1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Иринотекан Вифарм 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml concentrate for solution for infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml концентрат съдържа 20 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат (еквивалентен на 17,33 mg/ml иринотекан). Флаконите с Иринотекан Вифарм съдържат 40 mg или 100 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат.
Помощни вещества:
Сорбитол 45 mg
Натриев хидроксид до рН=3,5
Хлороводородна киселина до рН=3,5
За пълния списък на помощните вещества вж. т. 6.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Irinotecan Vipharm 20 mg/ml conc. For sol. For inf./
Концентрат за инфузионен разтвор. Бледожълт прозрачен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Иринотекан Вифарм е показан за употреба при лечение на пациенти с напреднал колоректален карцином:
• в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина при пациенти без предшестваща химиотерапия в напреднал стадий на заболяването;
• като самостоятелно прилаган лекарствен продукт при пациенти, при които лечението с утвърдена терапевтична схема, включваща 5-флуороурацил, е било неуспешно.
Иринотекан Вифарм в комбинация с цетуксимаб е показан за лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином, експресиращ рецептора за епидермален растежен фактор (EGFR), след неуспех от индукционна цитотоксична терапия с иринотекан.
Иринотекан Вифарм в комбинация с 5-флуороурацил, фолинова киселина и бевацизумаб е показан като средство от първа терапевтична линия за лечение на пациенти с метастатичен карцином на дебелото или правото черво.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Прилага се само при възрастни. Иринотекан Вифарм инфузионен разтвор трябва да се въведе инфузионно в периферна или централна вена.
Препоръчителна дозировка:
Като монотерапия (за пациенти с предшестващо лечение):
Препоръчителната доза на иринотекан е 350 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия с продължителност 30 до 90 минути, веднъж на три седмици (вж. т. 6.6 и 4.4).
Като комбинирана терапия (за нелекувани до момента пациенти): Оценката на безопасността и ефикасността на иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил (5Р1Х) и фолинова киселина (РА) е направена по следната схема (вж. т. 5.1)
• иринотекан плюс 5Р11/РА при схема на приложение веднъж на две седмици Препоръчителната доза на иринотекан е 180 mg/m2, прилаган веднъж на две седмици като интравенозна инфузия с продължителност 30 до 90 минути, с последваща инфузия на фолинова киселина и 5-флуороурацил.
За дозировката и начина на приложение на прилаган едновременно цетуксимаб вижте кратката характеристика на лекарствения продукт цетуксимаб.
Обикновено иринотекан се използва в същата доза, в която е бил приложен при последния цикъл на предшестващата, съдържаща иринотекан схема. Иринотекан не трябва да се прилага за минимум 1 час след приключване на инфузията на цетуксимаб.
За дозировката и начина на приложение на бевацизумаб вижте кратката характеристика на лекарствения продукт бевацизумаб.
Корекции на дозата:
Иринотекан трябва да се прилага след адекватно възстановяване от всички нежелани реакции до степен 0 или 1 по скалата на N01-0X0 (Общите критерии за токсичност на Националния раков институт) и след напълно отзвучаване на свързаната с лечението диария.
При започване на последващата терапевтична инфузия, дозите на иринотекан и на 5Р11 където е приложимо, трябва да бъдат намалени съобразно с наблюдаваната при предходната инфузия най-неблагоприятна степен на нежеланите реакции. Лечението трябва да се отложи с 1 до 2 седмици, за да може пациентът да се възстанови от свързаните с лечението нежелани реакции.
При следните нежелани лекарствени реакции трябва да се предприеме намаляване с 15 до 20% на дозата на иринотекан и/или на 5FU, където е приложимо:
• хематологична токсичност (неутропения от степен 4, фебрилна неутропения (неутропения от степен 3-4 и фебрилитет от степен 2-4), тромбоцитопения и левкопения (от степен 4);
• нехематологична токсичност (от степен 3-4).
Препоръките за промяна на дозировката на цетуксимаб, когато се прилага в комбинация с иринотекан, трябва да се спазват в съответствие с информацията за този лекарствен продукт.
За промяна на дозировката на бевацизумаб, когато се прилага в комбинация с иринотекан /5FU/FA вижте кратката характеристика на лекарствения продукт бевацизумаб.
Продължителност на лечението:
Лечението с иринотекан трябва да продължи до поява на обективни данни за прогресия на болестта или до неприемлива токсичност.
Специални групи пациенти:
Пациенти с увредена чернодробна функция:
При монотерапия:
Нивата на билирубин в кръвта (до 3 пъти над горната референтна граница (ГРГ) при пациенти с функционален статус < 2, трябва да служат за определяне на началната доза на иринотекан. При пациентите с хипербилирубинемия и удължено с над 50% протромбиново време клирънсът на иринотекан намалява (вж. т. 5.2) и поради това нараства рискът от хематотоксичност. Ето защо при тази група пациенти трябва да се извършва ежеседмично проследяване на пълната кръвна картина.
• При пациенти с билирубин до 1,5 пъти над горната референтна граница (ГРГ) препоръчителната доза на иринотекан е 350 mg/m2.
• При пациенти с нива на билирубина в диапазона от 1,5 до 3 пъти над горната референтна граница(ГРГ) препоръчителната доза на иринотекан е 200 mg/m2.
• Пациенти с билирубин 3 пъти над горната референтна граница не трябва да се лекуват с иринотекан (вж. т. 4.3 и 4.4).
Няма данни за пациенти с увредена чернодробна функция, които да са лекувани с иринотекан в комбинация.
