КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Flucoric caps. 150 mg x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ФЛУКОРИК 150 mg капсули, твърди
FLUCORIC 150 mg capsules, hard
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
FLUCORIC 150 mg капсули, твърди
Всяка капсула съдържа флуконазол (fluconazole) 150 mg
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Flucoric caps. 150 mg x 1/
ФЛУКОРИК 150 mg капсули, твърди представляват сини / сини твърди желатинови капсули с размер „1" и надпис "RANBAXY" с черно хранително мастило върху тялото и капачето, съдържащи бял до белезникав прах. Всяка капсула съдържа 150 mg флуконазол.
За списък на помощните вещества виж отдел 6.1.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
Лечението може да бъде назначено преди резултатите от културелното и другите лабораторни изследвания да са известни; обаче след като се получат резултатите, антиинфекциозната терапия следва да се коригира съответстващо.
Флукорик капсули, твърди са показани за лечение в следните случаи:
1. Генитална кандидоза. Вагинална кандидоза остра или рекурентна както и за профилактика на рецидивите (три и повече епизода в годината). Кандидозен баланит.
2. Кандидоза на лигавиците - орофарингеална, езофагеална, неинвазивна бронхопулмонална кандидоза, кандидурия, кожно- лигавична и хронична атрофична орална кандидоза (при пациенти със зъбни протези). Могат да бъдат лекувани пациенти с нормални защитни сили и имунокомпрометирани пациенти.
3. Дерматомикози - tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кожна кандидоза. Флукорик капсули, твърди не е показен при инфекци на ноктите.
4. Системна кандидоза, включваща кандидемия, десеминирана кандидоза и други форми на инвазивна кандида инфекция - инфекции на перитонеума, ендокарда, белия дроб, уроинфекции. Могат да се лекуват пациенти със злокачествени заболявания, пациенти в интензивни отделения, пациенти на цитотоксична или имуносупресивна терапия.
5. Криптококоза, включваща криптококов менингит и инфекции с друга локализация, например белодробна, кожна. Могат да бъдат лекувани както пациенти с нормална имунна система, така и пациенти със СПИН, с органна трансплантация или други причини за имунна супресия. Флуконазол капсули могат да бъдат използвани като подържаща терапия за предотвратяване на рецидив на криптококова болест при пациенти със СПИН.
6. Профилактика на микотични инфекции при имунокомпрометирани пациенти, при които се смята, че има риск вследствие на неутропения след цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия.
Следва да се спазват официалните насоки за употреба на антибактериални продукти.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Flucoric се прилага перорално или чрез инравенозна инфузия, като пътят на въвеждане се определя от клиничното състояние на пациента. При преминаване от интравенозно към перорално приложение или обратно не се налага корекция на дневната доза.
Дневната доза флуконазол следва да се определя от вида и тежестта на микотичната инфекция. Повечето случаи на вагинална кандидоза се повлияват от еднократна дневна доза. Лечението на онези инфекции, които изискват многократен дозов прием, следва да продължи до тогава, когато клиничните параметри или лабораторните тестове показват, че активната микотична инфекция е ликвидирана. Недостатъчно продължителното лечение може да доведе до рецидив на активната инфекция. Пациенти със СПИН и криптококов менингит обикновено се нуждаят от подържаща терапия, за да се предотвратят рецидиви.
Флуконазол 150 mg капсули трябва да се поглъщат цели с чаша вода, като капсулите не бива да се натрошават или сдъвкват.
Възрастни:
1. Вагинална кандидоза или кандидозен баланит-150 mg еднократна перорална доза.
2. Кандидоза на лигавиците
Препоръчва се натоварваща доза от два пъти дневната доза (200 mg- 400 mg) през първия ден от терапията за всички мукозни кандидози.
- Орофарингеална кандидоза- обичайната доза е 200 mg през първия ден и по 100 mg веднъж дневно в продължение на 7-14 дни. Лечението обичайно не трябва да надминава 14 дни освен при тежко инумокомпрометирани пациенти: това трябва да се взема предвид при всички индикации (освен дерматомикоза).
- При атрофична орална кандидоза, асоциирана с носенето на протези- обичайната доза е 50 mg веднъж дневно в период от 14 дни, като заедно с това се препоръчва обработване на протезите с антисептичен разтвор.
-За други кандидозни инфекции на лигавиците, изключващи гениталната кандидоза (виж по- горе), например езофагит, неинвазивни бронхопулмонални инфекции, кандидурия, мукокутанна кандидоза например, обичайната ефективна доза е 50 mg дневно, давани в рамките на 14- 30 дни.
При необичайно упорити случаи на лигавична кандида инфекция дозата може да се увеличи на 100 mg дневно.
3. При дерматомикози - tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кожна кандидоза препоръчителната доза е 50 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението нормално е 2- 4 седмици, като при tinea pedis може да се наложи лечение до 6 седмици. Продължителността на лечение не бива да надхвърля 6 седмици.
4. При системна кандидоза, включваща кандидемия, десеминирана кандидоза и други форми на инвазивна кандида инфекция - инфекции на перитонеума, ендокарда, белия дроб, уроинфекции обичайната доза е 400 mg през първия ден, последвани от 200 mg дневно. В зависимост от клиничния отговор дозата може да се увеличи на 400 mg дневно. Продължителносттана лечение се базира на клиничния отговор.
