КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Gemcitabine medac 38 mg/ml powder for solution for infusion
Гемцитабин медак 38 mg/ml прах за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един флакон съдържа гемцитабин хидрохлорид {gemcitabine hydrochloride), еквивалентен на 200 mg гемцитабин.
Един флакон съдържа гемцитабин хидрохлорид {gemcitabine hydrochloride), еквивалентен на 1000 mg гемцитабин.
Един флакон съдържа гемцитабин хидрохлорид {gemcitabine hydrochloride), еквивалентен на 1500 mg гемцитабин.
След разтваряне разтворът съдържа 38 mg/ml гемцитабин.
Помощни вещества
Всеки флакон от 200 mg съдържа 3,5 mg (< 1 mmol) натрий.
Всеки флакон от 1000 mg съдържа 17,5 mg (< 1 mmol) натрий.
Всеки флакон от 1500 mg съдържа 26,3 mg (< 1 mmol) натрий.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Gemcitabine Medac powd. inf. 38 mg/ml - 1 x 10 ml; 1 x 50 ml; 1 x 100 ml/
Прах за инфузионен разтвор. Бял или почти бял прах.
4.КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Гемцитабин е показан за лечение на локално напреднал или метастатичен рак на пикочния мехур в комбинация с цисплатин.
Гемцитабин е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен аденокарцином на панкреаса.
Гемцитабин в комбинация с цисплатин е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК). Монотерапия с гемцитабин може да се има в предвид при пациенти в старческа възраст или при тези с функционален статус 2.
Гемцитабин е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен епителиален рак на яйчниците в комбинация с карбоплатин при пациенти с рецидив на заболяването след ремисия от поне 6 месеца след лечение от първа линия на основата на платина.
Гемцитабин в комбинация с паклитаксел е показан за лечение на пациенти с нерезактабилен, локално рецидивен или метастатичен рак на гърдата, който е рецидивирал след адювантна/неоадювантна химиотерапия. Предшестваща химиотерапия трябва да включва антрациклини, освен ако е клинично противопоказана.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Гемцитабин трябва да се предписва само от лекар, компетентен в употребата на антитуморна химиотерапия.
Препоръчвана дозировка
Карцином на пикочния мехур
Комбинирана употреба
Препоръчваната доза за гемцитабин е 1000 mg/m2, приложена като 30-минутна инфузия. Тази доза трябва да се дава на 1-ви, 8-ми и 15-ти ден от всеки 28-дневен цикъл в комбинация с цисплатин. Цисплатин се дава в препоръчвана доза от 70 mg/m2 на 1-ви ден след гемцитабин или на 2-ри ден от всеки 28-дневен цикъл. Този 4-седмичен цикъл след това се повтаря. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се използва, основавайки се на степента на токсичност, преживявана от пациента.
Карцином на панкреаса
Препоръчваната доза гемцитабин е 1000 mg/m2, приложена като 30-минутна интравенозна инфузия. Тази доза трябва да се повтаря веднъж седмично за 7 седмици, последвани от една седмица почивка. Следващите цикли трябва да се състоят от инжекции един път седмично за 3 последователни седмици, извън всяка 4-та седмица. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Недребноклетъчен белодробен карцином
Монотерапия
Препоръчваната доза за гемцитабин е 1000 mg/m2, приложена като 30-минутна интравенозна инфузия. Тази доза трябва да се повтаря веднъж седмично за 3 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. След това този 4-седмичен цикъл се повтаря. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Комбинирана употреба
Препоръчваната доза за гемцитабин е 1250 mg/m2 телесна повърхност, приложен като 30-минутна венозна инфузия на 1 -ви и 8-ми ден от лечебния цикъл (21 дни). Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента. Цисплатин се използва в дози между 75-100 mg/m2 един път на всеки 3 седмици.
Карцином на гърдата
Комбинирана употреба
Гемцитабин в комбинация с паклитаксел се препоръчва, като се използва паклитаксел (175 mg/m2), приложен на 1-ви ден за приблизително 3 часа като интравенозна инфузия, последвано от гемцитабин (1250 mg/m2) като 30-минутна интравенозна инфузия на 1-ви и 8-ми ден от всеки 21-дневен цикъл. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента. Преди започване на комбинацията гемцитабин + паклитаксел пациентът трябва да има абсолютен брой на гранулоцити поне 1500 (х 106/l).
Карцином на яйчника
Комбинирана употреба
Гемцитабин в комбинация с карболпатин се препоръчва, като се използва гемцитабин 1000 mg/m2, приложен на 1-ви и 8-ми ден от всеки 21-дневен цикъл като 30-минутна венозна инфузия. След гемцитабин, карболпатин се дава на 1 -ви ден в съответствие с таргетна площ под кривата (AUC) 4,0 mg/гш-гшп. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Мониторинг за токсичност и промяна на дозата поради токсичност
Промяна на дозата поради нехематологична токсичност
Трябва да се правят периодичен физикален преглед и контрол на бъбречната и чернодробна функция, за да се открива нехематологична токсичност. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента. Въобще при тежка (степен 3 или 4) нехематологична токсичност, с изключение на гадене/повръщане, лечението с гемцитабин трябва да се спре или дозата да се намали в зависимост от решението на лекуващия лекар. Лечението трябва да се прекъсне докато, според лекаря, токсичността отзвучи.