Пациенти с увредена бъбречна функция:
Иринотекан не се препоръчва за употреба при пациенти с увредена бъбречна функция, тъй като в тази група пациенти не са провеждани проучвания, (вж. т. 4.4 и 5.2.)
Пациенти в старческа възраст:
Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания при пациенти в старческа възраст. Дозата за тази група пациенти обаче трябва да се определя внимателно поради по-голямата честота на понижаване на биологичните функции. При тази група е необходимо и по-интензивно наблюдение (вж. т. 4.4).
4.3. Противопоказания
• Хронични възпалителни заболявания на дебелото черво и/или чревна непроходимост (вж. т. 4.4).
• Анамнеза за тежки реакции на свръхчувствителност към иринотекан хидрохлорид трихидрат или към някое от помощните вещества на Иринотекан Вифарм.
• Бременност и кърмене (вж. точки 4.6 и 4.4).
• Билирубин > 3 пъти над горната референтна граница (вж. т. 4.4).
• Тежка костномозъчна недостатъчност.
• Оценка на функционален статус по СЗО > 2.
• Съпътстваща употреба на жълт кантарион (вж. т. 4.5).
За допълнителни противопоказания за цетуксимаб или бевацизумаб вижте съответната информация за продукта.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Употребата на Иринотекан Вифарм трябва да се извършва само в специализирани отделения за прилагане на цитотоксична химиотерапия и прилагането трябва да става само под наблюдението на лекар, квалифициран в прилагането на противотуморна химиотерапия.
Като се имат предвид естеството и честотата на нежеланите лекарствени реакции, Иринотекан Вифарм ще бъде предписван в следните случаи, само след преценка,че очакваните ползи надвишават възможните рискове от терапията:
• При пациенти, при които е налице рисков фактор, и по-конкретно такива с оценка на функционален статус по СЗО =2.
• В няколкото редки случая, в които се приема, че има вероятност пациентите да не спазват препоръките, отнасящи се до овладяването на нежеланите събития (необходимост от незабавно и продължително антидиарийно лечение, комбинирано с прием на голямо количество течности при поява на късна диария). При такива пациенти се препоръчва стриктно болнично наблюдение.
Когато Иринотекан Вифарм се използва като монотерапия, обикновено се предписва по схемата за прилагане веднъж на три седмици. Схемата за ежеседмично прилагане (вж. т. 5) може да се обсъжда при пациенти, при които е необходимо по-внимателно проследяване на състоянието или при които съществува риск от тежка неутропения.
Късна диария
Пациентите трябва да са запознати с риска от поява на късна диария, която се повява не по-рано от 24 часа след прилагането на Иринотекан Вифарм и може да настъпи във всеки момент преди прилагане на следващия цикъл. При монотерапия средно времето до поява на първите воднисти изпражнения е на 5-ия ден след инфузията на иринотекан. Пациентите бързо трябва да информират своя лекар за появата им и незабавно да започнат подходящо лечение.
Пациенти с повишен риск от диария са тези, които са били подложени преди това на коремна/тазова лъчетерапия, като и пациенти с левкоцитоза на изходно ниво, пациенти с оценка на функционалния статус >2 и жени. При неправилно лечение диарията може да бъде животозастрашаваща, особено когато пациентът страда и от неутропения.
С появата на първите воднисти изпражнения пациентът веднага трябва да започне да приема големи количества напитки, съдържащи електролити, и незабавно трябва да започне антидиарийното лечение. Антидиарийното лечение се предписва от отделението, в което е бил приложен Иринотекан Вифарм. След изписване от болницата, пациентите трябва да се снабдят с предписаните лекарства, за да могат да започнат лекуване на диарията още със самата й поява. Освен това те трябва да уведомят своя лекар или отделението, прилагащи Иринотекан Вифарм, когато или ако се появи диария.
Препоръчваното към момента антидиарийно лечение се състои в прилагане на високи дози лоперамид (4 mg при първия прием и след това по 2 mg на всеки 2 часа). Лечението трябва да продължи минимум 12 часа след последното изхождане на воднисти изпражнения и не се допуска то да бъде променяно. В никакъв случай лоперамид в такава доза не трябва да се взема в продължение на повече от 48 последователни часа поради риск от паралитичен илеус, нито да се прилага в продължение на по-малко от 12 часа.
В допълнение на антидиарийното лечение трябва да се приложи профилактично и широкоспектърен антибиотик, когато диарията е свързана с тежка неутропения (неутрофили <500 клетки/mm3).
В допълнение към антибиотичното лечение се препоръчва и хоспитализация за овладяване на диарията в следните случаи:
- диария, свързана с фебрилитет;
- тежка диария (изискваща интравенозна рехидратация);
- диария, която не отзвучава до 48 часа след започване на лечението с висока доза лоперамид.
Лоперамид не трябва да се прилага профилактично дори и при пациенти, които са имали късна диария при предишните цикли.
При пациенти, които са имали тежка диария, се препоръчва намаляване на дозата при последващите цикли (вж. т. 4.2).
Хематология
По време на лечението с Иринотекан Вифарм се препоръчва ежеседмично проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите трябва да съзнават риска от неутропения и значението на фебрилитета. Фебрилната неутропения (температура над 38°С и брой неутрофили под 1000 клетки/mm3) трябва да се лекува по спешност в болнични условия с широкоспектърни антибиотици за интравенозно приложение. При пациенти, при които е имало тежки хематологични нежелани събития, се препоръчва намаляване на дозата при последващите цикли (вж. т. 4.2). При пациентите с тежка диария съществува и повишен риск от инфекции и хематотоксичност. При пациенти с тежка диария трябва да се изследва пълната кръвна картина.
