КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Gemcitabine Polpharma powd. inf. 1 g - 50 ml x 1/
1. Име на лекарствения продукт
Гемцитабин Полфарма 200 mg, прах за инфузионен разтвор
Gemcitabine Polpharma 200 mg, powder for infusion
Гемцитабин Полфарма 1 g, прах за инфузионен разтвор
Gemcitabine Polpharma 1 g, powder for infusion
2.Качествен и количествен състав
Всеки флакон съдържа 200 mg гемцитабин (като хидрохлорид) (gemcitabine (as hydrochloride))
Помощни вещества:
Един флакон съдържа 3.5 mg натрий
Всеки флакон съдържа 1g гемцитабин (като хидрохлорид) {gemcitabine (as hydrochloride))
Помощни вещества:
Един флакон съдържа 17.5 mg натрий
Един ml инфузионен разтвор съдържа 38 mg гемцитабин (като хидрохлорид)
За пълния списък на помощните вещества, виж т. 6.1.
3. Лекарствена форма/Gemcitabine Polpharma powd. inf. 1 g - 50 ml x 1/
Прах за инфузионен разтвор.
Бяла до почти бяла лиофилизирана маса.
4.Клинични данни
4.1. Терапевтични показания
Рак на пикочния мехур:
Лечение на локално напреднал или метастатичен рак на пикочния мехур, в комбинация с други цитостатици.
Рак на гърдата:
Лечение на локално напреднал или метастатичен рак на гърдата в комбинация с паклитаксел при пациенти, получили рецидив след (нео)адювантна химиотерапия. Предшестващото лечение (нео)адювантна химиотерапия трябва да е била проведена с антрациклин ,с изключение на болните ,противопоказани за тези лекарствени режими.
Рак на яйчника:
Лечение на локално напреднал или метастатичен епителиален рак на яйчника, в комбинация с карбоплатин при пациенти, получили рецидив след интервал без рецидиви от поне 6 месеца след терапия първа линия с платина.
Недребноклетъчен рак на белия дроб:
Лечение на локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб в комбинация с други цитостатици .
Рак на панкреаса:
Лечение на локално напреднал или метастатичен аденокарцином на панкреаса при пациенти, в добро общо състояние и с добри костно-мозъчни резерви.
4.2. Дозировка и начин на приложение
При разтваряне се получава безцветен разтвор.
Лечението с гемцитабин трябва да започне от или след консултация с лекар, който има опит в лечението с цитостатици /вж също т. 6.6 „Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа "/.
Рак на пикочния мехур /комбинирана терапия/:
Възрастни:
Препоръчваната доза гемцитабин е 1000 mg/m2, прилагана като 30-минутна инфузия. Дозата трябва да се прилага на 1, 8 и 15-ия ден от всеки 28-дневен курс на лечение в комбинация цисплатин. Цисплатин се прилага в препоръчвана доза от 70 mg/m2 на 2-ия ден от всеки 28-дневен курс на лечение. Този 4-седмичен цикъл след това се повтаря.
В зависимост от наблюдаваната токсичност при пациента, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на съществуващия курс.
Рак на гърдата /комбинирана терапия/:
Възрастни:
Препоръчва се следния дозировъчен режим за комбинация от гемцитабин + паклитаксел: Паклитаксел (175 mg/m2) се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 3 часа през първия ден, след което се прилага гемцитабин 1250 mg/m2 като венозна инфузия в продължение на 30 минути на 1-ия и 8-ия ден от всеки 21-дневен курс на лечение. В зависимост от наблюдаваната индивидуална токсичност, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на съществуващия курс. Преди прилагането на комбинацията гемцитабин + паклитаксел, пациентът трябва да има абсолютен брой гранулоцити поне 1.5 х 109/l.
Рак на яйчника /комбинирана терапия/:
За комбинирана терапия с гемцитабин + карбоплатин се използва следния дозировъчен режим: на 1-ия и 8-ия ден от всеки 21-дневен курс на лечение се прилага 1000 mg/m2 гемцитабин като 30-минутна инфузия. На първия ден след гемцитабин, трябва да се приложи карбоплатин, при което трябва да се достигнат стойности на AUC 4 mg/ml/min. В зависимост от индивидуалната токсичност наблюдавана при пациента, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на един курс.
Недребноклетъчен рак на белия дроб /комбинирана терапия/:
Възрастни:
За комбинация от гемцитабин +цисплатин е проучена схема с триседмичен курс на лечение и друга с четириседмичен курс.
По време на триседмичния курс на лечение, дозата на гемцитабин е 1250 mg/m2 т, прилаган като 30-минутна интравенозна инфузия, на 1-ия и 8 ден от всеки 21-дневен курс. В зависимост от индивидуалната токсичност наблюдавана при пациента, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на един курс.
По време на четириседмичния курс на лечение, дозата на гемцитабин е 1000 mg/m2 , прилаган като 30-минутна интравенозна инфузия, на 1, 8 и 15 ден от всеки 28-дневен курс. В зависимост от индивидуалната токсичност наблюдавана при пациента, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на един курс.