За адаптиране на дозата на цисплатин, карбоплатин и паклитаксел при комбинирано лечение, моля, отнесете се към съответните кратки характеристики на продукта.
Промяна на дозата поради хематологична токсичност
Начало на цикъла
За всички показания пациентът трябва да се мониторира преди прилагане на всяка доза за брой на тромбоцити и гранулоцити. Пациентите трябва да имат абсолютен брой на гранулоцити поне 1500 (х 106/l) и брой на тромбоцити 100 000 (х 106/l) преди започване на цикъла.
В рамките на цикъла
Промени на дозата на гемцитабин в рамките на цикъла трябва да се извършват съгласно следните таблици:
*Пропуснато лечение не се възстановява в рамките на цикъла преди абсолютният брой на гранулоцитите да достигне поне 500 (х 106/l) и броят на тромбоцитите да достигне 50 000 (х 106/l).
*Пропуснато лечение не се възстановява в рамките на цикъла. Лечението се започва на ден 1-ви от следващия цикъл, щом като абсолютният брой на гранулоцитите достигне поне 1500 (х 106/l) и броят на тромбоцитите достигне 100 000 (х 106/l).
*Пропуснато лечение не се възстановява в рамките на цикъла. Лечение се започва на ден 1. от следващия цикъл щом като абсолютният брой на гранулоцитите достигне поне 1500 (х 106/l) и броят на тромбоцитите достигне 100 000 (х 106/l).
Промени на дозата поради хематологична токсичност в последващи цикли за всички показания
Дозата на гемцитабин трябва да се редуцира до 75 % от първоначалната стартова доза за цикъла в случай на следните хематологични токсичности:
• Абсолютен брой на гранулоцитите < 500 х 106/l за повече от 5 дни
• Абсолютен брой на гранулоцитите < 100 х 106/l за повече от 3 дни
• Фебрилна неутропения
• Тромбоцити < 25 000 х 106/l
• Забавяне на цикъла с повече от една седмица поради токсичност
Начин на приложение
Gemcitabine се понася добре по време на инфузия и може да се прилага амбулаторно. Ако настъпи екстравазация, инфузията обикновено трябва да се спре незабавно и да започне отново в друг кръвоносен съд. Пациентът трябва внимателно да се проследява след приложението.
За указания за разтваряне, вижте точка 6.6.
Специални популации
Пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност
Гемцитабин трябва да се употребява с повишено внимание при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност, тъй като няма достатъчно информация от клинични проучвания, позволяваща определени препоръки за дозиране за тези популации пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Популация пациенти в старческа възраст (> 65 години)
Гемцитабин се понася добре от пациенти на възраст над 65 години. Няма данни, подсказващи, че при пациенти в старческа възраст е необходимо коригиране на дозата, различно от вече препоръчаното за всички пациенти (вж. точка 5.2).
Деца
Гемцитабин е проучен в ограничен брой Фаза I и II проучвания при деца с разнообразен вид тумори. Тези проучвания не предоставят достатъчни данни за установяване на ефикасността и безопасността на гемцитабин при деца.
4.3 Противопоказания/Gemcitabine Medac powd. inf. 38 mg/ml - 1 x 10 ml; 1 x 50 ml; 1 x 100 ml/
Свърхчувствителност към активното вещество гемцитабин или към някое от помощните вещества.
Кърмене по време на лечение с гемцитабин.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Доказано е, че удължаване на времето за инфузия и повишаване на честотата на прилагане водят до повишена токсичност.
Хематологична токсичност
Гемцитабин може да потисне костно-мозъчната функция, което се проявява чрез левкопения, тромбоцитопения и анемия.
Пациентите, получаващи гемцитабин, трябва да се мониторират преди прилагане на всяка доза за брой на тромбоцити, левкоцити и гранулоцити. Трябва да се обмисли прекратяване или промяна на лечението, когато се открие лекарствено-индуцирана костно-мозъчна депресия (вж. точка 4.2). Все пак, миелосупресията е краткотрайна, като обикновено не води до редукция и рядко -до прекратяване на лечението.
Периферната кръвна картина може да продължи да се влошава след спиране на приложението на гемцитабин. При пациенти с понижена костно-мозъчна функция лечението трябва да започне внимателно. Както при лечение с други цитостатици, рискът от кумулативна костно-мозъчна супресия трябва да се има предвид, когато лечение с гемцитабин се дава заедно с друга химиотерапия.