Нарушение на чернодробната функция:
Лабораторни изследвания, показателни за функцията на черния дроб, трябва да се правят на изходно ниво и преди всеки цикъл.
При пациентите с повишен билирубин в рамките на 1,5 до 3 пъти над горната референтна граница трябва да се прави ежеседмично пълна кръвна картина поради това, че намаляването на клирънса на иринотекан (вж. т. 5.2) води до нарастване на риск от хематотоксичност в посочената група пациенти. При пациенти с билирубин, увеличен над 3 пъти от горната референтна граница, иринотекан е противопоказан (вж. т. 4.3).
Гадене и повръщане
Прилагане на профилактично лечение с антиеметици се препоръчва преди всяка терапия с Иринотекан Вифарм. Гадене и повръщане се съобщават често. Пациентите с повръщане, свързано с късна диария, възможно най-бързо трябва да бъдат хоспитализирани за лечение.
Остър холинергичен синдром
Ако възникне остър холинергичен синдром (който се дефинира като ранна диария и разнообразни други симптоми, например изпотяване, коремни крампи, сълзене, миоза и саливация), трябва да се приложи атропин сулфат (0,25 mg подкожно), освен ако няма клинични противопоказания за прилагането му (вж. т. 4.8).
При пациенти, страдащи от астма, е необходимо да се подхожда с повишено внимание.
При пациенти, които са имали остър и тежко протичащ холинергичен синдром, при следващо прилагане на Иринотекан Вифарм се препоръчва профилактично приложение на атропин сулфат.
Респираторни нарушения
Интерстициалната белодробна болест, проявяваща се с белодробни инфилтрати, е нечеста по време на лечение с иринотекан. Интерстициалната белодробна болест може да завърши фатално. Вероятните рисковите фактори, свързани с развитието на интерстициална белодробна болест, включват употребата на пневмотоксични медикаменти, лъчетерапия и колония-стимулиращи фактори. Преди лечението и по време на лечението с иринотекан пациентите, при които са налице рискови фактори, трябва да се следят много внимателно за откриване на респираторни симптоми.
Пациенти в старческа възраст
Поради по-голямата честота на понижени биологични функции и конкретно на чернодробната функция сред пациентите в старческа възраст дозата на Иринотекан Вифарм трябва да се определя внимателно при тази група пациенти (вж. т. 4.2).
Пациенти с чревна непроходимост
Пациентите не трябва да се лекуват с Иринотекан Вифарм| докато не се премахне чревната непроходимост (вж. т. 4.3).
Пациенти с увредена бъбречна функция
Не са провеждани проучвания в тази група пациенти, (вж. т. 4.2.)
Други
Иринотекан Вифарм съдържа сорбитол.
Този медикамент не трябва да се приема от пациенти с рядко срещани наследствени ензимни дефекти, изразяващи се в непоносимост към фруктоза. Наблюдавани са нечести случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или съдова недостатъчност при пациенти, които са имали епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане, или сепсис. Противозачатъчни мерки трябва да се прилагат както по време на терапията, така и минимум три месеца след прекратяване на терапията, (вж. т. 4.6.) Съвместното прилагане на иринотекан с мощни инхибитори (например кетоконазол) или индуктори (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) на CYP3A4 може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. 4.5).
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не може да се изключи наличието на взаимодействие между иринотекан и невромускулни блокери. Тъй като Иринотекан Вифарм има антихолинестеразна активност, лекарствата с антихолинестеразна активност могат да удължат невромускулно блокадните ефекти на суксаметониума, а по отношение на невромускулната блокада с недеполяризиращи медикаменти продуктът може да има антагонистичен ефект.
Няколко проучвания доказват, че съвместното прилагане на CYP3A индуциращи антиконвулсанти (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) води до намалена експозиция на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид и до намаляване на фармакодинамичните ефекти. Ефектите на посочените антиконвулсанти се състоят в намаляване с 50% или повече на AUC на SN-38 и SN-38G. Освен индукция на цитохром Р450 ЗА ензимите за намалената експозиция на иринотекан и метаболитите му вероятно допринасят и ускореното глюкурониране и увеличената жлъчна екскреция.
Проучване показва, че съвместното прилагане с кетоконазол е довело до намаляване на AUC на АРС (производни на аминопентаноевата киселина) с 87% и увеличаване на AUC на SN-38 със 109% в сравнение със самостоятелно приложения иринотекан.
Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи по едно и също време лекарства, за които е известно, че инхибират (например кетоконазол) или индуцират (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) лекарствения метаболизъм чрез цитохром Р450 ЗА4. Съвместното прилагане на иринотекан с инхибитор/индуктор на този метаболитен път може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. т. 4.4).
При малко по мащаб фармакокинетично проучване (п = 5), при което 350 mg/m2 иринотекан е бил приложен съвместно с 900 mg жълт кантарион (Hypericum perforatum), е наблюдавано намаляване с 42% на плазмените концентрации на активния метаболит на иринотекан, SN-38.
Жълтият кантарион намалява плазмените нива на SN-38. Следователно жълтият кантарион не трябва да се прилага съвместно с иринотекан (вж. т. 4.3).
Съпътстващото прилагане с 5-флуороурацил/фолинова киселина в комбинирани схеми не предизвиква промяна във фармакокинетиката на иринотекан.
Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб и обратно.