5а. При криптококов менингит и криптококова инфекция на други органи, обичайната доза е 400 mg през първия ден, последвани от 200- 400 mg веднъж дневно. Продължителността на лечение при криптококова инфекция ще зависи от клиничното и микологичното повлияване, препоръчително е лечението да трае 10-12 седмици след негативиране на посявките на ликвор.
5б. Превантивно срещу рецидивите на криптококовия менингит при пациенти със СПИН, след като пациентът е преминал пълна първична терапия, fluconazole може да се прилага неопределено време при дневна доза от 100- 200 mg.
6. За профилактика на микотични инфекции при имунокомпрометирани пациенти, при които се смята, че има риск вследствие на неутропения след цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия дозата следва да бъде 50- 400 mg веднъж на ден, базирана на съществуващия риск за развитие на гъбична инфекция.
При пациенти с висок риск от системна инфекция, например
пациенти, които са показали тежка или продължителна неутропения както при трансплантация на костен мозък, препоръчителната доза е 400 mg веднъж на ден. Флуконазол следва да започне да се прилага няколко дни преди началото на очакваната неутропения и да продължи 7 дни след като нивото на неутрофилите се покачи над 1000 клетки на кубичен метър.
Деца:
Както при възрастните, продължителността на лечението се основава на клиничния и микологичния отговор на терапията. Флуконазол се прилага като единична дневна доза всеки ден.
При деца с увредена бъбречна функция, виж информацията в „Пациенти с увредена бъбречна функция"
• Деца над 4 седмична възраст
Забележка: флуконазол 150 mg капсули не са подходяща лекарствена форма за прием на флуконазол при по-малки деца, които не могат да гълтат капсулите. Други лекарствени форми на флуконазол като перорална суспензия или интравенозна инфузия са приложими за употреба при деца, ако се налага лечение.
Препоръчителната дневна доза при кандидоза на лигавиците е 3 mg/ kg. Натоварваща доза от 6-12 mg/ kg може да приложи през първия ден за по- бързо достигане на стабилни нива.
За лечение на криптококови инфекции и системни кандидози препоръчителната доза е 6-12 mg/ kg дневно, според тежестта на заболяването.
За профилактика на микотични инфекции при имунокомпрометирани пациенти, при които се смята, че има риск вследствие на неутропения след цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия дозата следва да бъде 3-12 mg/ kg веднъж на ден, според степента и продължителността на неутропенията (виж дозиране при възрастни).
При деца не бива да се надвишава максималната дневна доза от 400 mg.
Въпреки обширната информация за употреба на флуконазол при деца, съществуват ограничени данни за приложението на същия при генитална кандидоза у деца под 16 годишна възраст. Понастоящем не се препоръчва употребата му, освен ако не е абсолютно наложително и не съществуват други подходящи алтернативи.
• Деца под 4 седмична възраст и по-малки
Забележка:
Следните препоръки за дозиране при деца под 4 седмична възраст са само за информация. Флуконазол 150 mg капсули не са подходящи за прием на дозата от флуконазол за тази възрастова група. Други дозови форми на флуконазол като перорална суспензия или интравенозна инфузия са подходящи за употреба при деца в тази възрастова група.
При новородени екскрецията на флуконазол е бавна. През първите две седмици след раждането се прилага доза, както при новородените над 4 месечна възраст, но на всеки 72 часа. От 2-рата до 4-тата седмица след раждането същата доза се прилага на всеки 48 часа.
При новородени на възраст до две седмици не бива да се надвишава дозата от 12 mg/ kg на всеки 72 часа, а при нодородените между 2 и 4 седмична възраст същата доза, но на всеки 48 часа.
Пациенти в напреднала възраст:
При липса на бъбречно увреждане се прилагат обичайните дози. При пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс по- малък от 50 ml/min) дозировката следва да се промени, както е дадено по-долу.
Пациенти с увредена бъбречна функция:
Флуконазол се екскретира основно в урината като непроменен лекарствен продукт. При еднократна доза не се налагат корекции. При пациенти (включително деца) с увредена бъбречни функция, които приемат многократни дози флуконазол, обичайната препоръчителна доза (съгласно индикациите) следва да се дава през първия ден, последвана от дневна доза, определена по следната таблица:
| Креатининов клирънс(ml/min) | Процент от препоръчителната доза |
| >50 | 100% |
| <=50 (никаква диализа) | 50% |
| Редовна диализа | 100 % след всяка диализа |
4.3 Противопоказания/Flucoric caps. 150 mg x 1/
Флуконазол е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към флуконазол или някое от помощните вещества на продукта.
Съвместното приложение с продукти, които удължават QT- интервала и се метаболизират чрез ензима CYP3A4 като например цизаприд, астемизол, пимозид и квинидин, е противопоказно при пациенти приемащи флуконазол. (виж раздел 4.4 Специални противопоказания и специални предупреждения и 4.5 Лекарствени и други взаимодействия).
Специални противопоказания и специални предупреждения
Пациенти със съпътстващи заболявания
При някои пациенти, особено онези с тежко съпътстващо заболяване като СПИН и карцином, по време на лечение с флуконазол са били наблюдавани отклонения в хематологичните, чернодробните, бъбречните и други биохимични функционални изследвания, но клиничното значение и връзката с терапията са несигурни.
Чернодробно увреждане
Флуконазол трябва да се приема внимателно при пациенти с чернодробни нарушения. Тежка чернодробна токсичност, включително смърт са били докладвани в редки случаи, основно при пациенти с тежко съпътстващо заболяване.В случаи на хепатотоксичност не е наблюдавана очевидна връзка между обща дневна доза флуконазол, продължителност на терапията, пол или възраст на пациента; отклоненията обичайно са били обратими след прекратяване на лечението с флуконазол.