Чернодробна недостатъчност
Приложение на гемцитабин при пациенти с вече развили се чернодробни метастази или с анамнеза за прекаран хепатит, алкохолизъм или чернодробна цироза може да доведе до обостряне на съпътстваща чернодробна недостатъчност.
Периодично трябва да се извършва лабораторна оценка на бъбречната и чернодробна функция (включително вирусологични тестове).
Гемцитабин трябва да се употребява внимателно на пациенти с чернодробна недостатъчност или с увредена бъбречна функция, тъй като информацията от клинични проучвания е недостатъчна, за да позволи ясни препоръки за дозиране при тази популация от пациенти (вж. точка 4.2).
Съпътстваща лъчетерапия
Съпътстваща лъчетерапия (прилагана едновременно или след интервал от < 7 дни): има съобщения за токсичност (вж. точка 4.5 за подробности и препоръки за употреба).
Живи ваксини
Ваксина за жълта треска и други живи атенюирани ваксини не се препоръчват при пациенти, лекувани с гемцитабин (вж. точка 4.5).
Сърдечно-съдова токсичност
Поради риск от сърдечни и/или съдови заболявания при прилагане на гемцитабин, специално внимание трябва да се прояви при пациенти с анамнеза за сърдечносъдови събития.
Белодробна токсичност
Съобщавани са белодробни ефекти, понякога тежки (като напр., белодробен оток, интерстициален пневмонит и остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ОРДС)), във връзка с лечението с гемцитабин. Етиологията на тези ефекти е неизвестна. Ако подобни ефекти се развият, трябва да се обмисли спиране на лечението с гемцитабин. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за облекчаване на състоянието.
Бъбречена токсичност
Клинични данни, съответстващи на хемолитично уремичен синдром (ХУС), рядко са съобщавани при пациенти, получаващи гемцитабин (вж. точка 4.8). Гемцитабин трябва да се спре при първите признаци на микроангиопатична хемолитична анемия, като например, бързо спадащ хемоглобин със съпътстваща тромбоцитопения, повишаване на серумния билирубин, на серумния креатинин, на азота в кръвната урея или на ЛДХ. Бъбречната недостатъчност може да бъде необратима след прекратяване на лечението и може да е необходима диализа.
Фертилитет
При проучвания върху фертилитета гемцитабин причинява хипосперматогенеза при мъжки мишки (вж. точка 5.3). Поради това мъжете, лекувани с гемцитабин, се съветват да не стават бащи по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят допълнителен съвет относно криоконсервиране на сперма преди лечението, поради възможността за безплодие, дължащо се на лечението с гемцитабин (вж. точка 4.6).
Натрий
Флаконът Gemcitabine medac 200 mg съдържа 3,5 mg (< 1 mmol) натрий за флакон.
Флаконът Gemcitabine medac 1000 mg съдържа 17,5 mg (< 1 mmol) натрий за флакон.
Флаконът Gemcitabine medac 1500 mg съдържа 26 ,3 mg (< 1 mmol) натрий за флакон.
Това трябва да се има в предвид от пациентите, които са на диета с контролиран прием на натрий.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани конкретни проучвания за взаимодействия (вж. точка 5.2).
Лъчелечение
Едновременно приложение (прилагана едновременно или след интервал от < 7 дни) - токсичност, свързана с това мултимодално лечение зависи от много различни фактори, които включват дозата гемцитабин, честотата на приложение на гемцитабин, дозата радиация, техниката на планиране на лъчелечението, таргетната тъкан и таргетния обем. Преклиничните и клинични проучвания показват, че гемцитабин има радиосензитивно действие. При единично проучване, където гемцитабин в доза 1000 mg/m2 е прилаган едновременно, до 6 последователни седмици, с терапевтично облъчване на гръдния кош на пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, е наблюдавана сигнификантна токсичност под формата на тежък и потенциално животозастрашаващ мукозит, особено езофагит, а пневмонит е наблюдаван, особено при пациенти, получаващи големи обеми облъчване [средни терапевтични обеми 4795 cm3]. Проведените впоследствие проучвания допускат, че е възможно прилагане на гемцитабин в по-малки дози в комбинация с лъчелечение с предсказуема токсичност, като например проучване фаза II при недребноклетъчен белодробен карцином, където са приложени радиационни дози на гръдния кош 66 Gy едновременно с прилагане на гемцитабин (600 mg/m2, четири пъти) и цисплатин (80 mg/m2 двукратно) в течение на 6 седмици. Оптималният режим за безопасно приложение на гемцитабин с терапевтични дози облъчване засега не е определен при всички видове тумори.
Неедновременно приложение (прилаган след интервал от > 7 дни) -анализът на данните не показва никаква увеличена токсичност, когато гемцитабин е прилаган повече от 7 дни преди или след лъчелечение, освен късни токсични прояви след облъчване (radiation recall). Данните предполагат, че гемцитабин може да бъде започнат след отзвучаване на острите ефекти от облъчването или поне 1 седмица след облъчването.