Според едно проучване концентрациите на иринотекан са били почти еднакви при пациенти, приемащи иринотекан/5FU/FA самостоятелно или в комбинация с бевацизумаб. Концентрациите на SN-38, активния метаболит на иринотекан, са анализирани в подгрупа пациенти (приблизително по 30 участници в подгрупа с еднакво лечение). Концентрациите на SN-38 са били средно с 33 % по-високи при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб, в сравнение с прилагане на самостоятелно лечение с иринотекан/5FU/FA. Поради по-високата интериндивидуална вариабилност и ограниченията при вземане на проби не е сигурно дали наблюдаваното повишаване на нивата на SN-38 се дължи на бевацизумаб. Наблюдавано е и слабо повишаване честотата на диарията и левкопенията като нежелани лекарствени реакции.
По-голям брой намалявания на дозата на иринотекан се съобщават при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб.
При пациенти, развили тежка диария, левкопения или неутропения при прилагане на иринотекан в комбинация с бевацизумаб, трябва да се предприеме промяна на дозата на иринотекан, така както е конкретно посочено в точка 4.2.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност:
Не са провеждани проучвания върху прилагането на иринотекан при бременни жени. Доказано е, че иринотекан е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен за зайци и плъхове. Поради това Иринотекан Вифарм не трябва да се прилага по време на бременността (вж. т. 4.4).
Жени в детеродна възраст/Контрацепция при мъже и жени
Жените в детеродна възраст, получаващи Иринотекан Вифарм, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване и да информират лекуващия лекар незабавно, ако настъпи бременност (вж. точки 4.3 и 4.4). Противозачатъчни мерки трябва да се прилагат както при жените в детеродна възраст, така и при пациентите мъже по време на терапията и минимум три месеца след прекратяване на терапията.
Кърмене:
По време на лактация при плъхове, 14С-белязан иринотекан е открит в кърмата. Не е известно дали иринотекан се отделя в човешка кърма. Следователно поради опасността от нежелани реакции при кърмачета кърменето трябва да се спре в периода на лечението с Иринотекан Вифарм (вж. т. 4.3).
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от поява на замаяност или зрителни нарушения, които могат да настъпят до 24 часа от прилагането на Иринотекан Вифарм, и да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини в случай на настъпване на подобни симптоми.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Irinotecan Vipharm 20 mg/ml conc. For sol. For inf./
Нежеланите реакции, описани подробно в тази точка, се отнасят за иринотекан. Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб и обратно. В комбинация с цетуксимаб допълнително съобщаваните нежелани лекарствени реакции са същите, като очакваните при цетуксимаб (например акнеподобен обрив в 88%). Поради това направете справка с информацията за продукта на цетуксимаб.
За информация относно нежеланите лекарствени реакции при бевацизумаб Вижте Кратката характеристика на лекарствения продукт бевацизумаб. Следните нежелани лекарствени реакции, за които се приема, че възможно или вероятно са свързани с прилагането на иринотекан, се съобщават от 765 пациенти при прилагане на препоръчваната доза от 350 mg/m2 като монотерапия и от 145 пациенти лекувани с иринотекан в комбинирана терапия с 5FU/FA при схема на прилагане веднъж на две седмици в препоръчваната доза от 180 mg/m2.
Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани в групи по честота в съответни системо-органнни класове, като се започва с най-честите, при прилагане на следната конвенция: много чести (>1/10); чести (>1/100, < 1/10); нечести (>1/1,000, <1/100); редки (>1/10 00, <1/1000); много редки (<1/10 00) с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Изследвания
Много чести Преходно и леко до умерено повишаване на серумните нива (степен 1 и 2) на ALT, AST, алкална фосфатаза или билирубин (при комбинирана терапия).
Чести Преходно и леко до умерено повишаване на серумните нива на трансаминазите, алкалната фосфатаза или билирубина (при монотерапия). Преходно и леко до умерено повишаване на серумното ниво на креатинина. Преходно повишаване на серумното ниво (от степен 3) на билирубина.
Редки:Хипокалиемия и хипонатриемия, свързани предимно с диария и повръщане.
Много редки; с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата) Повишаване на амилазата и/или на липазата.
Сърдечни нарушения
Редки Хипертония по време на инфузията или след инфузията.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести Неутропения. Тромбоцитопения (при комбинирана терапия). Анемия. Епизоди на инфекция без тежка неутропения (при монотерапия).
Чести Тромбоцитопения (при монотерапия). Фебрилитет с тежка неутропения. Епизоди на инфекция, свързани с тежка неутропения, завършили със смърт в два от случаите (при монотерапия). Епизоди на инфекция, със или без тежка неутропения, завършвани със смърт в 1 от случаите (при комбинирана терапия).
Много редки; с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата) Един случай на периферна тромбоцитопения с антитромбоцитни антитела.
Нарушения на нервната система
Много редки; с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата) Преходни разстройства на речта.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Интерстициална белодробна болест (белодробни инфилтрати), диспнея (вж. т. 4.4).
Стомашно-чревни нарушения
Късната диария (настъпваща повече от 24 часа след прилагане) е дозолимитиращата токсичност на Иринотекан Вифарм .
Много чести Тежка диария. Тежко гадене и повръщане (при монотерапия)
Чести Запек. Тежко гадене и повръщане (при комбинирана терапия). Дехидратация, свързана с диария и/или повръщане.
Нечести Псевдомембранозен колит, един потвърден микробиологично случай {Clostridium difficile). Бъбречна недостатъчност, хипотония или сърдечносъдова недостатъчност са наблюдавани при пациенти, които са имали епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане. Чревна непроходимост, илеус, гастроинтестинални кръвоизливи.
