца	-

- Намалена стомашна киселинност:
Абсорбцията на итраконазол е нарушена, когато е намалена стомашната киселинност. За информация относно пациенти с ахлорхидрия, пациенти на лечение с потискащи киселинната секреция продукти или приемащи антиацидни лекарствени продукти, вижте точка 4.4.

Нарушена абсорбция при пациенти със СПИН и неутропения може да доведе до ниски кръвни нива на итраконазол и липса на ефективност. В подобни случаи може да се наложи проследяване на кръвните нива и ако е необходимо титриране на дозата.

_{Употреба при деца}
Итраконазол не трябва да се употребява при деца, тъй като клиничните. Данни за приложението при деца са ограничени (вж. точка 4.3).

_{Употреба при пациенти в напреднала възраст}
Не се препоръчва

_{Употреба при пациенти с чернодробно увреждане}
Налични са ограничени данни за употреба на перорален итраконазол при пациенти с чернодробно увреждане. Трябва да се подхожда с внимание, когато този лекарствен продукт се прилага при такава група пациенти (вж. точка 5.2).

_{Употреба при пациенти с бъбречно увреждане}
Налични са ограничени данни за употреба на перорален итраконазол при пациенти с бъбречно увреждане. Трябва да се подхожда с внимание, когато този лекарствен продукт се прилага при такава група пациенти

4.3 Противопоказания/Itraconazol fungizol   100 mg capsules/

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.

Итраконазол не трябва да се използва по време на бременност и кърмене с изключение на животозастрашаващи състояния (вж. точка 4.6).

Деца:
Опитът с итраконазол при деца е ограничен, поради което итраконазол не трябва да се прилага на деца, освен ако очакваните ползи превишават рисковете (вж. точка 4.2).

Съвместното приложение на следните лекарства с Итраконазол Фунгизол е противопоказно (вж. също точка 4.5):

- Метаболизирани чрез CYP3A4 субстрати, които могат да удължат QT интервала, например астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин, са противопоказни с Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули. При съвместното приложение може да се получат повишени плазмени концентрации на тези субстрати, което може да доведе до удължаване на QT и рядка проява на torsade de pointes.

- Метаболизирани чрез CYP3A4 HMG-CoA редуктазни инхибитори като аторвастатин, ловастатин и симвастатин.

- Триазолам и перорално приложен мидазолам.

- Алкалоиди на моравото рогче като дихидроерготамин, ергометрин (ергоновин), ерготамин и метилергометрин (метилергоновин).

- Елетриптан.

- Низолдипин.

- Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули не трябва да се прилага на пациенти с прояви на камерна дисфункция като застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) или анамнеза за ЗСН с изключение при лечение на животозастрашаващи или други тежки инфекции (Вижте точка 4.4.)

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

В изследване, проведено със здрави доброволци, на които е приложен интравенозно итраконазол, е било наблюдавано преходно, безсимптомно намаление на левокамерната фракция на изтласкване. То е отзвучало преди следващата инфузия. Клиничното значение на тези резултати при перорално приложение на итраконазол е неизвестно.

Доказано е, че итраконазол притежава отрицателен инотропен ефект и итраконазол 100 mg се свързва със съобщения за застойна сърдечна недостатъчност. За застойна сърдечна недостатъчност се съобщава по-често в спонтанни доклади при 400 mg обща дневна доза, отколкото в тези с по-ниски дневни дози, което предполага, че рискът от сърдечна недостатъчност може да се увеличи заедно с общата дневна доза на итраконазол.

Блокерите на калциевите канали могат да притежават негативен инотропен ефект, който може да бъде адитивен към този на итраконазола (вж. точка 4.5).

Итраконазол притежава потенциал за значителни взаимодействия с други лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Жени във фертилна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време и до 4 седмици след лечение с итраконазол (вж. точка 4.6).

Намалена стомашна киселинност:
намалената стомашна киселинност ще попречи на абсорбцията на итраконазол. При пациенти, които са били лекувани с антиацидни средства (например алуминиев хидроксид), тези лекарства трябва да се прилагат два и повече часа преди итраконазол. При пациенти с ахлорхидрия, също както при някои пациенти със СПИН и при такива, приемащи продукти потискащи киселинната секреция като Н₂ антагонисти или инхибитори на протонната помпа, итраконазол трябва да се приема с напитка от типа на кока-кола.