Тъй като причинната връзка с флуконазол не може да се изключи, пациенти, при които има отклонения от нормалните резултати при изследване на чернодробната функция по време на терапия с флуконазол, следва да се мониторират, за да се избегне по-сериозно чернодробно увреждане. Трябва да се преценят ползите и рисковете от лечението с флуконазол в случай на покачващи се отклонения от нормалните резултатите за чернодробна функция. Отклоненията обичайно са били обратими след прекратяване на лечението с флуконазол. Флуконазол трябва да се прекрати, ако по време на лечение с него се появят клинични признаци и симптоми на развиващо се чернодробно заболяване.
Дерматологични реакции
По време на лечение с флуконазол рядко пациенти са получавали ексфолиативни кожни реакции като синдром на Stevens- Johnson и токсична епидермална некролиза. Пациентите със СПИН са по-склонни към развитие на тежки кожни реакции спрямо много лекарства. Ако при пациенти, лекувани с флуконазол за повърхностна микоза, се получи обрив, свързан с приема на флуконазол, лечението следва да се прекрати. При пациенти с инвазивна/ системна микотична инфекция, лекувани с флуконазол, след появата на обриви лечението продължава, като се проследяват внимателно и лечението се спира, ако се развият булозни лезии или еритема мултиформе.
Анафилаксия
В редки случаи, както при другите азоли, е била докладвана анафилаксия.
Съвместен прием с терфенадин
Съвместният прием на флуконазол в дози по- ниски от 400 mg на ден, заедно с терфенидин, трябва да бъде внимателно мониториран ( виж раздел 4.3 Противопоказания и 4.5 Лекарствени и други взаимодействия)
Удължаване на QT интервала
Някои азоли, включително и флуконазол, могат да доведат до удължаване на QT- интервала на електрокардиограмата. По време на пост-маркетингови проучвания, се наблюдавли редки случаи на удължаване и Torsade de Pointes на QT- интервала, при пациенти приемащи флуконазол. Тези данни включват сериозно болни пациенти с множество тежки рискови фактори, като структурни сърдечни заболявания, електролитен дисбаланс и едновременен прием на лекарствени продукти. Въпреки, че връзката между удължаването на QT интервала и приема на флуконазол не е установена, лекарственият продукт трябва да се приема с внимание от пациенти с потенциални проаритмични състояния:
- придобито по рождение или в последствие удължаването на QT интервала;
- кардиомиопатия;
- синусова брадикардия;
- съществуваща асимптоматична аритмия;
- на едновременно лечение, което не се метаболизира от CY34A, но се знае че удължава QT- интервала;
Електролитни нарушения
Електролитните нарушения като хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалциемия (виж раздел 4.5 Лекарствени и други взаимодействия).
Халофантрин
Има данни, че халофантрин в терапевтични дози удължава QT-интервала, а също е и субстрат на CYP3A4. Съвместната употреба на флуконазол и халофантрин не се препоръчва (виж раздел 4.5)
Наследствени заболявания
Продукта съдържа лактоза и поради това пациенти с рядкото наследствено заболяване-галактозна непоносимост, Lapp лактозен дефицит или глюкозо-галактозен малабсорбционен синдром, не трябва да приемат този лекарствен продукт. Пациенти с рядкото наследствено заболяване- фруктозна непоносимост; глюкозо- галактозен малабсорбционен синдром или сукраза- изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този продукт.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременната употреба със следните лекарствени продукти е противопоказна:
Цизаприд:
Докладвани са случаи на ефекти от страна на сърцето, включително torsades de pointes при пациенти, на които едновременно се дава флуконазол и цизаприд. При контролирани изследвания е установено, че едновременната употреба на флуконазол 200 mg веднъж дневно и на цизаприд 20 mg четири пъти дневно, води до значително повишаване на плазмените нива на цизаприд и до удължаване на QT-интервала. В повечето от тези случаи пациентите са се оказвали предразположени към аритмии или са имали сериозно съпътстващо заболяване, като поради това връзката между докладваните реакции и евентуалното лекарствено взаимодействие между флуконазол и цизаприд не е ясна. Поради потенциални усложнения, едновременното приложение на флуконазол и цизаприд е противопоказано ( виж раздел 4.3. Противопоказания).
Терфенадин
Поради появата на сериозни аритмии вторично след удължаване на QTc интервала при пациенти, получаващи други азолови антимикотици, съвместно с терфенадин, са проведени проучвания за лекарствени взаимодействия. Проучване с дневна доза от 200 mg флуконазол не е дало данни за удължаване на QTc интервала. Друго проучване с дневни дози от 400 mg и 800 mg флуконазол е показало, че многократни дози от 400 mg дневно или по- големи значително повишават плазмените нива на терфенадин, когато се прилагат едновременно. Съществуват спонтанно докладвани случаи на палпитации, тахикардия, замаяност, болки в гръдния кош при пациенти, приемащи съвместно флуконазол и терфенадин, в които случаи връзката между докладваните нежелани реакции към лекарствената терапия или съпътстващото заболяване не е била ясна. Поради потенциалната сериозност на подобни взаимодействия едновременното приложение на терфенадин и флуконазол не се препоръчва, (виж също 4.3."Противопоказания") Едовременният прием на флуконазол в дози по- ниски от 400 mg дневно съвместно с терфенадин, трябва да бъде внимателно мониториран.