Редки Колит, включително тифлит, исхемичен и улцеративен колит, чревна перфорация, анорексия, коремна болка, мукозит. Симптоматични и асимптомни случаи на панкреатит.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести Обратима алопеция.
Нечести Леко протичащи кожни реакции.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Редки Мускулни съкращения или крампи и парестезия (ранни ефекти).
Инфекции и инфестации
Нечести Бъбречна недостатъчност, хипотония, сърдечно-циркулаторна недостатъчност при пациенти, развили сепсис.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести Фебрилитет при липса на инфекция и без тежка неутропения (при монотерапия).
Чести Тежък, преходен остър холинергичен синдром, включващ симптоми като ранна диария, коремни болки, конюнктивит, ринит, хипотония, вазодилатация, изпотяване, втрисане, обща отпадналост, замаяност, зрителни нарушения, миоза, сълзене, саливация. Тежка астения. Фебрилитет при липса на инфекция и без тежка неутропения (при комбинирана терапия).
Нечести Леко протичащи реакции на мястото на инфузията.
Нарушения на имунната система
Нечести Леки алергични реакции.
Редки Анафилактични/анафилактоидни реакции.
Късната диария (настъпваща повече от 24 часа след прилагане) е дозолимитиращата токсичност на иринотекан.
При монотерапия тежка диария е наблюдавана при 20% от пациентите, които изпълняват препоръките за овладяване на диарията. От подлежащите на оценка цикли при 14% е имало тежка диария. Средно времето до поява на първите воднисти изпражнения е на 5-ия ден след прилагане на инфузията на иринотекан. При комбинирана терапия тежка диария е наблюдавана при 13,1% от пациентите, които изпълняват препоръките за овладяване на диарията. От подлежащите на оценка цикли при 3,9% е имало тежка диария.
При монотерапия гаденето и повръщането са протекли тежко при приблизително 10% от пациентите, лекувани с антиеметици. По-ниска честота на тежко протекли гадене и повръщане е наблюдавана (съответно 2,1 и 2,8% от пациентите) при комбинирана терапия.
Запек, свързан с иринотекан и/или лоперамид, е наблюдаван съответно при под 10% от пациенти (при монотерапия) и при 3,4% от пациентите (при комбинирана терапия).
Неутропенията е дозолимитиращ токсичен ефект. Неутропенията е била обратима и некумулативна, средното време за достигане на най-нисък брой клетки е 8 дни, без значение дали при монотерапия, или при комбинирана терапия.
При монотерапия:
Неутропения е наблюдавана при 78,7% от пациентите и е протекла тежко (брой неутрофили под 500 клетки/mm3) при 22,6% от пациентите. От подлежащите на оценка цикли 18% са били с брой на неутрофилите под 1000 клетки/mm3, включително 7,6% с брой неутрофили под 500 клетки/mm3. Пълно възстановяване обикновено е постигано до 22-рия ден. За фебрилитет с тежка неутропения се съобщава при 6,2% от пациентите и при 1,7% от циклите. Епизоди на инфекция са настъпили при около 10,3% от пациентите (2,5% от циклите), били са свързани с тежка неутропения при около 5,3% от пациентите (1,1% от циклите) и са завършили със смърт в два от случаите.
За анемия се съобщава при 58,7% от пациентите (8% с хемоглобин под 80 g/l и 0,9% с хемоглобин под 65 g/l). Тромбоцитопения (под 100 000 клетки/mm3) е наблюдавана при 7,4% от пациентите и 1,8% от циклите с 0,9% пациенти с тромбоцитен брой под 50 000 клетки/mm3, съотв. на 0,2% от циклите. Почти всички пациенти показват възстановяване до 22-рия ден.
При комбинирана терапия: Неутропения е наблюдавана при 82,5% от пациентите и е протекла тежко (брой неутрофили под 500 клетки/mm3) при 9,8 % от пациентите. От подлежащите на оценка цикли 67,3 % са били с брой на неутрофилите под 1000 клетки/mm3, включително 2,7% с брой неутрофили под 500 клетки/mm3. Пълно възстановяване обикновено е постигано в срок до 7-8 дни.
За фебрилитет с тежка неутропения се съобщава при 3,4% от пациентите и при 0,9% от циклите.
Епизоди на инфекция са настъпили при около 2% от пациентите (0,5% от циклите), били са свързани с тежка неутропения при около 2,1% от пациентите (0,5% от циклите) и са завършили със смърт в 1 от случаите.
За анемия се съобщава при 97,2% от пациентите (2,1% с хемоглобин <80 {*/1).
Тромбоцитопения (под 100 000 клетки/mm3) се наблюдава при 32,6% от пациентите и при 21,8% от циклите. Тежка тромбоцитопения (под 50 000 клетки/mm3) не е наблюдавана. Съобщава се за един случай на периферна тромбоцитопения с антитромбоцитни антитела.
Тежък, преходен остър холинергичен синдром (9% монотерапия, 1,4% комбинирана терапия), включващ симптоми като ранна диария, коремни болки, конюнктивит, ринит, хипотония, вазодилатация, изпотяване, втрисане, обща отпадналост, замаяност, зрителни нарушения, миоза, сълзене, саливация (развива се през първите 24 часа след инфузията, изчезва след прилагане на атропин - вж. т. 4.4).