Цисплатин се използва в дози между 75-100 mg/m2 през 3-4 седмици.
Недребноклетъчен рак на белия дроб /моно терапия/:
Възрастни:
Препоръчваната доза гемцитабин е 1000 mg/m2, прилаган като 30-минутна интравенозна инфузия. Това трябва да се повтаря веднъж седмично в продължение на три седмици, след което да последва едноседмична почивка. След това се повтаря четириседмичния курс. Намаляването на дозата става въз основа на токсичността на отделния пациент.
Рак на панкреаса:
Възрастни:
Препоръчваната доза гемцитабин е 1000 mg/m2, прилаган като 30-минутна интравенозна инфузия. Тя се повтаря веднъж седмично за период до 7 седмици, последвана от едноседмична почивка. За последващите курсове на лечение трябва да се прилага веднъж седмично инфузия за период от три последователни седмици, след което се прави почивка от една седмица. В зависимост от индивидуалната токсичност наблюдавана при пациента, дозата може да се намалява между курсовете на лечение или в рамките на един курс.
Проследяване на лечението, коригиране или ескалация на дозата и приключване на лечението:
Преди всяка доза пациентите трябва да бъдат мониторирани за броя на тромбоцити, левкоцити и гранулоцити /вж т. 4.4/. При необходимост , в началото на хематологияните ефекти, дозата трябва да се намали или лечението временно да бъде спряно.
Намаляването на дозата на гемцитабин на 8 и/или 15 ден поради токсичност на кръвта трябва да става в съответствие с инструкциите дадени в таблици 1-3 по-долу.
Таблица 1: Корекция на дозата гемцитабин на 8 и/или 15 ден в случаи на рак на пикочния мехур, недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на панкреаса
| Абсолютен брой гранулоцити (х 109/l) | Брой тромбоцити (х 109/l) | Дозировка | |
| > 1 | и | > 100 | 100% от стандартната доза |
| 0.5-1 | и | 50-100 | 75% от стандартната доза |
| <0.5 | or | <50 | Преустановяване на лечението* |
Таблица 2: Корекция на дозата гемцитабин на 8 ден при пациенти с рак на гърдата
| Абсолютен брой гранулоцити (х 109/l) | Брой тромбоцити (х 109/l) | Дозировка | |
| >1.2 | и | >75 | 100% от стандартната доза |
| 1 - < 1.2 | или | 50-75 | 75% от стандартната доза |
| 0.7-<1 | и | >50 | 50% от стандартната доза |
| <0.7 | или | <50 | Прекратяване на лечението* |
Таблица 3: Корекция на дозата гемцитабин на 8 ден при пациенти с рак на яйчника
| Абсолютен брой гранулоцити (х109/l) | Брой тромбоцити (х 109/l) | Дозировка | |
| > 1.5 | и | > 100 | 100% от стандартната доза |
| 1-<1.5 | или | 75-99 | 50% от стандартната доза |
| < 1 | или | <75 | Прекратяване на лечението* |
* Лечението може да бъде продължено на първия ден от следващия курс на лечение. При настъпване на следващия хематологичен токсичен ефект, дозата за последващите курсове на лечение трябва постепенно да се титрира с едно ниво /вж Таблица 4/.
о абсолютен брой на неутрофили <0.5 х 109/l за повече от 5 дни
о абсолютен брой на неутрофили <0.1 х 109/l за повече от 3 дни
о фебрилна неутропения , т.е. температура >38°С, абсолютен брой на неутрофили <1.0 х 109/l, което налага хоспитализация и използване на интравенозен антибиотик,
о Тромбоцити <25 х 109/l
о 1 -седмично отлагане на последващ курс на лечение поради токсичност.
Таблица 4: Дозови нива за гемцитабин и карбоплатин
| Дозови нива | 0 | - 1 | -2 |
| Гемцитабин | 1000 mg/m2 на 1 и 8 ден | 800 mg/m2 на 1 и 8 ден | 800 mg/m2 на 1ден |
| Карбоплатин | AUC 4.0 на 1 ден | AUC 4.0 на 1 ден | AUC4.0 на 1 ден |
По време на лечението с гемцитабин, трябва редовно да се следи чернодробната и бъбречна функция, както и трансаминазите (AST/ALT) нивата на серумния креатинин, за установяване на не-хематологична токсичност. В зависимост от индивидуалната поносимост, дозата може да се намалява по време на провеждания курс или през следващия. Намалената доза трябва да се прилага докато токсичността не започне да изчезва.
Пациенти в напреднала възраст;
Гемцитабин се понася добре от пациенти над 65 години. Няма данни, които да доказват необходимостта от коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст, макар, че клирънсът и елиминационния полуживот на Gemcitabine се повлияват от възрастта.
Деца:
Безопасността и ефикасността на гемцитабин при деца не са доказани, ето защо употребата му при деца не се препоръчва.
Пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция:
Гемцитабин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция. В резултат на проучвания при пациенти с умерена степена на увреждане на чернодробната или бъбречна функция е установено, че не е необходимо да се прави корекция на дозата. Няма данни за случаи с тежко увреждане /вж т. 4.4 и 4.8/.
Приложение:
Гемцитабин трябва да се разтваря и разрежда преди употреба /вж т. 6.6/.
Гемцитабин се понася добре по време на инфузия. Има само няколко докладвани случая за реакции на мястото на инжектиране и затова той може да се прилага амбулаторно.
4.3. Противопоказания/Gemcitabine Polpharma powd. inf. 1 g - 50 ml x 1/
Свръхчувствителност към активната субстанция (гемцитабин) или някое от помощните вещества.
Употреба по време на кърмене
Едновременно приложение на ваксина против жълта треска /вж т. 4.5 и 4.8/
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи предупреждения (отнасящи се за мъже и жени)
Лечението с гемцитабин трябва да започне да се провежда от или в консултация с лекар, който има опит в употребата на цитостатици. Пациентите на терапия с гемцитабин трябва да се следят отблизо. За да се мониторира състоянието на пациента, трябва да има необходимото лабораторно оборудване. Може да се наложи лечение за пациент компрометиран от лекарствена токсичност.
Установено е, че удълженото време за инфузия и увеличената честота на дозиране водят до увеличаване на токсичността.
Живи атенюирани ваксини и фенитоин
Този продукт обикновено не се препоръчва в комбинация с живи ваксини и фенитоин.
Лъчетерапия
Вжт. 4.5
Пациенти с чернодобна и бъбречна недостатъчност
Гемцитабин не трябва да се прилага при пациенти с умерена до тежка чернодробна недостатъчност или тежка бъбречна недостатъчност /вж т. 4.2 и 4.8/. Гемцитабин трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти с лека чернодробна недостатъчност и пациенти с лека до средна бъбречна дисфункция, тъй като информацията от клинични проучвания е недостатъчна, за да позволи ясни препоръки относно дозировката при тези групи пациенти. Прилагането на гемцитабин на пациенти с анамнеза за чернодробни метастази или хепатит, алкохолизъм или чернодробна цироза, може да доведе до обостряне на съществуващата чернодробна дисфункция.
На базата на малкото налични данни, не са отбелязави постоянни значими ефекти върху фармакокинетичните свойства на гемцитабин при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция /степен на гломерулна филтрация: 30-80 ml/min/. Докладвани са няколко случая на бъбречна недостатъчност, в това число хемолитично-уремичен синдром. При пациенти с увредена бъбречна функция гемцитабин трябва да се прилага внимателно /вж.т.4.8/. Лечението с гемцитабин трябва да бъде преустановено при първите признаци на микроангиопатична хемолитична анемия и в случаи на бързо спадане в нивата на хемоглобина със съпътстваща тромбоцитопения, повишаване нивата на серумния билирубин, серумен креатинин, урея или LDH. Бъбречната недостатъчност може да се окаже необратима даже ако лечението бъде преустановено, и и възможно да се наложи прилагането на диализа.
Употребата на гемцитабин се свързва с реактивиране на вирусния хепатит В, който може да бъде с фатален край. При рискови пациенти, предписването на гемцитабин трябва да се предхожда от вирусологично изследване, за да може пациентът да бъде лекуван при необходимост.
Последователното прилагане (> или = 4 седмици) на лъчетерапия в областта на панкреаса заедно с гемцитабин излага пациента на риск от чернодробна некроза.
Пациенти с компрометирана костно-мозъчна функция
При пациенти с увредена костномозъчна функция, лечението трябва да започне внимателно. Както и при другите лечения с цитостатици, рискът от кумулативно потискане на костномозъчната функция трябва да се вземе под внимание, когато лечението с гемцитабин е съпътствано с друга химиотерапия. Гемцитабин може да потисне костномозъчната функция, което се изразява с левкопония, тромбоцитопения и анемия.
Трябва да се прецени възможността от прекратяване или промяна в лечението, когато се открие потискане на костномозъчната функция, индуцирано от лекарства. Указания за модифициране на дозата се дават в т. 4.2 по-горе. Стойностите на периферната кръв могат да продължат да падат и след спиране на лекарството.
Нарушения в дихателната система
Рядко се съобщава за белодробни ефекти, понякога тежки /например белодробен оток, интерстициален пневмонит или синдром на остър респираторен дистрес (ОРДС) /свързани с терапия с гемцитабин /вж.т. 4.8/. Етиологията на тези ефекти не е известна .Ако настъпят тежки белодробни ефекти /белодробен оток, интерстициална пневмония или ОРДС лечението с гемцитабин трябва да бъде преустановено. Ранното прилагане на поддържащо лечение може да подобри положението. Рискът от нежелани белодробни реакции е по-висок при пациенти с рак на белия дроб и белодробни метастази отколкото при други видове тумори, което трябва да се вземе под внимание при лечението на такива пациенти.