Съобщава се за радиационно увреждане на таргетни тъкани (напр., езофагит, колит и пневмонит), свързано както с едновременното, така и с неедновременното приложение на гемцитабин.
Други
Ваксина за жълта треска и други живи атенюирани ваксини не се препоръчват, поради риска от системно, възможно фатално заболяване, особено при имуносупресирани пациенти.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на гемцитабин при бременни жени. Проучвания при животни сочат репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Основавайки се на резултатите от проучвания при животни и на механизма на действие на гемцитабин, това вещество не трябва да се използва по време на бременност, освен ако е категорично необходимо. Жените трябва да бъдат съветвани да не забременяват по време на лечението с гемцитабин и да съобщят на своя лекуващ лекар незабавно, ако това се случи въпреки всичко.
Кърмене
Не е известно дали гемцитабин се екскретира в кърмата и не може да се изключат нежелани ефекти при кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с гемцитабин.
Фертилитет
При проучвания върху фертилитета гемцитабин причинява хипосперматогенеза при мъжки мишки (вж. точка 5.3). Поради това мъжете, лекувани с гемцитабин, се съветват да не стават бащи по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят допълнителен съвет относно криоконсервиране на сперма преди лечението, поради възможността за безплодие, дължащо се на лечението с гемцитабин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщавано е обаче, че гемцитабин причинява лека до умерена сомнолентност, особено в комбинация с консумация на алкохол. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини, докато се установи, че при тях не настъпва сомнолентност.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Gemcitabine Medac powd. inf. 38 mg/ml - 1 x 10 ml; 1 x 50 ml; 1 x 100 ml/
Най-честите съобщавани нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с гемцитабин включват: гадене със или без повръщане, повишени чернодробни трансаминази (AST/ALT) и алкална фосфатаза, съобщени при приблизително 60 % от пациентите; протеинурия и хематурия, съобщени при приблизително 50 % от пациентите; диспнея, съобщена при 10-40 % от пациентите (най-висока честота при пациентите с белодробен карцином); алергични кожни обриви, проявяващи се при приблизително 25 % от пациентите и свързани със сърбеж при 10% от пациентите.
Честотата и тежестта на нежеланите реакции са повлияни от дозата, скоростта на инфузия и интервалите между дозите (вж. точка 4.4). Доза-лимитиращи нежелани реакции са намаление броя на тромбоцитите, левкоцитите и гранулоцитите (вж. точка 4.2).
Данни от клинични проучвания
Определяне по честота: Много чести (> 1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (> 1/1000 до < 1/100), редки (> 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000).
Следната таблица на нежеланите ефекти и честоти се базира на данни от клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести • Левкопения (Неутропения Степен 3 = 19,3 %; Степен 4 = 6 %). Костно-мозъчната супресия обикновено е лека до умерена и в повечето случаи засяга броя на гранулоцитите (вж. точка 4.2)
• Тромбоцитопения
• Анемия
Чести
• Фебрилна неутропения
Много редки
• Тромбоцитоза
Нарушения на имунната система
Много редки
• Анафилактоидна реакция
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести
• Анорексия
Нарушения на нервната система
Чести
• Главоболие
• Инсомния
• Сомнолентност
Сърдечни нарушения
Редки
• Миокарден инфаркт
Съдови нарушения
Редки
• Хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести
• Диспнея - обикновено лека и преминава бързо без лечение
Чести
• Кашлица
• Ринит
Нечести
• Интерстициален пневмонит (вж. точка 4.4)
• Бронхоспазъм - обикновено лек и транзиторен, но може да е необходимо парентерално лечение
Стомашно-чревни нарушения
Много чести
• Повръщане
• Гадене
Чести
• Диария
• Стоматит и улцерации в устата
• Констипация
Хепато-билиарни нарушения
Много чести
• Покачване на чернодробните трансаминази (AST и ALT) и алкалната фосфатаза
Чести
• Повишен билирубин
Редки
• Повишена гама-глутамил трансфераза (GGT)
Нарушения на кожа и подкожната тъкан
Много чести
• Алергичен кожен обрив, често свързан със
сърбеж
• Алопеция
Чести
• Сърбеж
• Изпотяване
Редки
• Улцерация
• Образуване на мехури и рани
• Лющене
Много редки
• Тежки кожни реакции, включително десквамация и булозни кожни ерупции
Нарушения на мускулно-скелетната и съединителната тъкан
Чести
• Болка в гърба
• Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много чести
• Хематурия
• Лека протеинурия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести
• Грипоподобни симптоми - най-честите симптоми са температура, главоболие, втрисане, миалгия, астения и анорексия. Кашлица, ринит, неразположение, изпотяване и проблеми със съня също са съобщавани
• Оток/периферен оток - включително оток на лицето. Отокът обикновено е обратим след спиране на лечението
Чести
•Температура
• Астения
• Втрисане
Редки
•Реакции на мястото на инжектиране -главно леки по естество.