При монотерапия преходно и леко до умерено повишаване на серумните нива на някоя от трансаминазите, алкалната фосфатаза или билирубина е наблюдавано съответно при 9,2, 8,1 и 1,8% от пациентите при липса на прогресиращи чернодробни метастази. При комбинирана терапия преходно повишени серумни нива (от степен 1 и 2) на някой от следните показатели - AST, ALT, алкална фосфатаза и билирубина - са наблюдавани съответно при 15, 11, 11 и 10% от пациентите при липса на прогресиращи чернодробни метастази.
4.9. Предозиране
Съобщава се за случаи на предозиране при дози, надвишаващи до два пъти препоръчителната терапевтична доза, които могат да завършат фатално. Най-съществени сред съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били тежката неутропения и тежката диария. Няма известен антидот за Иринотекан Вифарм. Трябва да се приложи максималния обем поддържащи грижи с цел недопускане на дехидратация, дължаща се на диарията, и да се лекува всяка настъпила като усложнение инфекция.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства,
АТС код: L01XX19
Експериментални данни
Иринотекан е полусинтетично производно на камптотецина. Представлява антинеопластично средство, което действа като специфичен инхибитор на ДНК топоизомераза I. В повечето тъкани под действието на карбоксилестеразата се метаболизира до SN-38, за който е установено, че е по-активен от самия иринотекан по отношение на пречистена топоизомераза 1 и по-силно цитотоксичен от иринотекан срещу няколко миши и човешки линии туморни клетки. Инхибирането на ДНК топоизомераза I от иринотекан или от SN-38 индуцира увреждания на едноверижната ДНК, които блокират репликационната ДНК вилица и са причина за цитотоксичността. Установено е, че цитотоксичната активност показва времева зависимост и е специфична за S-фазата.
При проучвания in vitro е установено, че иринотекан и SN-38 не се разпознават в значителна степен от Р-гликопротеин MDR и проявяват цитотоксична активност срещу резистентни на доксорубицин и на винбластин клетъчни линии. Освен това иринотекан притежава широкоспектърна антитуморна активност in-vivo срещу миши туморни модели (РОЗ панкреатодуктален аденокарцином, МА16/С аденокарцином на млечната жлеза, С38 и С51 аденокарциноми на дебелото черво) и срещу човешки ксенотрансплантати (Со-4 аденокарцином на дебелото черво, Мх-1 аденокарцином на млечната жлеза, ST-15 и SC-16 стомашни аденокарциноми). Иринотекан е активен и срещу тумори, които експресират Р-гликопротеина MDR (винкристин- и доксорубицин-резистентни Р388 левкемии).
Наред с антитуморната активност на иринотекан, сред най-значимите фармакологични ефекти на иринотекан е и инхибирането на ацетилхолинестеразата.
Клинични данни
При монотерапия:
Клинични проучвания от фаза II/III са проведени за прилагане на всяка 3-та седмица при над 980 пациенти с метастатичен колоректален карцином и неуспех от предходно лечение с 5-ри при терапевтична схема . Оценката на ефикасността на иринотекан е направена при 765 пациенти, при които към момента на включване в проучването е документирано прогресиране на болестта при лечение с 5-FU.
*: Статистически значима разлика
При клиничните проучвания от фаза II, проведени върху 455 пациенти при терапевтична схема за прилагане на всяка 3-та седмица, преживяемостта без прогресиране на 6-ия месец е била 30%, а средната преживяемост е била 9 месеца. Средното време за прогресиране е било 18 седмици.
В допълнение са проведени и проучвания без лекарствен продукт за сравнение от фаза II върху 304 пациенти, лекувани по схемата с ежеседмично прилагане в доза 125 mg/m2, въведени чрез интравенозна инфузия с времетраене 90 минути в 4 последователни седмици, последвани от 2 седмици почивка. При тези проучвания средното време до прогресиране е било 17 седмици, а средната преживяемост е била 10 месеца. Профилът на безопасност, наблюдаван при схема на ежеседмично прилагане върху 193 пациенти с начална доза 125 mg/m2, е бил подобен на този при схемата на дозиране веднъж на 3 седмици. Средното време до поява на първите воднисти изпражнения е било 11 дни.
При комбинирана терапия:
Проучване от фаза III е проведено при 385 нелекувани дотогава пациенти с метастатичен колоректален карцином, които са били лекувани или по схемата с
прилагане веднъж на две седмици (вж. т. 4.2), или по схемата с ежеседмично прилагане. При схемата с прилагане веднъж на 2 седмици на ден 1 прилагането на иринотекан в доза 180 mg/m2 веднъж на всеки 2 седмици е последвано от инфузия на фолинова киселина (200 mg/m2 интравенозна инфузия с времетраене 2 часа) и 5-флуороурацил (400 mg/m2 струйно венозно, последвано от 600 mg/m2 венозна инфузия с времетраене 22 часа). На ден 2 са приложени фолинова киселина и 5-флуороурацил в същите дози и схеми. При схемата с ежеседмично прилагане, прилагането на иринотекан в доза 80 mg/m2 е последвано от инфузия на фолинова киселина (500 mg/m2 интравенозна инфузия с времетраене 2 часа) и след това - от 5-флуороурацил (2300 mg/m2 интравенозна инфузия с времетраене 24 часа) в продължение на 6 седмици.
При проучването върху комбинираната терапия по двете описани по-горе схеми оценка на ефикасността на иринотекан е направена при 198 лекувани пациенти.
5FU: 5-флуороурацил
FA: фолинова киселина
СН Статистически незначимо
*: Анализ на популацията, лекувана по протокол
При схемата с ежеседмично прилагане честотата на тежката диария е била 44,4% сред пациентите, лекувани с иринотекан в комбинация с 5FU/FA, и 25,6% сред пациентите, лекувани само с 5FU/FA. Честотата на тежката неутропения (брой неутрофили под 500 клетки/mm3) е била 5,8% сред пациентите, лекувани с иринотекан в комбинация с 5FU/FA, и 2,4% сред пациентите, лекувани само с 5FU/FA.