Кръв и лимфна система
Преди всяка доза трябва да се проверява броя на тромбоцити, левкоцити и гранулоцити /вж.т.4.2/. Показателите на периферната кръв могат да продължат да падат и след прекратяване на лечението с гемцитабин. В случай на екстравазация, инфузията трабва незабавно да се прекрати и да започне отново в друг кръвоносен съд. Пациентът трябва внимателно да се проследява след приложението.
Съдови нарушения
Поради риска от сърдечни и/или съдови нарушения свързани с гемцитабин, трябва да се обърне специално внимание на пациентите с анамнеза за сърдечносъдово заболяване. Гемцитабин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със синдрома на Raynaud или склеродерма, поради повишен риск от периферна артериална исхемия.
Микроангиопатична хемолитична анемия
Лечението с гемцитабин трябва да се преустанови при първите признаци за микроангиопатична хемолитична анемия, например бързо падане на хемоглобина със съпътстваща тромбоцитопения, повишаване стойностите на серумен билирубин, серумен креатинин, урея или ЛДХ, което може да бъде показателно за хемолитично-уремичен синдром /вж т. 4.8/. Бъбречната недостатъчност може да бъде необратима, даже и ако лечението бъде преустановено, и може да се наложи провеждане на диализа.
Кожни нарушения
Рискът от настъпване на възпалителни кожни реакции се засилва при пациенти с лимфоедем, анамнеза облъчване или дълбока венозна тромбоза /вж т. 4.8/.
Контрацепция
Жени в детеродна възраст и мъже трябва да използват ефективни контрацептивни мерки по време на лечението /вж т. 4.6/.
/За 200 mg/
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg), т.е. продукт „без съдържание на натрий".
/За 1 g/
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg), т.е. продукт „без съдържание на натрий".
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лъчетерапия:
Съпътстваща лъчетерапия /прилагана едновременно с гемцитабин или през интервал <7 дни/
Токсичността на такава комбинирана терапия зависи от много и различни фактори, в това число дозата на гемцитабин и дозовия интервал, доза радиация, подготовка за лъчетерапия. тип на облъчваната тъкан и обем на облъчването. В предклинични и клинични проучвания е установено, че гемцитабин има радиочувствителна активност.
В единично клинично изпитване, при което на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб е прилаган гемцитабин в доза до 1000 mg/m2 за период до 6 последователни седмици съпътствано от с торакално облъчване, е наблюдавана токсичност под формата на тежък и животозастрашаващ мукозит /особено езофагит и пневмонит/, особено при пациенти, получаващи голям обем лъчетерапия /средни терапевтични обеми = 4795 cm3/. Последващи проучвания са показали, че е възможно да се прилага гемцитабин в по-ниски дози със съпътстваща лъчетерапия и с предсказуема токсичност. Във Фаза II изпитване, торакална лъчетерапия при 66Gy е провеждана едновременно с лечение с гемцитабин (600 mg/m2 четири пъти) цисплатин (80 mg/m два пъти )за период от 6 седмици.
Все още не е установен оптималният дозов режим за безопасно прилагане на гемцитабин заедно с лъчетерапия в терапевтични дози.
Не-едновременно приложение /с интервал > 7 дни/:
Наличната информация не показва повишена токсичност при приложание на гемцитабин на пациенти с предшестваща лъчетерапия, освен късни токсични прояви от облъчването. Данните показват, че прилагането на гемцитабин може да започне след отзвучаване на острите ефекти от облъчването или поне една седмица след лъчетерапията. Наличната информация не показва повишена токсичност от лъчетерапията след прием на гемцитабин.
Взаимодействия, които са общи за всички цитостатици:
Поради увеличения риск от тромбоза в случай на туморни заболявания, често се използва лечение с антикоагуланти. Голямата разлика между отделните индивиди по отношение на коагулативността по време на заболявания, и възможвото взаимодействие между пероралните антикоагуланти и противораковата химиотерапия изискват, ако пациентът се лекува с перорални антикоагуланти, да се увеличи честотата на мониториране на INR /международно нормализирано отношение/.
Противопоказана съпътстваща употреба /вж т. 4.3/:
Ваксина за жълта треска: риск от фатално генерализирано ваксинално заболяване.
Непрепоръчителна съпътстваща употреба:
Живи атенюирани ваксини /с изключение на жълта треска!', риск от системно заболяване с възможен фатален изход. Този риск се засилва при индивиди, чиято имунна система вече е потисната поради заболяване. Трябва да се използва деактивирана ваксина, ако съществува такава /полиомиелит/.
Фенитоин:
Риск от обостряне на конвулсиите в резултат от намалената храносмилателна абсорбция на фенитоин от цитостатика или риск от повишена токсичност или загуба на ефикасност на цитостатика поради засиления чернодробен метаболизъм от фенитоин.