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Радиационна токсичност (вж. Точка 4.5)
Постмаркетингов опит ("спонтанни съобщения) с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Нарушения на нервната система
Мозъчно-съдов инцидент
Сърдечни нарушения
Аритмии, главно надкамерни по естество
Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Клинични белези за периферен васкулит и гангрена
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Белодробен оток
Респираторен дистрес синдром при възрастни (вж. точка 4.4)
Стомашно-чревни нарушения
Исхемичен колит
Хепато-билиарни нарушения
Сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Тежки кожни реакции, включително десквамация и булозни ерупции на кожата, синдром на Lyell, синдром на Steven-Johnson
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4) Хемолитично-уремичен синдром (вж. точка 4.4)
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервениии
Късни токсични прояви след облъчване (Radiation recall)
Комбинирана употреба при карцином на гърдата
Честотата на хематологична токсичност от степен 3 и 4, особено неутропения, нараства, когато гемцитабин се използва в комбинация с паклитаксел. Все пак, увеличението на тези нежелани реакции не се свързва с повишено разпространение на инфекции или хеморагични събития. Умора и фебрилна неутропения се срещат по-често, когато гемцитабин се използва в комбинация с паклитаксел. Умора, която не е свързана с анемия, обикновено отзвучава след първия цикъл.
*Степен 4 неутропения, продължаваща повече от 7 дни, се среща при 12,6 % от пациентите в комбинираното рамо и при 5,0 % от пациентите в рамото на паклитаксел.
Комбинирана употреба при карцином на пикочния мехур
Комбинирана употреба при карцином на яйчника
Сензорна невропатия също е по-честа в комбинираното рамо, отколкото при карбоплатин, приложен самостоятелно.
4.9 Предозиране
Няма антидот за предозиране на гемцитабин. Дози от порядъка на 5700 mg/m2 са прилагани като 30-минутна интравенозна инфузия на всеки две седмици с клинично допустима токсичност. В случай на подозрение за предозиране подходящите кръвни показатели трябва да бъдат мониторирани и пациентът трябва да получи поддържаща терапия, ако е необходимо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: пирамидинов аналог
АТС код: L01BC05
Цитотоксична активност в клетъчни култури
Гемцитабин показва сигнификантни цитотоксични ефекти срещу различни култури от миши и човешки туморни клетки. Неговото действие е фазово-специфично, така че гемцитабин убива преди всичко клетките в процес на ДНК синтез (S-фаза) и при определени условия блокира развитието на клетки през G1/S фазовата граница. Цитотоксичният ефект на гемцитабин in vitro зависи както от концентрацията, така и от времето.
Антитуморна активност в преклинични модели
Антитуморната активност на гемцитабин при животински туморни модели зависи от схемата на прилагане. Когато гемцитабин се прилага ежедневно, се наблюдава висока смъртност сред животните, но минимална антитуморна активност. Ако, обаче гемцитабин се дава на всеки трети или четвърти ден, той може да се прилага в нелетални дози със съществена антитуморна активност срещу широк спектър миши тумори.
Механизъм на действие
Клетъчен метаболизъм и механизми на действие: Гемцитабин (dFdC), който е пиримидинов антиметаболит, се метаболизира вътреклетъчно от нуклеозид киназата до активни дифосфат (dFdCDP) и трифосфат (dFdCTP) нуклеозиди. Цитотоксичният ефект на гемцитабин се дължи на инхибиране на ДНК синтеза посредством два механизма на действие чрез dFdCDP и dFdCTP. Първо dFdCDP подтиска рибонуклеотид редуктазата, която е единствено отговорна за катализиране на реакциите, които образуват дезоксинуклеозид трифосфатите (dCTP) за ДНК синтезата. Инхибирането на този ензим от dFdCDP намалява концентрацията на дезоксинуклеозидите изобщо и в частност тази на dCTP. Второ, dFdCTP се конкурира с dCTP за включване в ДНК (самопотенцииране).
По същия начин, малко количество гемцитабин може също да се включи в РНК. Така, намалената вътреклетъчна концентрация на dCTP потенцира включването на dFdCTP в ДНК. ДНК полимераза епсилон е неспособна да отстрани гемцитабин и да възстанови растежа на ДНК веригите. След като гемцитабин се включва в ДНК, един допълнителен нуклеотид се добавя към растящите ДНК вериги. След това допълнение по същество настъпва пълно инхибиране на по-нататъшния ДНК синтез (имитира завършване на веригата). След инкорпорирането в ДНК гемцитабин изглежда индуцира процес на програмирана клетъчна смърт, известен като апоптоза.