Освен това средното време до дефинитивно влошаване на функционалния статус е било значително по-дълго при групата на иринотекан в комбинация, отколкото при групата, лекувана само с 5FU/FA (р = 0,046).
При това проучване от III фаза е направена оценка на качеството на живот, като е използван въпросникът EORTC QLQ-C30. Времето до дефинитивно влошаване винаги е настъпвало по-късно при лекуваните с иринотекан групи. Оценката на показателя Общо здравословно състояние/Качество на живот е била малко по-благоприятна при групата на комбинирано лечение с иринотекан, макар и без статистическа достоверност, което показва, че ефикасността на иринотекана в комбинация може да се постигне, без да се засегне качеството на живот.
В комбинирана терапия с цетуксимаб:
Ефикасността на комбинацията на цетуксимаб с иринотекан е изследвана в две клинични проучвания. Общо 356 пациенти с EGFR експресиращ метастатичен колоректален карцином, при които наскоро е настъпил неуспех от иринотеканова индукционна цитотоксична терапия и които са имали минимална оценка 60 за функционален статус по скалата на Karnofsky, но повечето от които са имали функционален статус над 80, са получили комбинирана терапия. EMR 62 202-007: При това рандомизирано проучване е направено сравнение между комбинацията цетуксимаб с иринотекан (218 пациенти) спрямо монотерапия с цетуксимаб (111 пациенти).
IMCL СР02-9923: Това открито проучване, с едно рамо, изследва комбинираната терапия при 138 пациенти.
Данните за ефикасност от тези проучвания са представени накратко в таблицата по-долу:
CI = доверителен интервал, DCR = степен на контролиране на болестта (пациенти с пълно повлияване, частично повлияване или стабилизирано заболяване в продължение на минимум 6 седмици), ORR = степен на обективно повлияване (пациенти с пълно повлияване или с частично повлияване), OS = обща преживяемост, PFS = преживяемост без прогресиране.
Ефикасността на комбинацията на цетуксимаб с иринотекан превъзхожда ефикасността на монотерапията с цетуксимаб по отношение на степен на обективно повлияване (ORR), степен на контролиране на болестта (DCR), и преживяемост без прогресиране (PFS). При рандомизираното проучване не са показани ефекти върху общата преживяемост (съотношение на вероятностите 0,91, р = 0,48).
В комбинирана терапия с бевацизумаб:
Рандомизирано, двойносляпо клинично проучване с активна контрола от фаза III прави оценка на бевацизумаб в комбинация с иринотекан /5FU/FA, като терапевтично средство от първа линия за лечение на метастатичен карцином на дебелото черво и правото черво (Проучването AVF2107g). Добавянето на бевацизумаб към комбинацията иринотекан /5FU/FA води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост. Клиничната полза, определена количествено чрез общата преживяемост, се наблюдава при всички предварително определени групи пациенти, включително онези, дефинирани по възраст, пол, функционален статус, локализация на първичния тумор, брой на засегнатите органи и продължителност на метастатичната болест. Направете справка с кратката характеристика на продукта бевацизумаб. Данните за ефикасност от Проучването AVF2107g са представени накратко в таблицата по-долу:
a5 mg/kg веднъж на 2 седмици.
b Спрямо контролната група.
Фармакокинетични/Фармакодинамични данни
Интензивността на основните видове токсичност, наблюдавани при иринотекан (например левконеутропения и диария), са свързани с експозицията (AUC) на
основното лекарство и на метаболита SN-38. Установени са достоверни корелации между хематологичната токсичност (най-нисък брой на белите кръвни клетки и на неутрофилите) или интензивността на диарията и AUC стойностите както на иринотекан, така и на метаболита SN-38 при монотерапия.
5.2. Фармакокинетични свойства
При проучвания от фаза I при 60 пациенти при схема на дозиране в 30-минутна интравенозна инфузия на 100 до 750 mg/m2 веднъж на три седмици иринотекан показва двуфазен или трифазен профил на елиминиране. Средният плазмен клирънс е бил 15 L/h/m2 и обемът на преразпределение при равновесно състояние (Vss): 157 L/m2. Средното време на полуживот на първата фаза при трифазния модел е бил 12 минути; на втората фаза - 2 часа и половина, и на крайната фаза -14,2 часа. SN-38 показва двуфазен профил на елиминиране със средно време на полуживот на крайната фаза от 13,8 часа. В края на инфузията, при препоръчителната доза от 350 mg/m2, средните пикови плазмени концентрации на иринотекан и на SN-38 са били съответно 7,7 μg/ml и 56 ng/ml, а средните стойности на AUC са били съответно 34 μg.h/ml и 451 ng.h/ml. По принцип във фармакокинетичните параметри на SN-38 се наблюдава голяма интериндивидуална вариабилност.
Популационен фармакокинетичен анализ на иринотекан е проведен върху 148 пациенти с метастатичен колоректален карцином, лекувани с различни схеми на прилагане, при различни дози при проучванията от фаза II. Фармакокинетичните параметри, изчислени на базата на трикомпартментален модел, са били подобни на тези, наблюдавани при проучванията от фаза I. Всички проучвания доказват, че експозицията на иринотекан (СРТ-11) и SN-38 нараства правопропорционално с приложената доза от СРТ-11, тяхната фармакокинетика е независима от броя на предшестващите цикли и на схемата на приложение.