Има много редки съобщения за тежка хепатотоксичност, включително и няколко случая на остра чернодробна недостатъчност с фатален изход след лечение с итраконазол. Повечето от тези случаи са били съобщени при пациенти с предшестващо чернодробно заболяване или лекувани за системни инфекции и пациенти с други заболявания и/или приемащи други хепатотоксични лекарства. Някои пациенти нямат известни фактори за чернодробно заболяване.

Наблюдавани са няколко случая през първия месец на лечение, включително няколко случая през първата седмица. При пациенти, приемащи итраконазол, трябва редовно да се проследява чернодробната функция. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за признаци и симптоми на хепатит като анорексия, гадене, повръщане, умора, коремна болка или тъмна урина. Ако пациентът прояви някой от тези симптоми, лечението трябва незабавно да се прекрати и да се проведат изследвания на чернодробната функция. Не трябва да се започва лечение при пациенти, които са с повишени чернодробни ензими, активно чернодробно заболяване или които проявяват чернодробна токсичност спрямо други лекарства, освен ако очакваните ползи от лечението с итраконазол превъзхождат рисковете от чернодробно увреждане. В такива случаи е необходимо стриктно проследяване на чернодробните ензими.

Чернодробно увреждане:
Итраконазол се метаболизира основно в черния дроб. Бионаличността на перорално приет итраконазол при пациенти с цироза ще бъде донякъде намалена. Крайният полуживот е значително повишен. Трябва да се проследяват плазмените нива на итраконазол и при необходимост да се титрира дозата.

Лечението трябва да се преустанови незабавно, ако пациентът развие невропатия, която се дължи на итраконазол.

Бъбречна недостатъчност:
Бионаличността на перорално приет итраконазол при пациенти с бъбречна недостатъчност ще бъде донякъде намалена. Трябва да се проследяват плазмените нива на итраконазол и при необходимост да се титрира дозата.

Няма информация за кръстосана свръхчувствителност между итраконазол и други азолови антимикотици. Итраконазол трябва да се предписва с внимание при пациенти със свръхчувствителност към други азолови производни.

При някои имунокомпрометирани пациенти (например с неутропения, СПИН или пациенти с трансплантирани органи) пероралната бионаличност на капсулите Итраконазол Фунгизол може да е намалена.

Трябва да се подхожда с внимание при съвместно приложение на итраконазол и блокери на калциевите канали (вж. точка 4.5).

_{Пациенти със застрашаващи живота форми на системни микози:}
Предвид фармакокинетичните свойства на итраконазол (вж. точка 5.2) перорално приложение на капсули не се препоръчва като начална терапия при застрашаващи живота системни микози.

_{Пациенти със СПИН:}
При пациенти със СПИН, лекувани за системни микози като споротрихоза, бластомикоза или криптококоза и при които се счита, че съществува риск от рецидив, трябва да бъде обсъдена необходимостта от поддържащ курс лечение.

Този лекарствен продукт съдържа захароза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или сукраза-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат това лекарство.

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лекарства, повлияващи абсорбцията на итраконазол
Лекарства, които намаляват стомашната киселинност, нарушават абсорбцията на итраконазол от капсулите Итраконазол Фунгизол (вж. точка 4.4).

Лекарства, повлияващи метаболизма на итраконазол
Итраконазол се метаболизира главно чрез цитохром СУРЗА4.

Проведени са проучвания за взаимодействие с рифампицин, рифабутин и фенитоин, които са мощни индуктори на СУРЗА4. Тъй като бионаличността на итраконазол и хидрокси-итраконазол е намалена в тези проучвания до такава степен, че ефикасността му може да е силно намалена, то не се препоръчва комбинацията на итраконазол с тези мощни индуктори на ензима. Няма официални данни от изследвания, отнасящи се до други ензимни индуктори, като карбамазепин , фенобарбитал и изониазид, но трябва да се предвидят подобни ефекти.

Мощни инхибитори на този ензим като ритонавир, индинавир, кларитромицин и еритромицин може да повишат бионаличността на итраконазол.