Клинични данни
Карцином на пикочния мехур
Рандомизирано проучване фаза III при 405 пациенти с авансирал или метастатичен уротелиален преходно-клетъчен карцином сочи, че няма разлики между двете терапевтични рамена, гемцитабин/цисплатин срещу метотрексат/винбластин/адриамицин/цисплатин (MVAC), от гледна точка на медиана на преживяемост (съответно 12,8 и 14,8 месеца, р=0,547), време до прогресия на заболяването (съответно 7,4 и 7,6 месеца, р=0,842) и степен на повлияване (съответно 49,4 % и 45,7 %, р=0,512). Все пак, комбинацията на гемцитабин и цисплатин има по-добър профил на безопасност, отколкото MVAC.
Карцином на панкреаса
В рандомизирано проучване фаза III при 1 пациенти с авансирал или метастатичен карцином на панкреаса, гемцитабин показва статистически сигнификантно по-висока степен на клинична полза, отколкото 5-флуороурацил (съответно 23,8 % и 4,8 %, р=0,0022). Наблюдавано е също статистически сигнификантно увеличение на времето до прогресия от 0,9 до 2,3 месеца (log-rank р<0,0002) и статистически сигнификантно увеличение на медианата на преживяемост от 4,4 до 5,7 месеца (logrank р<0,0024) при пациенти, лекувани с гемцитабин в сравнение с пациентите, лекувани с 5-флуороурацил.
Недребноклетъчен белодробен карцином
В рандомизирано проучване фаза III при 522 пациенти с иноперабилен, локално авансирал или метастатичен НДКБДК, гемцитабин в комбинация с цисплатин показва статистически сигнификантна по-висока степен на повлияване, отколкото цисплатин самостоятелно (съответно 31,0 % и 12,0 %, р<0,0001). Наблюдавано е статистически сигнификантно удължаване на времето до прогресия от 3,7 до 5,6 месеца (log-rank р<0.0012) и статистически сигнификантно удължаване на медианата на преживяемост от 7,6 месеца до 9,1 месеца (log-rank р<0,004) при пациенти, лекувани с гемцитабин/цисплатин в сравнение с пациенти, лекувани с цисплатин. В друго рандомизирано проучване фаза III при 135 пациенти с НДКБДК стадий IIIВ или IV, комбинация на гемцитабин и цисплатин сочи статистически сигнификантна по-висока степен на повлияване, отколкото комбинация на цисплатин и етопозид (съответно 40,6 % и 21,2 %, р=0,025). Наблюдавано е статистически сигнификантно удължаване на времето до прогресия от 4,3 до 6,9 месеца (р=0,014) при пациенти, лекувани с гемцитабин/цисплатин в сравнение с пациенти, лекувани с етопозид/цисплатин.
В двете проучвания е установено, че поносимостта е подобна при двете рамена на лечение.
Карцином на яйчника
В рандомизирано проучване фаза III 356 пациенти с авансирал епителиален овариален карцином, който е рецидивирал поне 6 месеца след завършване на платина-базирана терапия, са рандомизирани на лечение с гемцитабин и карбоплатин (GCb), или карбоплатин (Cb). Наблюдавано е статистически сигнификантно удължаване на времето до прогресия от 5,8 до 8,6 месеца (log-rank р= 0,0038) при пациенти, лекувани с GCb в сравнение с пациенти, лекувани с Cb. Различията в степен на повлияване 47,2 % в GCb рамо срещу 30,9 % в Cb рамо (р=0,0016) и медианата на преживяемост 18 месеца (GCb) срещу 17,3 (Cb) (р=0,73) са в полза на GCb рамото.
Карцином на гърдата
В рандомизирано проучване фаза III при 529 пациенти с иноперабилен, локално рецидивен или метастатичен карцином на гърдата, с рецидив след адювантна/неоадювантна химиотерапия, гемцитабин в комбинация с паклитаксел сочи статистически сигнификантно удължаване на врмето до документирана прогресия на заболяването от 3,98 до 6,14 месеца (log-rank р=0.0002) при пациенти, лекувани с гемцитабин/паклитаксел в сравнение с пациенти, лекувани с паклитаксел. След 377 смъртни случая, общата преживяемост е 18,6 месеца срещу 15,8 месеца (log rank р=0,0489, HR 0,82) при пациенти, лекувани с гемцитабин/паклитаксел в сравнение с пациенти, лекувани с паклитаксел и общата степен на повлияване е 41,4 % и ,2 %, съответно (р= 0,0002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на гемцитабин е изследвана при 353 пациенти в седем проучвания. 121 жени и 232 мъже са на възраст от 29 до 79 години. От тези пациенти приблизително 45 % имат недребноклетъчен белодробен карцином и 35 % са диагностицирани с карцином на панкреаса. Следващите фармакокинетични параметри са получени при дози, в диапазона от 500 до 2592 mg/m2, които са инфузирани от 0,4 до 1,2 часа.