Астемизол:
Съвместната употреба на на флуконазол с астемизол води до понижаване на клирънса на астемизол. В резултат на това се повишава плазмената концентрация на астемизол, което води до удължаване на QT-интервала и рядко до torsade de pointes. Поради това едновременната им употреба е противопоказана.
Пимозид:
Въпреки че не е проучена in vitro или in vivo, едновременната употреба на флуконазол и пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид. От своя страна повишената плазмена концентрация на пимозид може да доведе до удължаване на QT-интервала и рядко до torsade de pointes. Поради това едновременната им употреба е противопоказана.
Едновременната употреба на следните лекарствени продукти не е препоръчителна:
Еритромицин:
Едновременната употреба на флуконазол и еритромицин води до потенциална възможност от повишаване на риска от кардиотоксичност (до удължаване на QT-интервала и torsade de pointes) и последваща внезапна сърдечна смърт. Комбинирането им трябва да бъде избягвано.
Едновременната употреба на следните лекарствени продукти налага внимание и приспособяване на дозата:
Влияние на други лекарствени продукти върху флуконазол:
Хидрохлортиазид:
Във фармакокинетично проучване на взаимодействие при едновременно приложение на многократни дози хидрохлортиазид при здрави индивиди, получаващи флуконазол, плазмените концентрации на последния са се увеличили с 40 %. Ефектът на това увеличаване не налага промяна в дозата на флуконазол при индивиди, получаващи едновременно диуретици, въпреки че предписващият следва да го има предвид.
Рифампицин:
Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин води до 25 % намаляване на площта под кривата "концентрация- време" и 20 % скъсяване на полуживота на флуконазол. В такъв случай да се обсъди увеличаване на дозата на флуконазол.
Влияние на флуконазол върху други лекарствени продукти:
Флуконазол е активен инхибитор на цитохром Р450 (CYP) изоензим 2С9 и умерен инхибитор на CYP3A4. В допълнение на наблюдаваните/ споменатите по- горе взаимодействия, има риск от повишаване на плазмената концентрация на други вещества, метаболизирани от CYP2C9 и CYP3A4. Поради това трябва да се внимава при прилагането на тези комбинации и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Ензим-инхибиращият ефект на флуконазол продължава 4-5 дни след прекратяване на лечението, поради дългия плазмен полуживот на флуконазол ( виж раздел 4.3).
Алфентанил:
При проучване се наблюдава намаление на клирънса и на обема на разпределение, както и удължаване на QT- интервала/ при съвместна употреба на алфентанил и флуконазол. Възможният механизъма на действие на флуконазол е инхибиране на CYP3A4. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Амитриптилин, нортриптилин:
Флуконазол повишава ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5- нортриптилин и/или S-амитриптилин може да се измерят в началото на съвместна употреба и след една седмица. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Амфотерицин Б:
Конкурентният прием на амфотерицин и флуконазол при инфектирани и инфектирани имуносупресирани мишки, показва следните резултати: малък добавъчен противогъбичков ефект при системни инфекции с C.albicans, без взаимодействие при вътречерепна инфекция с Cryptococcus neoformans и антагонистичен ефект на двата медикамента при системни инфекции с A.fumigatus. Клиничното значение на тези резултати не е доказано.
Антикоагуланти:
При проучване на взаимодействия е установено, че флуконазол повишава протромбиновото време при здрави мъже (12%) след прием на варфарин. При пост-маркетингово изследване, както и при другите азолови продукти, кървене (при нараняване, епистаксис, гастроинтестинално кървене, хематурия и мелена) се съобщава във връзка с повишаване на протромбоновото време при пациенти, получаващи флуконазол съвместно с варфирин. Протромбиновото време при пациенти, получаващи кумаринов- тип антикоагуланти, трябва да бъде внимателно проследявано. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Азитромицин:
В открито, рандомизирано, тройно кръстосано проучване при 18 здрави индивида, сравняващо ефекта на единична доза азитромицин 1200 mg, приемана перорално спрямо фармакокинетиката на единична доза флуконазол 800 mg, приемана перорално, както и ефекта на флуконазол върху фармакокинетиката на азитромицин, не се установяват значими фармакокинетични взаимодействия между флуконазол и азитромицин.
Бензодиазепини (краткосрочно действащи)
След перорално приложение на мидазолам, флуконазол води до съществено увеличаване на концентрацията на мидазолам и психомоторните ефекти. Този ефект върху мидазолам е по-изявен след перорално приложение на флуконазол, отколкото ако последния се прилага интравенозно. Ако при пациенти, лекувани с флуконазол, се наложи приложение на бензодиазепини, следва да се обсъди намаляване на дозата на бензодиазепина, както и мониториране на пациента. Флуконазол повишава AUC на триазолам (Eдинична доза) с приблизително 50%, Cmax с 20-32% и повишава t(1/2) с 25-50%, поради инхибиране на метаболизма на триазолам. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Карбамазепин:
Флуконазол инхибира метаболизма на карбамазепин и има наблюдения, че повишава серумната му концентрация с 30%. Има риск от развитие на карбамазепинова токсичност. Може да се наложи приспособяване на дозата на карбамазепин в зависимост от съотношението концентрация/ефект.
Блокери на калциевите канали:
определени дихидропиридонови антагонисти на калциевите канали (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) се метаболизират чрез CYP3A4. Флуконазол има възможността да повишава системното действие на антагонистите на калциевите канали. Поради това се налага често мониториране.