Въздействия на итраконазол върху метаболизма на други лекарства

Итраконазол може да инхибира метаболизма на лекарства, метаболизиращи се от семейството цитохром ЗА. Това може да доведе до увеличаване и/или удължаване на техните ефекти, включително и нежеланите им лекарствени реакции. Когато е назначено съпътстващо лечение, трябва да вземе предвид информацията относно начина на приложение. След спиране на лечението плазмените нива на итраконазол намаляват постепенно в зависимост от дозата и продължителността на лечение (вж. точка 5.2). Това трябва да се вземе под внимание, когато се обсъжда инхйбиторнйя. ефект на итраконазол върху едновременно прилагани лекарствени продукти.

_{Следните лекарства са противопоказни при лечение с итраконазол:}
Астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин са противопоказни с Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули , тъй като съвместният прием може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези субстрати, които могат да доведат до удължаване на QT и рядко до настъпване на torsade de pointe.

- Метаболизирани чрез CYP3A4 HMG-CoA редуктазни инхибитори като аторвастатин, ловастатин и симвастатин.

- Триазолам и перорално приложен мидазолам.

- Алкалоиди на моравото рогче като дихидроерготамин, ергометрин (ергоновин),ерготамин и метилергометрин (метилергоновин).

- Елетриптан.

- Низолдипин.

Трябва да се подхожда с внимание, когато се прилага итраконазол съвместно с блокери на калциевите канали, поради повишен риск от застойна сърдечна недостатъчност. В допълнение към възможни фармакокинетични взаимодействия, включващи метаболизиращия лекарствата ензим CYP3A4, блокерите на калциевите канали може да имат отрицателни инотропни ефекти, които могат да се насложат върху тези на итраконазол.

Следните лекарства трябва да се използват с повишено внимание, като трябва да се мониторират и плазмените им концентрации, действието или нежеланите им ефекти. При едновременна употреба с итраконазол, дозите им трябва да се намалят, ако това е необходимо:

- Перорални антикоагуланти.

- Някои HIV протеазни инхибитори, като ритонавир, индинавир, саквинавир.

- Някои антинеопластични агенти, като бусулфан, доцетаксел, триметрексат и винка алкалоидите.

- Метаболизираните чрез CYP3A4 блокери на калциевите канали, като дихидропиридини и верапамил.

- Някои имуносупресивни агенти: циклоспорин, такролимус, рапамицин (известен също като сиролимус).

- Някои глюкокортикоиди, като будезонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон.

- Дигоксин (чрез инхибиране на Р-гликопротеин).

- Други: цилостазол, дизопирамид, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам IV, рифабутин, ебастин, репаглинид, фентанил, халофантрин, ребоксетин, лоперамид. Значението на концентрацията се увеличава и клиничното значение на тези промени по време на съвместно приложение с итраконазол все още трябва да бъде установено.

Не е наблюдавано взаимодействие на итраконазол със зидовудин (AZT) и флувастатин.

Не са наблюдавани ефекти на индукция на итраконазол върху метаболизма на етинилестрадиол и норетистерон.

Ефект върху свързването с плазмените протеини
Проучвания in vitro са показали, че няма взаимодействия на ниво свързване с плазмените протеини между итраконазол и имипрамин, пропранолол, диазепам, симетидин, индометацин, толбутамид и сулфаметазин.

4.6. Бременност и кърмене

Бременност
Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули , не трябва да се използва по време на бременност с изключение при животозастрашаващи състояния, когато потенциалните ползи превъзхождат рисковете (вж. точка 4.3).

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Епидемиологични данни от експозиция на итраконазол по време на първото тримесечие на бременността - най-вече при пациентки, получаващи кратковременно лечение за вулво-вагинална кандидоза - не показват повишен риск за малформации в сравнение с контролна група пациенти, която не е изложена на други известни тератогени.

Жени във фертилна възраст
Жените във фертилна възраст, приемащи Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули трябва да използват контрацептивни предпазни мерки. Ефективната контрацепция трябва да продължи до менструалния период, следващ края на лечението с Итраконазол Фунгизол.