Съпътстваща употреба, която трябва да се вземе под внимание:
Циклоспорин,Такролимус: Прекомерна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност:
Няма данни относно приложението на гемцитабин при бременни. Проучвания с животни показват репродуктивна токсичност /вж т. 5.3/. По време на бременност и особено през първия триместър, цитостатици трябва да се дават само по строги индикации и когато ползата от лечението за майката надвишава риска за плода. Ето защо, с цел избягване на бременност, жените в детеродна възраст, а така също и мъжете, трябва да използват ефикасни контрацептивни мерки по време на лечението и в продължение на 3 месеца след прекративането му. Мъжете трябва да се съветват за криоконсервация на сперма преди лечението поради риск от безплодие.
Кърмене:
Не е известно дали гемцитабин се екскретира в кърмата. Кърменето е противопоказано поради възможните вредни ефекти за новороденото. Кърменето трябва да бъде прекратено, ако лечението с гемцитабин по време на кърмене е абсолютно необходимо.
Фертилитет:
Няма данни за ефекта на гемцитабин върху фертилитета при хора. При животни са наблюдавани нежелани ефекти от употребата на гемцитабин /вж т. 5.3/.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Гемцитабин Полфарма има слаб или умерен ефект върху способността за шофиране и работа с машини. Ето защо, даже и когато се употребява според предписанията, гемцитабин може до такава степен да окаже въздействие върху вниманието, че да се наруши способността за шофиране и работа с машини. Това важи особено за комбинацията с алкохол.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Gemcitabine Polpharma powd. inf. 1 g - 50 ml x 1/
Таблицата по-долу описва нежеланите реакции, базирани на съобщения от клинични изпитвания и спонтанни пост-маркетингови събития.
Групирани по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред . Нежелани ефекти се разделят на следните категории:
Много чести: >1/10
Чести:>1/100 до <1/10
Нечести:>1/1,000до<1/100
Редки:>1/10,000 до<1/1,000
Много редки: <1/10,000, не са известни /не могат да бъдат оценени от наличните данни/
Сърдечни нарушения
Много редки: инфаркт на миокарда, конгестивна сърдечна недостатъчност, аритмия /предимно надкамерна/
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести: левкопения, тромбоцитопения, анемия, неутропения /Степен 3 = 19.3%; Степен 4 = 6%//вж т. 4.2 и 4.4/.
Чести: фебрилна неутропения
Много редки: тромбоцитоза
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие, сънливост, безсъние
Много редки: мозъчно-съдови инциденти
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести: диспнея
Чести: кашлица, ринит
Нечести: белодробен оток, бронхоспазъм /вж т.4.3/, интерстициален пневмонит /вж т. 4.4/.
Редки: синдром на остър респираторен дистрес /ОРДС/ /вж т. 4.4/
Стомашно-чревни нарушения
Много чести: гадене, повръщане
Чести: мукозит, стоматит, диария и запек
Много редки: исхемичен колит
Бъбречни и уринарни нарушения
Много чести: лека протеинурия, хематурия
Редки: бъбречна недостатъчност, хемолитично-уремичен синдром /вж т. 4.4/
Увреждания на кожата и подкожната тъкана
Много чести: кожен обрив, често съпроводен от сърбеж
Чести: изпотяване, сърбеж, алопеция
Редки: лющене, образуване на блистери и рани
Много редки: тежки кожни реакции, включително десквамация и булозни кожни ерупции, в това число синдром на Lyell и синдром на Stevens-Johnson. Възпалителни кожни реакции с клинични данни за инфекциозен целулит или ерисипелас. /вж т.4.4/
Мускулно-скелетни и съединително-тъканни нарушения
Чести: миалгия, болки в гърба
Нарушения в метаболизма и храненето
Чести: загуба на апетит
Наранявания, отравяне и процедурни усложнения
С неизвстна честота: радиационно увреждане и локални реакции в облъчваната област ("recall" феномен ) /вж т.4.5/ /не може да се определи въз основа на наличните данни.
Съдови нарушения
Редки: хипотония
Много редки: клинични признаци за периферен васкулит или гангрена
Общи нарушения и състояния на мястото на инжектиране
Много чести: оток/периферен оток, грипоподобни симптоми. Най-често срещаните симптоми са: треска, главоболие, болки в гърба, тръпки, миалгия, астения, неразположение и загуба на апетит. Освен това има съобщения за кашлица, ринит, склонност към изпотяване и безсъние.
Чести: Треска, втрисане, астения и оток на лицето
Редки: Реакция на мястото на инжектиране /основно леки/
Нарушения на имунната система
Много редки: анафилактоидни реакции
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: повишени трансаминази (AST,ALT) и алкална фосфатаза
Чести: повишен билирубин
Редки: повишена гама глутамил трансфераза (вСТ)
Много редки: тежка хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт /вж т. 4.4/
Нежелани реакции след комбинирана терапия
Гемцитабин плюс паклитаксел:
Наблюдавано е увеличение на следните събития от степен 3 и 4 (гемцитабин + паклитаксел vs. само паклитаксел ) както следва:
Хематологична токсичност:
хемоглобин (G3: 5.7% vs. 1.9%; G4: 1.1% vs. 0.4%);
тромбоцити (G3: 5.3% vs. 0%; G4: 0.4% vs.5 0%);
неутрофили/гранулоцити (G3: 31.3%уз. 4.2%; G4: 17.2% vs.. 6.6%); фебрилна неутропения (G3: 4.6% vs.. 1.2%; G4: 0.4% vs.. 0%).