Пиковите плазмени концентрации (получени в рамките на 5 минути след спиране на инфузията) са 3,2 до 45,5 μg/ml. Плазмените концентрации на основното съединение след доза от 1000 mg/m2/30 минути са по-високи от 5 pg/ml за приблизително 30 минути след края на инфузията и по-големи от 0,4 μg/ml/ml след още един час.
Разпределение
Обемът на разпределение в централния компартимент е 12,4 l/m2 при жени и 17,5 l/m2 при мъже (вариабилността между индивидите е 91,9 %). Обемът на разпределение в периферния компартимент е 47,4 l/m2. Обемът на периферния компартимент не зависи от пола. Свързването с плазмените протеини се счита за незначително. Полуживот: варира от 42 до 94 минути в зависимост от възрастта и пола. При препоръчаната схема на прилагане елиминирането на гемцитабин трябва да бъде фактически завършено за 5 до 11 часа от началото на инфузията. Гемцитабин не кумулира, когато се прилага веднъж седмично.
Метаболизъм
Гемцитабин се метаболизира бързо от цитидин аминазата в черния дроб, бъбреците, кръвта и другите тъкани. Вътреклетъчният метаболизъм на гемцитабин води до образуване на гемцитабин моно-, ди-и трифосфати (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), от които dFdCDP и dFdCTP се считат за активни. Тези вътреклетъчни метаболити не се откриват в плазмата или урината. Основният метаболит, 2'-дезокси -2', 2'- дифлуороуридин (dFdU), е неактивен и се открива в плазмата и урината.
Екскреция
Системният клирънс варира от 29,2 l/hr/m2 до 92,2 l/hr/m2 в зависимост от пола и възрастта (вариабилността между индивидите е 52,2 %). Клирънсът при жени е приблизително 25 % по-нисък от стойностите при мъже. Макар и бърз, клирънсът както при мъже, така и при жени, показва понижаване с възрастта. При препоръчваната доза гемцитабин от 1000 mg/m2, прилагана като 30-минутна инфузия, по-ниските стойности на клирънса при жени и мъже не налагат намаляване на дозата гемцитабин.
Екскреция с урината: по-малко от 10 % се екскретира като непроменено лекарство. Бъбречният клирънс е 2 до 7 l/h/m2.
През седмицата, последваща приложението, 92 до 98 % от дозата на приложения гемцитабин се възстановява 99 % в урината, главно под формата на dFdU, и 1 % от дозата се екскретира с изпражненията.
Фармакокинетика на dFdCTP
Този метаболит може да бъде намерен в мононуклеарните клетки на периферната кръв и следващата информация се отнася за тези клетки. Вътреклетъчните концентрации нарастват пропорционално на дозите гемцитабин от 35 -350 mg/m2/30 минути, които дават концентрации в стационарно състояние от 0,4 - 5 pg/ml. При плазмени концентрации на гемцитабин над 5 pg/ml, нивата на dFdCTP не нарастват, което предполага, че образуването му в тези клетки е достигнало насищане. Терминален полуживот: 0,7 до 12 часа.
Фармакокинетика на dFdU
Пикови плазмени концентрации (3-15 минути след края на 30-минутна инфузия, 1000 mg/m2): 28 -52 μg/ml.
Най-ниска концентрация след еднократно прилагане на седмица: 0,07 - 1,12 μg/ml, без видимо кумулиране.
Крива трифазова плазмена концентрация/време, среден терминален полуживот - 65 часа (диапазон 33 - 84 часа).
Образуване на dFdU от основното съединение: 91 % - 98 %.
Среден обем на разпределение в централния компартимент: 18 l/m2 (диапазон 11-22 l/m2).
Среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss): 150 l/m2 (диапазон 96 - 228 l/m2). Тъканна токсичност: екстензивна.
Среден апарентен клирънс: 2,5 l/hr/m2 (диапазон 1-4l/hr/m2). Уринарна екскреция: изцяло.
Гемцитабин и паклитаксел комбинирана терапия
Комбинираната терапия не променя фармакокинетиката нито на гемцитабин, нито на паклитаксел.
Гемцитабин и карбоплатин комбинирана терапия
Когато се прилага в комбинация с карбоплатин, фармакокинетиката на гемцитабин не се променя.
Бъбречно увреждане
Лека до умерена бъбречна недостатъчност (скорост на гломерулна филтрация (GFR) от 30 ml/min до 80 ml/min) няма постоянен, сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на гемцитабин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания с многократно прилагане в продължение на 6 месеца при мишки и кучета, основната находка е зависима от схемата на прилагане и от доза-зависимото подтискане на хемопоезата, което е обратимо.
Гемцитабин е мутагенен в in vitro тест за мутации и в in vivo костно-мозъчен микронуклеарен тест. Не са провеждани дългосрочни проучвания при животни за оценка на карциногенния потенциал.