Свързването с плазмените протеини при иринотекан и при SN-38 in vitro е било приблизително в 65 и 95% съответно.
Проучвания на обмяната и метаболизма с 14С-белязан медикамент са показали, че повече от 50% от интравенозно приложената доза от иринотекан се екскретира в непроменен вид, 33% от които с изпражненията предимно чрез жлъчката и 22% с урината.
Има и два метаболитни пътя, всеки от които е отговорен за метаболизиране на минимум 12% от дозата:
• Хидролиза под действието на карбоксилестераза до активния метаболит SN-38. SN-38 основно се елиминира чрез глюкурониране, с последващо отделяне в жлъчката или през бъбреците (под 0,5% от дозата на иринотекан). След това вероятно SN-38 глюкуронит се хидролизира в червата.
• Цитохром Р450 ЗА ензимно-зависимо окисление, което води до отваряне на външния пиперидинов пръстен с образуване на АРС (производно на аминопентаноевата киселина) и NPC (първично аминопроизводно) (вж. т. 4.5).
Най-голямо е количеството в плазмата на непроменения иринотекан, следван от АРС, SN-38 глюкуронида и SN-38. Само SN-38 има значима цитотоксична активност. Клирънсът на иринотекан намалява с около 40% при пациенти с билирубинемия със стойности 1,5 до 3 пъти по-високи от горната референтна граница. При такива пациенти доза от 200 mg/m2 иринотекан води до плазмена експозиция на лекарството, сравнима с наблюдаваната такава при доза от 350 mg/m2 при раково болни с чернодробни показатели в референтни граници.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Чрез теста за хромозомни аберации в проучвания in vitro върху овариални клетки от китайски хамстер (СНО cells), както и чрез микронуклеарният тест при мишКи in vivo е установено, че иринотекан и SN-38 са мутагенни.
Установено е обаче, че при теста на Ames те не показват мутагенен потенциал. При плъхове, третирани веднъж седмично в продължение на 13 седмици с максимална доза от 150 mg/m2 (което е два пъти по-малко от препоръчваната доза за хора), не се съобщава за свързани с третирането тумори до 91 седмици след спиране на третирането.
Токсикологични проучвания с еднократно и с многократно дозиране на иринотекан са проведени при мишки, плъхове и кучета. Установява се, че основните токсични ефекти се проявяват от страна на хемопоетичната и лимфната система. При кучета се съобщава за късна диария, свързана с атрофия и огнищна некроза на чревната лигавица. При кучетата е наблюдавана и алопеция.
Тежестта на тези реакции е била дозозависима и обратима.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сорбитол (Е420): 45 mg
Млечна киселина
Натриев хидроксид (до рН 3,5)
Хлороводородна (до рН = 3,5)
Вода за инжекции
6.2. Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6.6.
6.3. Срок на годност
Срок на годност 2 години.
Химична и физическа стабилност, след разреждане, са доказани в продължение на 12 часа при стайна температура (15 до 25 °С) или в продължение на 24 часа в хладилник (2 до 8 °С).
От микробиологична гледна точка, освен в случаите, когато методът на отваряне, разтваряне, разреждане изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно.
Ако не бъде използван незабавно, прилагащия носи отговорност за времето и условията за съхранение.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 25°С. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вж. т. 6.3.
6.5. Данни за опаковката
Иринотекан Вифарм 40 mg/2 ml:
Един тъмен флакон от 4ml тип I, тъмносива запушалка от хлоробутил, обвита с тефлон; червена защитна капачка и алуминиева обкатка.
Иринотекан Вифарм
100 mg/5 ml:
Един тъмен флакон от 10ml тип I, тъмносива запушалка от хлоробутил, обвита с тефлон; жълта защитна капачка и алуминиева обкатка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне
Подобно на други антинеопластични средства, Иринотекан Вифарм изисква подготовката и работата с него да стават с повишено внимание. Изисква се използване на предпазни очила, предпазна маска и ръкавици.
Ако концентратът Иринотекан Вифарм или инфузионния разтвор попадне в контакт с кожата, измийте незабавно и обилно със сапун и вода.
Ако концентратът Иринотекан Вифарм или инфузионния разтвор попадне в контакт с лигавиците, измийте незабавно с вода.
Подготовка за интравенозната инфузия и прилагането й:
Подобно на други лекарствени продукти за инжекционно приложение, РАЗТВОРЪТ НА Иринотекан Вифарм ТРЯБВА ДА СЕ ПРИГОТВЯ ПРИ АСЕПТИЧНИ УСЛОВИЯ (вж. Срок на годност).
Ако във флакона или след разтваряне се установи утайка, продуктът трябва да се унищожи съгласно стандартната процедура за цитотоксични средства. Изтеглете асептично с калибрирана спринцовка необходимото количество от концентрирания разтвор на Иринотекан Вифарм от флакона и инжектирайте в инфузионен сак или бутилка от 250 ml, съдържащи или 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид за инжекции, или 50mg/ml (5%) разтвор на глюкоза за инжекции. След това инфузионния разтвор трябва напълно да се размеси чрез въртеливи движения.
Унищожаване:
Всички материали, използвани за разреждането и прилагането, трябва да се унищожат съгласно стандартните процедури в болницата, приложими за цитотоксични вещества.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
VIPHARM S.A. ul. Przewozniköw 11 03-691 Warszawa ПОЛША
тел.:+48 22 679 51 35 факс: +48 22 678 92 87
ел. поща
Е-мейл адресът e защитен от спам ботове.