Не-хематологична токсичност:
умора (G3: 5.7% vs. 1.2%; G4: 0.8% vs. 0.4%);
диария (G3: 3.1% vs. 1.9%;G4: 0% vs. 0%).
Честотата на хематологични токсичности от степен 3 и 4, по-специално на неутропения, се увеличава, когато гемцитабин се прилага в комбинация с паклитаксел. Увеличаването на тези нежелани реакции, обаче, не е свързано с повишената честота на инфекции или кръвоизливи. Умора и фебрилна неутропения се срещат по-често, когато гемцитабин се прилага в комбинация с паклитаксел. Умората, когато не е свързана с анемия, обикновено изчезва след първия цикъл.
Гемцитабин плюс цисплатин:
Наблюдавано е увеличение на следните събития от степен 3 и 4 (гемцитабин +цисплатин V МУАС (метотрексат, винбластин, доксирубицин, цисплатин):
Хематологична токсичност:
хемоглобин (GЗ: 24% vs.. 16%;G4: 4% vs. 2%);
тромбоцити (G3: 29% vs. 8%; G4: 29% vs. 13%).
Не-хематологична токсичност:
гадене и повръщане (вЗ: 22% vs.. 19%; G4 0% vs.. 2%);
диария (G3: 3% vs. 8%; 04: 0% vs. 1%);
инфекция (G3: 2% ув. 10%; G4: 1% vs.. 5%);
стоматит (G3: 1% vs.. 18%; G4: 0% vs.. 4%).
Гемцитабин плюс карбоплатин:
Наблюдавано е увеличение на следните събития степен 3 и 4 (гемцитабин + карбоплатин уя. карбоплатин самостоятелно):
Хематологична токсичност:
хемоглобин (GЗ: 22.3% vs.. 5.7%; G4: 5.1% vs.. 2.3%);
неутрофили (GЗ: 41.7% vs.. 10.9%; G4: 28.6% vs. 1.1%);
тромбоцити (G3: 30.3% vs.. 10.3%; G4: 4.6% vs. 1.1%).
Не-хематологична токсичност:
кръвоизлив (G3: 1.8% vs.. 0.0%; G4: 0% vs.. 0%);
фебрилна неутропения (G3: 1.1% vs.. 0.0%; G4: 0% vs. 0%); инфекция без неутропения (GЗ: 0.6% vs.. 0.0%; G4: 0% vs. 0%).
4.9 Предозиране
Няма антидот на гемцитабин. Единични дози до 5.7 g/m2 са прилагани през две седмици като 30-минутна венозна инфузия с клинично приемлива токсичност. В случай на подозирано предозиране трябва да се следят кръвните показатели на пациента и ако е необходимо, да започне лечение.
5 Фармакологични свойства
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: пиримидинов аналог,
АТС код: L01 ВС 05
Цитотоксична активност в клетъчни култури:
Гемцитабин проявява значителна цитотоксична активност срещу различни култури от миши и човешки туморни клетки. Той показва клетъчно фазова специфичност, като убива основно клетки в процес на ДНК синтеза (S- фаза )и при известни условия блокира прогресирането на клетки през G1/S- фазова граница. In vitro, цитотоксичната активност на гемцитабин зависи от
концентрацията и времето.
Противотуморна активност в предклинични модели:
В животински туморни модели противотуморната активност на гемцитабин зависи от честотата на приложението му. Установено е, че лечение през интервали от 3 до 4 дни е по-ефикасно и/или по-малко токсично отколкото ежедневното приложение на гемцитабин.
Клетъчен метаболизъм и механизъм на действие:
Гемцитабин (dF-dC) се метаболизира вътреклетъчно от нуклеозид кинази до активен дифосфат (dF-dCDP) и трифосфат (dF-dCTP) нуклеозиди. Цитотоксичната активност на гемцитабин се дължи на инхибиране на ДНК синтезата от две действия на dF-dCDP и dF-dCTP. Първо dF-dCDP потиска рибонуклеотид редуктазата, която единствено е отговорна за катализиране на реакциите, които генерират деоксинуклеозид трифосфати за ДНК синтеза. Потискането на този ензим от dF-dCDP води до намаляване концентрациите на деоксинуклеозидите изобщо и по-специално този на dCTP. Второ, dF-dCTP се конкурира с dCTP за инкорпориране в ДНК /самопотенциране/.