Кърмене
Много малки количества итраконазол се екскретират в човешката кърма. Итраконазол Фунгизол 100 mg твърди капсули не трябва да се използва по време на кърмене.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции/Itraconazol fungizol   100 mg capsules/

Може да се очаква приблизително 9% от пациентите да развият нежелани реакции, докато приемат итраконазол. При пациенти, получавали продължително (приблизително 1 месец) непрекъснато лечение, честотата на нежеланите реакции е била по-висока (около 15%). Най-често съобщаваните нежелани реакции са били от стомашно-чревен, чернодробен и дерматологичен произход.

Таблицата по-долу представя нежеланите лекарствени реакции според системо-органната класификация. Във всеки клас на системо-органната класификация нежеланите лекарствени реакции са представени според честотата, като се прилага следната конвенция:

Много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1000 до < 1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система
Много редки:Левкопения, неутропения, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система
Много редки:Ангионевротичен оток, анафилактична реакция, анафилактоидна реакция
С неизвестна честота:Серумна болест, свръхчувствителност

Нарушения на метаболизма и храненето
Много редки:Хипокалиемия, хипертриглицеридемия

Нарушения на нервната система
Много редки:Главоболие, периферна невропатия, замайване
С неизвестна честота:Парестезия, хипестезия

Нарушения на очите
Много редки:Зрителни нарушения, включително неясно виждане и диплопия

Нарушения на ухото и лабиринта
Много редки:Временни или трайна загуба на слуха, шум в ушите

Сърдечни нарушения
С неизвестна честота:Застойна сърдечна недостатъчност

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
С неизвестна: честотаБелодробен оток

Стомашно-чревни нарушения
Чести:Дисгеузия
Много редки:Коремна болка, повръщане, гадене, диария, диспепсия, запек

Хепатобилиарни нарушения
Нечести:Хепатит, хипербилирубинемия
Много редки:Увеличение на чернодробни ензими
С неизвестна честота:Хепатотоксичност, остра чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много редки:Обрив, сърбеж, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, ексфолиативен дерматит, левкоцитокластичен васкулит, уртикария, алопеция, фоточувствителност

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много редки:Миалгия, артралгия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки:Полакиурия, инконтиненция на урината

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Много редки:Менструални смущения, еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести:Оток

4.9 Предозиране

Не съществуват налични данни. В случай на инцидентна интоксикация трябва да се предприемат поддържащи мерки, включително стомашна промивка през първите часове след поглъщането. Ако се сметне за подходящо, на пациента може да се даде активен въглен. Итраконазол не се елиминира чрез хемодиализа и не съществува специфичен антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикотик за системно приложение, триазолов дериват.
АТС код: J02A С02

Механизъм на действие
Итраконазол инхибира 14а-деметилазата на гъбичките, което води до изчерпване на ергостерола и прекъсване на синтеза на мембраната на гъбичната клетка.

Взаимоотношение фармакокинетика-фармакодинамика
Взаимоотношението фармакокинетика-фармакодинамика за итраконазол и за триазолите най-общо е слабо познато и е усложнено от ограничените познания на фармакокинетиката на антимикотичните средства.

Механизъм(ми) на резистентност
Резистентността на гъбичките към азоли, изглежда, се развива бавно и често е резултат от няколко генетични мутации. Механизмите, които са били описани, са:
• Свръхекспресия на ERG11, гена, който кодира 14-алфа-деметилазата (таргетен ензим).
• Точкови мутации в ERG11, които водят до намален афинитет на 14-алфа-деметилазата към итраконазол.
• Свръхекспресия на транспортера на лекарството, което води до повишен ефлукс на итраконазол от гъбичните клетки (т.е. отстраняване на итраконазола от неговата мишена).
• Кръстосана резистентност. Кръстосана резистентност между представителите на азоловия клас е наблюдавана при видовете от рода Candida, въпреки че резистентност към един представител на този клас не придава задължително резистентност към другите азоли.

Гранични стойности
Граничните стойности за итраконазол не се установени при гъбички посредством методологията на EUCAST (Европейски комитет за тестване на чуствителност към анти -микробни вещества).

Прилагайки методологията на CLSI (Институт за клинични и лабораторни стандарти), граничните стойности за итраконазол са установени само за видове от роди Candida от повърхностни микотични инфекции. Граничните стойности на CLSI са: чувствителни <0,125 mg/L и резистентни >1 mg/L.