В проучвания върху фертилитета, гемцитабин причинява обратима хипосперматогенеза при мъжки мишки. Не е открит ефект върху женския фертилитет.
Оценката на експериментални проучвания при животни сочи репродуктивна токсичност, напр., вродени дефекти и други ефекти върху развитието на ембриона или фетуса, хода на бременността или пери-и постнаталното развитие.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Gemcitabine medac 38 mg/ml съдържа:
Манитол(Е421)
Натриев ацетат трихидрат (Е2)
Хлороводородна киселина (Е507) (за корекция на pH)
Натриев хидроксид (Е524) (за корекция на pH)
6.2 Несъвместимости
Този лекарственият продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен посочените в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
30 месеца
След приготвяне
Доказана е химическа и физическа стабилност в периода на използване за 35 дни при 25 °С. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се употреби незабавно.
Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са повече от 24 часа при 25°С, освен ако разтварянето / разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
Приготвен разтвор:
Да не се замразява (може да настъпи кристализация).
За условията на съхранение на разтворения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Флакони от прозрачно стъкло тип I от 10 ml, 50 ml или 100 ml, затворени с хлорбутилови гумени запушалки.
Опаковки: кутия, съдържаща единичен флакон, съдържащ 200 mg, 1000 mg или 1500 mg гемцитабин.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Приготвяне
Само за еднократна употреба.
За този лекарствен продукт е доказано, че е съвместим единствено с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). Съобразно с това само този разредител трябва да се използва за приготвяне. Съвместимостта с други активни вещества не е проучена. Следователно не се препоръчва да се смесва този лекарствен продукт с други активни вещества, след като се приготви. Приготвяне в концентрации, по-големи от 38 mg/ml, може да доведе до непълно разтваряне и следва да се избягва. За разтваряне бавно прибавете подходящия обем от инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) (както е указано в таблицата по-долу) и разклатете, за да се разтвори.
| Опаковка | Обем на инжекциония разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за добавяне | Приготвен обем | Окончателна концентрация |
| 200 mg | 5 ml | 5,26 ml | 38 mg/ml |
| 1000 mg | 25 ml | 26,3 ml | 38 mg/ml |
| 1500 mg | 37,5 ml | 39,5 ml | 38 mg/ml |
Подходящото количество от лекарствения продукт може допълнително да се разреди с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 1mg/ml (0,9 %).
Преди употреба парентералните лекарствени продукти трябва да се огледат внимателно за видими частици и промяна в цвета, когато разтворът и опаковката позволяват. Всеки неизползван разтвор трябва да се изхвърли по описания по-долу начин.
Насоки за безопасна работа с цитотоксични лекарствени продукти:
Трябва да се спазват местните насоки за безопасно приготвяне и работа с цитотоксични лекарствени продукти. С цитотоксични препарати не трябва да боравят бременни жени от персонала. Приготвянето на инжектируеми разтвори на цитотоксични агенти трябва да се извършва от обучен специализиран персонал с познания за използваните лекарства. Това трябва да се извършва на определено място. Работната повърхност трябва да бъде покрита с абсорбираща хартия с полиетиленово покритие, предназначена за еднократна употреба.
Трябва да се използва подходяща защита за очите, ръкавици за еднократна употреба, маска за лицето и престилка за еднократна употреба. Трябва да се вземат предпазни мерки, за да се предотврати случайно попадане на лекарствения продукт в очите. Ако се стигне до случайно замърсяване, очите трябва да се измият с вода обилно и незабавно.
Спринцовките и наборите за инфузия трябва да се бъдат окомплектовани внимателно, за да се избегне изтичане (препоръчват се накрайници от типа Luer „луер лок"). Препоръчват се голям размер игли, за да се намали до минимум налягането и евентуалното образуване на аерозоли. Последните могат също да бъдат намалени чрез използване на вентилираща игла.
Евентуалното разливане или изтичане трябва да се попие, като се носят защитни ръкавици. С екскретиран и повърнат материал трябва да се борави внимателно.
Изхвърляне:
Трябва да се подхожда със съответната грижа и да се вземат предпазни мерки при изхвърляне на инструментариума, използван за приготвянето на този лекарствен продукт. Всеки неизползван сух продукт или замърсени материали трябва да се поставят в торба за високорискови отпадъци. Острите предмети (игли, спринцовки, флакони и др.) трябва да се поставят в подходящ твърд контейнер. Лицата, занимаващи се със събирането и изхвърлянето на отпадъците, трябва да са известени за възможния риск. Отпадъчните материали трябва да се унищожат чрез изгаряне. Всеки неизползван продукт или отпадъчни материали от него трябва да се изхвърлят съгласно местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
medac
Gesellschaft für klimsche Spezialpräparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Германия
Тел.: +49 4103 8006-0 Факс: +49 4103 8006-100
8. НОМЕР HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20090370
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
24.08.2009
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
04.12.2009