Целекоксиб:
По време на едновременното лечение с флуконазол (200mg дневно) и целекоксиб (200mg) Cmax and AUC на целекоксиб се повишават респективно с 68% и 134%. Дозата на целекоксиб може да се намали наполвина при съвместно приемане с флуконазол.
Циклоспорин:
Флуконазол значително повишава концентрацията и AUC на циклоспорин. Тази комбинация може да се употребява след намаляване на дозата на циклоспорин, което зависи от концентрацията му.
Циклофосфамид:
Комбинираната терапия с циклофосфамид и флуконазол води до повишаване на серумния билирубин и серумния креатинин. Комбинацията може да се използва, докато се достигне до рисково повишаване на нивата на серумния билирубин и серумния креатинин.
Фентанил:
Един фатален случай на взимодействие на фентанил и флуконазол е докладван. Авторът посочва, че пациентът е починал от фентанилова интоксикация. Освен това в едно рандомизирано кръстосано проучване, проведено с дванадесет здрави доброволци, се установява, че флуконазол забавя значително елиминацията на фентанил. По- високи концентрации на фентанил могат да доведат до подтискане на дишането.
Халофантрин:
Препоръчителната доза на халофантрин води до удължаване QT- интервала и е субстрат на CYP3A4.
HMG-CoA редуктазни инхибитори:
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава, когато флуконазол се приема съвместно с HMG-CoA редуктазни инхибитори, които се метаболизират чрез CYP3A4, като например аторвастатин и симвастатин, или чрез CYP2C9, като флувастатин. Ако съвместната терапия е наложителна, пациентът трябва да се следи за симптоми на миопатия и рабдомиолиза, както и да се следи креатинин киназата. HMG-CoA редуктазните инхибитори трябва да се спрат, ако се наблюдава значително покачване на креатинин киназата или се диагностицира или подозре миопатия/рабдомиолиза .
Лосартан:
Флуконазол инхибира метаболизма на лосартан до неговия метаболит (E-3174)., което е причина за по- големия процент на ангиотензин II- рецепторният антагонизъм, който се проявява по време на лечението с лосартан. Пациентите трябва да следят кръвното си налягане дълго време след това.
Метадон:
Флуконазол може да повиши серумната концентрация на метадон. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Нестероидни противовъзпалителни средства:
Cmax и AUC на флурбипрофен се повишава с 23% и 81% респективно, сравнявайки съвместният прием на флуконазол и НСПВС с приема на фрубипрофен самостоятелно. Подобно, Cmax and AUC на фармакологичном активният изомер [8-(+)-ибупрофен ] се повишава с 15% и 82% респективно, когато флуконазол се приема съвместно с рацемичен ибупрофен (400 mg), сравнен с приема на рацемичен ибупрофен самостоятелно.
Въпреки че няма специални проучвания, е установено, че флуконазол има възможността за повишаване на системният ефект на другите НСПВС, които се метаболизират чрез CYP2C9 (напр. напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Честото мониториране за нежелани реакции и токсичност, свързани с приема на НСПВС, е препоръчително. Може да се наложи приспособяване на дозата.
Перорални контрацептиви;
Проведени са две кинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви, като са ползвани многократни дози флуконазол. Не са установени значими ефекти върху което и да е хормонално ниво при доза от 50 mg, докато при 200 mg дневно площта под кривата "концентрация- време" на етинилестрадиола и левоноргестрела са се увеличили съответно с 40 % и 24 %. По този начин многократното приложение на флуконазол в такива дози не се очаква да повлияе ефективността на комбинираните перорални контрацептиви.
Фенитоин:
Флуконазол може да инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. Съвместното приложение на флуконазол и фенитоин може да увеличи нивата на фенитоин в клинически значима степен. При съвместен прием, серумните нива на фенитоин трябва да се проследяват внимателно, с цел избягване на фенитоинова токсичност.
Преднизон:
Има единичен докладван случай на пациент с чернодробна трансплантация, който е третиран с преднизон и развива остра кортикоадренална недостатъчност, след прекратяване на тримесечна терапия с флуконазол. Прекратяването на приема на флуконазол вероятно води до повишаване на активността на CYP3A4, което от своя страна води до повишен метаболизъм на преднизон. Пациентите с продължително лечение с флуконазол и преднизон трябва внимателно да се мониторират за кортикоадренална недостатъчност, когато прекратят приема на флуконазол.
Рифабутин:
Флуконазол повишава серумната концентрация на рифабутин, което води до повишаване на AUC на рифабутин до 80%. Има данни за увеити при пациенти, при които рифабутин и флуконазол се приемат съвместно. При комбинирана терапия, симптомите на рифабутинова токсичност трябва да се имат впредвид.
Саквинавир:
Флуконазол повишава AUC на саквинавир с приблизително 50%, Cmax с приблизително 55%, а понижава клирънса на саквинавир с приблизително 50%, поради инхибиране на чернодробния метаболизъм (CYP ЗА4) на последния и инхибиране на Р-гликопротеин. Може да се наложи приспособяване на дозата на саквинавир.
Сиролимус:
Флуконазол повишава плазмената концентрация на сиролимус, вероятно чрез инхибиране на метаболизма на сиролимус чрез CYP ЗА4 и Р-гликопротеин. Тази комбинация може да се използва в случай на приспособяване на дозата на сиролимус, което зависи от съотношението ефект/концентрация.