Честотата на придобитата резистентност може да варира географски и във времето за избрани видове, като е желателна местна информация за резистентност, особено когато се лекуват тежки инфекции. При необходимост трябва да се потърси експертно мнение, когато местната честота на резистентност е такава, че ползата от агента поне при някои видове инфекции е под въпрос.

Чувствителността in vitro на гъбичките спрямо итраконазол зависи от размера на инокулата, температурата на инкубиране, растежната фаза на гъбичките и използваната хранителна среда. Поради тези причини минималната инхибираща концентрация на итраконазол може да варира в широк диапазон. Чувствителността в таблицата по-долу се основава на MIC₉₀ < 1 mg итраконазол/L. Не съществува корелация между чувствителност in vitro и клинична ефективност.

_{Обикновено чувствителни видове_}
Aspergillus spp.²_
Blastomyces dermatitidis¹_
Candida albicans_
Candida parapsilosis_
Cladosporium spp. _
Coccidioides immitis¹_
Cryptococcus neoformans_
Epidermophyton floccosum_
Fonsecaea spp.¹_
Geotrichum spp._
Histoplasma spp._
Malassezia (бивш Pityrosporum) spp._
Microsporum spp.__
Paracoccidioides brasiliensis¹_
Pénicillium marneffei¹_
Pseudallescheria boydii_
Sporothrix schenckii_
Trichophyton spp._
Trichosporon spp._

_{Видове, при които придобитата резистентност може да бъде проблем_}
Candida glabrata³_
Candida krusei _
Candida tropicalis_

_{Резистентни по същество организми_}
Absidia spp._
Fusarium spp._
Mucor spp._
Rhizomucor spp._
Rhizopus spp._
Scedosporium proliferans_
Scopulariopsis spp._
¹ Тези микроорганизми могат да се срещнат при пациенти, които са се завърнали от пътуване извън Европа.
² Съобщени са итраконазол резистентни щамове Aspergillus fumigatus.
³ Естествена междинна чувствителност.

5.2. Фармакокинетични свойства

Общи фармакокинетични характеристики ' Фармакокинетиката на итраконазол е проучвана при здрави лиnavcf шциал ни групи и пациенти след еднократно и многократно дозиране. Най-общо ит/раконазол се абсорбира бързо. Максималните плазмени концентрации се достигат за 2 до 5 часа след перорален прием. Итраконазол се метаболизира значително от черния дроб като. < дава голям брой метаболити. Основният метаболит е хидроксиитраконазол с плазмени концентрации два пъти по-високи от тези на непроменения итраконазол. Средният елиминационен полуживот на итраконазол е около 17 часа след еднократна доза и се увеличава до 34-42 часа при повтарящи се дози. Фармакокинетиката на итраконазол е нелинейна и вследствие на това итраконазол кумулира в плазмата при многократно дозиране. Равновесните концентрации (steady-state) се достигат обикновено в рамките на 15 дни, със стойности на Сmax и AUC 4 до 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани след еднократна доза. Седем дни след преустановяване на лечението с итраконазол плазмените концентрации се понижават до почти незабележими стойности. При по-високи дози клирънсът на итраконазол намалява, което се дължи на насищане на чернодробния метаболизъм. Итраконазол се екскретира като неактивни метаболити до около 35% с урината за около 1 седмица и около 54% с фекалиите.

Абсорбция
След перорално приложение итраконазол се абсорбира бързо. Максималните плазмени концентрации на непроменения итраконазол се достигат за 2 до 5 часа след перорална доза. Наблюдаваната абсолютна бионаличност на итраконазол е около 55%. Оралната бионаличност е максимална, когато капсулите се приемат веднага след пълноценно хранене.