По същия начин, едно малко количество гемцитабин може също да се инкорпорира в РНК. Така намаляването на вътреклетъчната концентрация на dCTP потенцира инкорпорирането на dF-dCTP в ДНК. ДНК полимераза епсилон е неспособна да отстрани гемцитабин и да възстанови растежа на ДНК веригите. След като гемцитабин се инкорпорира в ДНК, един допълнителен нуклеотид се добавя към растящите ДНК вериги. След това допълване става пълно инхибиране на по-нататъшната ДНК синтеза /прикрито прекратяване на веригата/. След инкорпорирането в ДНК, гемцитабин индуцира програмираната клетъчна смърт - един процес познат като апоптоза.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетика на Гемиитабин
Фармакокинетиката на гемцитабин е проучена при 353 пациенти в седем проучвания - 121 жени и 232 мъже на възраст от 29 до 79 години. От тези пациенти, приблизително 45% са с недребноклетъчен рак на белия дроб, а 39% са диагностицирани с рак на панкреаса. Следните фармакокинетични параметри са получени за дози от 500 до 2,592 mg/m2 , приложени като инфузия за период от 0.4 до 1.2 часа.
Пикови плазмени концентрации /получени 5 минути след края на инфузията/: 3.2 до 4.5 μg/ml.
Обем на разпределение на централния компартмент: 12.4 l/m2 за жени и 17.5 l/m2 за мъже /вариабилност между индивидите 91.9%/.
Обем на разпределение на периферния компартмент: 47.4 l/m2.
При обема на периферния компартмент няма разлика между мъже и жени.
Свързване с плазмените протеини: незначително.
Системен клирънс: Варира от 29.2 l/hr/m2 до 92.2 l/hr/m2 в зависимост от пола и възрастта /вариабилност между индивидите 52.2%/. Клирънсът за жени е приблизително с 25% по-нисък от стойностите за мъже. Макар и бърз, клирънсът както за мъже, така и за жени намалява с възрастта. За препоръчваната доза гемцитабин 1,000 mg/m2 прилагана като 30 минутна инфузия, по-ниските клирънсови стойности за жени и мъже не налагат намаляване на дозата гемцитабин.
Полуживот: Варира от 42 до 94 минути в зависимост от възрастта и пола. За препоръчваната дозова схема, елиминирането на гемцитабин трябва фактически да приключи в рамките на 5 до 11 часа от началото на инфузията. Гемцитабин не се кумулира, ако се прилага веднъж седмично.
Екскреция с урината: по-малко от 10% се екскретират като непроменено лекарство.
Бъбречен клирънс: 2-7 l/h/m2.
Метаболизъм:
Гемцитабин бързо се метаболизира от цитидин деаминаза в черния дроб, бъбреците, кръвта и други тъкани.
Вътреклетъчният метаболизъм на гемцитабин произвежда гемцитабин моно-, ди- и трифосфати (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), от които dFdCDP и dFdCTP се считат активни. Тези вътреклетъчни метаболити не се откриват в плазмата или урината. Основният метаболит 2'-деокси-2',2'-дифлуороуридин (dFdU) нe е активен и се намира в плазмата и урината.
Фармакокинетика на dFdCTP:
Този метаболит се намира в мононуклеарните клетки на периферната кръв и следващата информация се отнася до тези клетки.
Терминален полуживот: 0.7-12 часа
Вътреклетъчните концентрации нарастват пропорционално на дозите гемцитабин от 35-350 mg/m2/30min, които дават концентрации steady-state от 0.4-5 μg/ml. При плазмени концентрации на гемцитабин над 5 μg/ml, нивата на dFdCTP нe се повишават, което показва, че образуването в тези клетки е достигнало насищане. Първоначалните плазмени концентрации след доза от 1,000 mg/m /30 min са по-големи от 5 μg/ml за около 30 минути след края на инфузията и по-големи от 0.4 μg/ml в продължение на още един час.
Фармакокинетика на dFdU:
Пикови плазмени концентрации (3-15 минути след края на 30-минутната инфузия, 1000 mg/m2): 28-52 μg/ml.
Най-ниска концентрация след еднократна седмична доза: 0.07-1.12 μg/ml без видимо натрупване.
Трифазова плазмена концентрация срещу крива на времето, среден полуживот от терминална фаза: 65 часа /33-84 часа/.
Образуване на dFdU от първоначалното съединение: 91-98%
Среден обем на разпределение на централния компартмент: 1,8 l/m2 (11-22 l/m2).
Среден steady-state обем на разпределение ( Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2).
Разпределение в тъканите: екстензивно
Среден видим клирънс: 2.5 l/h/m2(1-4 l/h/m2).
Екскреция с урината: цялостна
Абсолютно елиминиране: Количество, отделено за една седмица: 92-98%, от които 99% е dFdU; 1 % от дозата се екскретира с фекалиите.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за период до 6 месеца с повтаряща се доза са провеждани с мишки и кучета, като най-значителната находка е промяна в хемопоезата. Такива промени са свързани с цитотоксичните свойства на субстанцията и са обратими след прекратяване на лечението. Ефектът зависи от дозата и честата на приложение.