Сулфонилурейни лекарства:
Флуконазол е показал способността да удължава плазмения полуживот на едновременно приложените перорални сулфонилурейни (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здрави доброволци. Флуконазол и перорални сулфонилурейни лекарства могат да се прилагат едновременно, но се налага следене на нивата на кръвната глюкоза и подходящо намаляване на дозата на сулфонилурейния препарат.
Ендогенни стероиди:
Флуконазол 50 mg дневно не повлиява ендогенните стероидни нива при жени: 200- 400 mg дневно нямат клинично значим ефект върху нивото на ендогените стероиди или върху стимулирания отговор на адренокортикотропния хормон при здрави доброволци от мъжки пол.
Такролимус:
Флуконазол може да повиши серумната концентрация на перорално приемания такролимус с до 5 пъти, поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрез CYP З А4 в тънките черва. Няма значителни фармакокинетични промени, които да са наблюдавани, когато такролимус се прилага венозно. Повишените нива на последния са свързани с нефротоксичност. Дозата на перорално приеманият такролимус трябва да се понижи в зависимост от концентрацията му.
Теофилин:
В плацебо контролирано проучване на лекарствени взаимодействия, приложението на 200 mg флуконазол дневно за 14 дни е довело до 18 % понижаване на средния плазмен клирънс на теофилин. Пациенти, получаващи високи дози теофилин или които по друга причина са с повишен риск от теофилинова токсичност, следва да се наблюдават за признаци на теофилинова токсичност, докато приемат флуконазол, като при поява на такава, дозата трябва да се коригира съответно.
Винка Алкалоиди:
Въпреки, че няма проучвания, флуконазол може да повиши плазмените нива на винка алкалоиди (напр. винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, което е възможно поради инхибиращият ефект върху CYP ЗА4.
Витамин А:
Базирайки се на доклад за един пациент, получаващ комбинирана терапия с all- trans-retinoid киселина (киселина форма на витамин А) и флуконазол, ЦНС реагира с нежелани лекарствени реакции, протичащи като форми на псевдотумор церебри, който изчезва след прекратяване на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се прилага, но инцидентите върху ЦНС, свързани с прояви на нежелани реакции, трябва да се имат предвид.
Зидовудин:
Флуконазол повишава Cmax и AUC на зидовудин с 85% и 75% респективно, поради приблизително 45% понижаване на пероралния клирънс на зидовудин. Полуживотът на зидовудин подобно се удължава с преиблизително 128% при последваща терапия с флуконазол.
Пациентите, получаващи тази комбинация трябва да бъдат внимателно мониторирани, тъй като могат да развият зидовудин-индуцирани реакции. Може да се наложи приспособяване на дозата на зидовудин.
Проучвания на взаимодействия сочат, че когато флуконазол се приема перорално съвместно с храна, циметидин, антиациди или има последваща цялостна ирадиация на тялото с цел костно-мозъчна трансплантация, няма клинично значима недостатъчност на абсорбцията на флуконазол.
Лекарите трябва имат предвид, че други лекарствени взаимодействия не са проучени, но могат да се появят.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност:
Данни, получени при изследвания на няколкостотин жени, лекувани със стандартните дози (<200 mg /ден) флуконазол, приеман единично или повторно през първия триместър, показват, че няма нежелани реакции върху плода.
Съществуват данни за множествени вродени малформации при новородени, чиито майки са били лекувани за кокцидиоидомикоза в продължение на 3 и повече месеца с високи дози флуконазол (400 - 800 mg дневно). Връзката между флуконазол и тези случаи не е ясна. Проучвания при животни показват тератогенен ефект (виж раздел 5.3)
Употребата по време на бременност трябва да се избягва, с изключение при пациентки с тежки или потенциални животозастрашаващи гъбични инфекции, при които флуконазол може да се прилага, ако ползата надминава възможният риск за плода.
Кърмене:
Поради това, че флуконазол се открива в кърмата в количества подобни на тези в плазмата, приложението му при кърмачки не е препоръчително.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Трябва да се има впредвид, че може да се появят замаяност и припадъци.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Flucoric caps. 150 mg x 1/
Флуконазол като цяло се понася добре. При някои пациенти, особено онези с тежко съпътстващо заболяване като СПИН и карцином, по време на лечение с флуконазол са били наблюдавани отклонения в хематологичните, чернодробните, бъбречните и други биохимични функционални изследвания, но клиничното значение и връзката с терапията са несигурни.
Нежелани реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и асоциирани с флуконазол са представени със следната честота: Много чести (>1/10); чести (>1/100 до1/10); нечести (>1/1,000 до1/100); редки (>1/10,000 до /1,000); много редки (<1/10,000), неизвестни (не могат да бъдат определени от наличните данни).
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Редки: Левкопения, включваща неутропения и агранулоцитоза, тромбоцитопения.
Нарушения на лимфната система:
Редки: анафилаксия (включваща ангиоедем, лицев едем и сърбеж), уртикария (данни от постмаркетинговия период).
Метаболитни и хранителни нарушения:
Нечести: хипокалиемия
Редки: Хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия
Психиатрични нарушения:
Нечести: безсъние, сънливост
Нарушения на нервната система:
Чести: главоболие
Нечести: замаяност, припадъци, параестезия и вкусови нарушения Редки: тремор
Нарушения на ухото и лабиринта:
Нечести: вертиго
Сърдечни нарушения:
Редки: удължаване на QT- интервала ,Torsade de Pointes ( виж раздел 4.4)
Стомашно- чревни нарушения:
Чести: стомашна болка, диария, гадене, повръщане
Нечести: диспептичен синдром, метеоризъм, сухота на лигавицата на устната кухина
Хепато- билиарни нарушения:
Чести: повишен SGOT, повишен SGPT, повишена кръвна алкална фосфатаза. Нечести: холестаза, повишен билирубин, жълтеница.