Разпределение
По-голяма част от итраконазол в плазмата е свързана с протеините (99,8%), като албуминът е основният свързващ компонент (99,6% за хидроксиметаболита). Той притежава изразен афинитет към липиди. Само 0,2% от итраконазола в плазмата е представен като свободно лекарство. Итраконазол има голям обем на разпределение в тялото (> 700 L), което предполага значително разпределение в тъканите. Установено е, че концентрациите в белите дробове, бъбреците, черния дроб, костите, стомаха, далака и мускулите са два до три пъти по-високи, отколкото съответните концентрации в плазмата. Съотношението мозък/плазма е приблизително 1, както е измерено при кучета от порода бигъл. Разпределението в кератиновите тъкани, в частност в кожата, е четири пъти по-високо, отколкото в плазмата.

Биотрансформация
Итраконазол се метаболизира значително от черния дроб до голям брой метаболити. Един от основните метаболити е хидроксиитраконазол, който притежава антимикотична активност in vitro, сравнима с тази на итраконазол. Плазмените концентрации на хидроксиитраконазол са около два пъти по-високи от тези на итраконазол.
Както е доказано в проучвания in vitro, CYP ЗА4 е главният ензим, който е включен в метаболизма на итраконазол.

Елиминиране
Итраконазол се екскретира като неактивни метаболити до около 35% с урината за около 1 седмица и около 54% с фекалиите. Бъбречната екскреция на изходното лекарство е по-малка от 0,03% от дозата, докато екскрецията с фекалиите на непромененото лекарство варира в диапазона 3-18% от дозата. При по-високи дози клирънсът на итраконазол намалява, което се дължи на насищане на чернодробния метаболизъм.
Абсорбцията на итраконазол от кератиновите тъкани, в частност кожата, е четирикратно по-висока от плазмата и елиминирането на итраконазол е свързано с регенерацията на кожата. Докато 7 дни след спиране на лечението плазмените нива на итраконазол са неоткриваеми, то в кожата терапевтичните нива на лекарството могат да бъдат открити 2-4 седмици след четириседмичен курс на лечение. Нива на итраконазол се откриват в кератина на ноктите една седмица след началото на лечение, като персистират за период от поне шест месеца след тримесечно лечение.

Специални популации:

Чернодробна недостатъчност: При 6 здрави лица и при 12 лица с цироза е проведено фармакокинетично проучване,с еднократна доза от 100 mg итраконазол (една капсула от 100 mg). Не са наблюдавани статистически значими разлики в AUC«, между тези две групи. Наблюдавано е статистически значимо намаление в средната Сmах (47%) и двукратно повишаване на елиминационния полуживот (37 ± 17 спрямо 16 ± 5 часа) на итраконазол при пациенти с цироза в сравнение със здрави добоволци.

Няма налични данни за пациенти с цироза, подложени на продължително лечение с итраконазол. (Вижте точки 4.2 „Дозиране и метод на приложение" и 4.4 „Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба".)

Бъбречна недостатъчност: Налични са ограничени данни за употреба на перорален итраконазол при пациенти с бъбречно увреждане. Трябва да се подхожда внимание, когато лекарственият продукт се прилага на тази група пациенти.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за итраконазол не показват признаци за генна токсичност, първична карциногенност или увреждане на фертилитета. При високи дози са наблюдавани ефекти в кората на надбъбрека, черния дроб и моноцитно-фагоцитарната система, но изглежда, че имат малко значение за предлаганото клинично приложение. Установено е, че при високи дози итраконазол причинява дозозависимо увеличение на майчината токсичност, ембриотоксичността и тератогенността при плъхове и мишки. Наблюдавано е общо намаление на костната минерална плътност при млади кучета след хронично приложение на итраконазол, а при плъхове - намаление на активността на костните пластинки, изтъняване на компактната зона на широките кости и повишаване чупливостта на костите.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата:
Захарни сфери (царевично нишесте и захароза)
Полоксамер 188
Хипромелоза 6 сР

Капачка/тяло на капсулата:
Желатин
Индигокармин (Е 132)
Хинолиново жълто (Е 104)
Титанов диоксид (Е 171)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 25°С.

6.5 Данни за опаковката

Алуминий/алуминий блистер
Опаковки по 4, 6, 14, 15, 16, 18,28,30, 32 и 60 капсули. Опаковките по 100 капсули са за болнична употреба.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални указания за употреба

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UNIVERSAL FARMA, S.L. Gran Via Carlos III, 98, 7th floor
08028 Барселона Испания

8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

20100355

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА:

07/2010