Не са провеждани дългосрочни проучвания с животни за оценка на канцерогенния потенциал на гемцитабин. Гемцитабин показва мутагенен потенциал in vitro и in vivo. При репродуктивни изпитвания са наблюдавани някои видове тератогенни и фетотоксични ефекти /фисури на небцето, срастнала белодробна артерия, липса на жлъчен мехур, намалена жизненост на плода/ при дози под човешката терапевтична доза. Освен това, гемцитабин води до обратима хипосперматогенеза при мъжки мишки, която зависи от дозата и честатата на приложение. Докато при проучвания с животни са установени промени в мъжкия фертилитет вследствие употребата на гемцитабин, промени в женския фертилитет не са наблюдавани.
6 Фармацевтични данни
6.1 Списък на помощни вещества
[За 200 mg:]
Манитол (Е421)
Натриев ацетат трихидрат
Натриев хидроксид (за адаптиране на рН)
Хлороводородна киселина (за адаптиране на рН)
[За 1 g:]
Манитол (Е421)
Натриев ацетат трихидрат
Натриев хидроксид (за адаптиране на рН)
Хлороводородна киселина (за адаптиране на рН)
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти освен посочените в т. 6.6.
6.3 Срок на годност
Сухо вещество в опаковка за продажба:
30 месеца
След разтваряне:
Химичната и физична стабилност е доказана при 30°С за 24 часа.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, срокът и условията на съхранение преди употреба са отговорност на ползвателя и нормално не трябва да са повече от 24 часа при 30°С.
Разтвореният гемцитабин не трябва да се съхранява в хладилник, тъй като това ще доведе до образуване на преципитати.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква някакви специални условия за съхранение. За условията на съхранение на разтворения лекарствен продукт, вж т. 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Гемцитабин Полфарма 200 mg прах за инфузионен разтвор
Размер на опаковката: 10 ml цилиндричен флакон от безцветно стъкло тип - I с 20 mm външен диаметър на отвора, включващ и ръба и запушалка от бромобутил каучук. Гемцитабин Полфарма 1 g прах за инфузионен разтвор
Размер на опаковката: 50 ml отлят флакон от безцветно стъкло тип - I с 20 mm външен диаметър на отвора, включващ и ръба и запушалка от бромобутил каучук.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Инструкции за разтваряне:
Единственият разтворител, одобрен за приготвяне на гемцитабин инфузионен разтвор е физиологичен солен разтвор. Макар, че не са наблюдавани несъвместимости, не се препоръчва смесването на гемцитабин е други вещества по време на приготвяне на разтвора или приложението му. След разтваряне, горната граница на концентрация на гемцитабин трябва да бъде 38 mg/ml. Разтварянето до концентрации над 38 mg/ml може да доведе до непълно разтваряне и трябва да се избягва.
За разтваряне на продукта, 5 ml (min) или 25 ml (min)oт 0.9% физиологичен разтвор се прибавя към флакон 200 mg или 1 g, съответно /и двата дават крайна концентрация от 38 mg/ml и обем на изместване 0.26 ml или 1.3 ml съответно. По време на приготвяне на разтвора, разтворителят трябва да се добавя бавно надолу по стените на флакона. След това се разклаща, за да се разтвори. Възможно е и по-нататъшно разтваряне с 0.9% физиологичен разтвор.
След разтваряне, инфузионният разтвор трябва да се провери визуално за наличие на частици и промяна в цвета. Могат да се използват само бистри разтвори без наличие на суспендирани частици.
Манипулиране:
Трябва да се използват стандартни предпазни мерки за разтваряне на цитостатици. Приготването на инжекционни разтвори на цитостатици трябва да се извършва от обучен специализиран персонал с познания за използваните лекарства, в условия, които гарантират опазването на околната среда и особен опазването на персонала, който борави с лекарствата. Необходимо е да се отдели специална работна площ предназначена за целта. На това място е забранено пушене, хранене или пиене.
На персонала трябва да се осигурят съответните материали, по-точно престилки с дълъг ръкав, защитни маски, шапки, защитни очила, стерилни ръкавици за еднократна употреба, защитно покритие на работната площ и контейнери за отпадъци.
Бременни от персонала не трябва да боравят с цитотоксични препарати.
Ако продуктът влезе в контакт с очите, може да настъпи остро възпаление. В такъв случай очите трябва незабавно да се измият грижливо. Ако дразненето продължава, консултирайте се с лекар. Ако разтворът попадне върху кожата, засегнатото място трябва грижливо да се измие с вода. Трябва внимателно да се борави с екскрети и повръщано.
Изхвърляне
Изхвърлянето на всякакви предмети, използвани при приготване и приложение на разтвора гемцитабин, или такива, които са били в контакт с него, трябва да става съобразно болничните стандартни процедури, валидни за цитотоксични вещества, като се вземат под внимание и текущите разпоредби относно изхвърляне на вредни отпадъци.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Полша
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Март 2009 год.