Редки: чернодробна недостатъчност, хепатит, хепатоцелуларна некроза, хепатоцелуларни нарушения.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Чести: обрив
Нечести: сърбеж, уртикария, повишено потоотделяне, лекарствено медииран обрив
Редки: токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, остра генерализирана екзантематозна пустулоза, ексфолиативен дерматит, ангиоедем, едем на лицето, алопеция
Нарушения ня мускулно-скелетната и съединителната тъкан:
Нечести: миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Нечести: треска, неразположение, астения, умора
4.9. Предозиране
Съществуват данни за случаи на предозиране с флуконазол. В един от тях 42 годишен пациент, инфектиран с HIV е получил халюцинации и е показал параноидно поведение след известно поглъщане на 8200 mg флуконазол, непотвърдено от неговия лекар. Пациентът е бил приет в болница и състоянието му се е подобрило в рамките на 48 часа.
В случай на предозиране, подържащо и симптоматично лечение със стомашен лаваж, ако е необходимо, може да се окажат адекватни мерки. Поради това, че флуконазол се екскретира в голямо количество в урината, форсираната диуреза евентуално ще повиши нивото на елиминиране. Тричасова хемодиализа понижава плазмените нива с около 50 %.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1. Фармакодинамични данни
Фармакотерапевтична класификация (група + АТС код): антимикотик, J02A C01
флуконазол показва слаба фармакологична активност в голям брой проучвания при животни. Възниквали са известно удължаване на времето за заспиване с пентобарбитон при мишки (р.о.), както и повишено средно артериално налягане, левовентрикуларно кръвно налягане и повишена сърдечна честота при анестезирани котки (i.v.).
При високи концентрации при плъхове е наблюдавана инхибиция на овариалната продукция, флуконазол 50 mg дневно, давани до 28 дни не са повлияли плазмените концентрации на тестостерона при мъже или концентрацията на стероиди при жени в детеродна възраст.
Флуконазол 200- 400 mg дневно не е имал клиничен ефект върху ендогенните стероидни нива или на АСТН стимулирания отговор при здрави мъже доброволци. Проучвания на взаимодействията с antipyrine показват, че еднократна или многократни дози флуконазол 50 mg не са повлияли метаболизма му.
Механизъм на действие
Флуконазол, принадлежащ към триазоловия клас антимикотици е мощен и селективен инхибитор на ензимите на гъбичната клетка, необходими за синтезата на ергостерол. флуконазол е високо специфичен за цитохром Р- 450 зависимите ензими на гъбичките.
Граници
Следните граници на минималните инхибиторни концентрации, разделящи чувствителните от организмите с междинна чувствителност и тези с междинна чувствителност от резистентните организми са предложени по препоръката на NCCLS:
Чувствителни (S) <= 8 mg/ L
С междинна чувствителност (I) 16-32
Резистентни (R) >= 64 mg/ L
Антимикробен спектър
Както перорално, така и венозно приложеният флуконазол е бил активен при редица модели на микотични инфекции у животни. Показана е активност срещу опортюнистични микози, като инфекции с Candida spp., включително системна кандидоза при имунокомпрометирани животни; с Cryptococcus neoformans, включително и интракраниални инфекции; с Microsporum spp. и с Trichophyton spp. флуконазол също така е показал активност в животински модели на ендемични микози, включително инфекции с Blastomyces dermatitides; с Coccidioides immitis, включително интракраниални инфекции и с Histoplasma capsulatum при нормални и имуносупресирани животни.
Има данни за случаи на суперинфекция с Candida species различни от С. albicans, които често присъщо не са чувствителни към fluconazole (например Candida krusei). Подобни случаи могат да наложат алтернативна антимикотична терапия.
5.2. Фармакокинетични данни
Фармакокинетичните качества на флуконазол след перорално или интравенозно приложение са сходни. След перорално приложение флуконазол се абсорбира добре, като плазмените нива (и системната бионаличност) са над 90 % от нивата, достигнати след интравенозно приложение. Оралната абсорбция не се повлиява от съвместния прием на храна. Върхови плазмени концентрации на гладно се достигат между 0.5 и 1.5 часа след приема на дозата с елиминационен полуживот от около 30 часа. Плазмените концентрации са пропорционални на дозата. 90 % от стационарните нива се достигат в рамките на 4- 5 дни при еднократна дневна доза, приемана няколко дни.
Приложението на натоварваща доза (през първия ден) двукратна на дневната доза увеличава плазмените нива до около 90 % от стационарните нива на втория ден. Привидният обем на разпределение е близък до обема на тоталната телесна течност. Свързването с плазмените протеини е слабо (11-12%).
Флуконазол добре прониква във всички телесни течности, които са проучени. Нивата на флуконазол в слюнката и храчките са подобни на плазмените нива. При пациенти с микотичен менингит, нивата на флуконазол в ЦНС са приблизително 80 % от съответните плазмени нива
Високи концентрации на флуконазол в кожата надвишаващи плазмените концентрации се достигат в stratum corneum, епидермис- дерма и потта, флуконазол се натрупва в stratum corneum. При доза от 50 mg веднъж дневно, концентрацията на fluconazole след 12 дни е 73 microgram / g, a 7 дни след прекратяване на терапията концентрацията все още е 5.8 microgram / g.
Основният път за екскреция е през бъбреците, като приблизително 80 % от приложената доза се открива в урината като непроменен лекарствен продукт. Клирънсът на флуконазол е пропорционален на креатининовия клирънс. Няма доказателства за циркулиращи метаболити. Дългият плазмен полуживот обосновава възможността за лечение с еднократна доза при генитална кандидоза и дозирането веднъж дневно при останалите индикации.
Фармакокинетика при деца
При деца са били докладвани следните фармакокинетични данни:
Проучвана възраст Доза (mg/kg) Полуживот AUC (ug.h/ml)
(часа)
11 дни- 11 месеца единична i.v. 3 mg/kg ... 23 ...110.1
9 месеца-13 години единична per os 2 mg/kg ....25.0....94.7
9 месеца-13 години единична per os 8 mg/kg ....19.5.........362.5
5 години-15 години многократна per os 2 mg/kg ....17.4 *.......67.4
5 години-15 години многократна per os 4 mg/kg......15.2 *....139.1
5 години-15 години многократна i.v. 3 mg/kg ...15.5.......41.6
* отчита последния ден
При недоносени новородени (гестационна възраст около 28 седмици), на всеки трети ден за максимум от 5 дни интравенозно са прилагани по 6 mg/ kg флуконазол, докато недоносените новородени са оставали в отделението за интензивни грижи.
Средното време на полуелиминиране е било 74 (варира от 44-185) през първия ден, намалява до 53 (варира 30-131) на 7 ден и 47 (варира 27- 68) на 13 ден.
Площта под кривата (microgram.h/ ml) е 271 (варира 173- 385) през първия ден, увеличава се средно с 490 (варира 292- 734) на 7 ден и намалява средно с 360 (варира 167- 566) на 13 ден.
Обемът на разпределение (ml/kg) е 1183 (варира 1070- 1470) през първия ден, повишава се с времето със средно 1184 (варира 510- 2130) на 7 ден и 1328 (варира 1040-1680) на 13 ден.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Репродуктивна токсичност:
При дози от 25 и 50 mg/ kg и по- високи от тях са наблюдавани увеличаване в анатомичните фетални вариации (допълнителни ребра, дилатация на бъбречното легенче) и забавяне на осификацията. При дози вариращи от 80 mg/ kg (приблизително 20- 60 пъти препоръчителната доза при възрастни) до 320 mg/ kg при плъхове се е увеличил ембриолаталитетът и абмормалностите при плода, включващи вълнообразни ребра, вродена цепка на небцето и абнормална кранио- фациална осификация. Тези ефекти са свързани с инхибицията на синтезата на естрогена при плъхове и може да е резултат от известните ефекти на намаления естроген върху бременността, органогенезата и раждането.
Карциногенеза:
флуконазол не е показал данни за карциногенен потенциал при мишки и плъхове, лекувани per os за 24 месеца при дози от 2.5, 5 или 10 kg дневно. Мъжките плъхове, лекувани с 5 и 10 mg/ kg дневно са имали повишена честота на хепатоцелуларен аденом.
Мутагенеза:
флуконазол с или без метаболитна активация е дал негативни резултати в тестове за мутагенност при 4 щама на S. Tiphymurium и при система на миши лимфом L 5178 Y. Цитогенетични проучвания in.vivo (миши костномозъчни клетки, след перорално приложние на флуконазол) и in vitro (човешки лимфоцити, подложени на флуконазол 1000 pg/ ml) не са дали хромозомни мутации.
Увреждане на фертилността: флуконазол не е повлиял фертилността на мъжки или женски плъхове, лекувани перорално с дневни дози от 5, 10 или 20 mg/kg или с парентерални дози от 5, 25 или 75 mg/kg , въпреки че началото на раждането е било малко забавено при 20 mg/ per os. При интравенозно перинатално проучване при плъхове при 5, 20 и 40 mg/ kg, е наблюдавано трудно раждане и удължено раждане, при 20 mg/ kg и при 40 mg/ kg, но не и при 5 mg/ kg. Смущенията в раждането са довели до лекото увеличение на броя на мъртвородените и пониженото оцеляване на новородените при тези дозови нива. Ефектите върху раждането при плъхове са свързани със видово- специфичното понижаване на естрогенното ниво от високите дози флуконазол. Подобна хормонална промяна при жени, лекувани с флуконазол не е била наблюдавана.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
.............................................150 mg
Лактоза монохидрат ....115.50
Царевично нишесте .........90.00
Колоиден безводен силициев диоксид...................................0.75
Магнезиев стеарат ................3.375
Натриев лаурел сулфат........ 0.375
Обвивка на капсулата
Желатин
Патентно синьо (E 133)
Пречистена вода
Титанов диоксид (E 171)
Печатно мастило
Шеллак
Пропилен гликол
Черен железен оксид (E 172)
6.2. Физико-химични несъвместимости
Няма.
6.3. Срок на годност
3 години
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка.
6.5. Данни за опаковката
150 mg- Блистерни ленти по 1 капсула, картонена кутия по 1 капсула.
6.6. Препоръки при употреба
Няма.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Екофарм Груп АД
Бул. „ Черни Връх" №14,
1421 София
България
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
20030173
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА
9.03.2003 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
Март,, 2010
