Кратка характеристика на продукта/Exemestane Accord 25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Екземестан Акорд 25 mg Филмирани таблетки
Exemestane Accord 25 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан {exemestane).
Помощни вещества:
Манитол 90,40 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте, точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exemestane Accord 25 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Белезникаво бяла, овална, двойноизпъкнала, филмирана таблетка, с надпис "Е25" от едната страна и равна от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Exemestane е показан за адювантна терапия при жени след менопауза с положителен за естрогенни рецептори инвазивен ранен карцином на гърдата след първоначално адювантно лечение с тамоксифен в продължение на 2 - 3 години.
Exemestane е показан за лечение на напреднал карцином на гърдата при жени с естествено или предизвикано състояние на менопауза, чието заболяване е прогресирало след анти-естрогенно лечение. Не е демонстрирана ефикасност при пациенти с отрицателен статус за естрогенни рецептори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни пациенти и пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната доза Exemestane е една таблетка от 25 mg, приета веднъж дневно, след хранене.
При пациенти с ранен карцином на гърдата, лечението с Exemestane трябва да продължи до завършване на пълни пет години комбинирано последователно адювантно хормонално лечение (тамоксифен, следван от Exemestane) или по-рано при поява на рецидив на тумора.
При пациенти с напреднал карцином на гърдата, лечението с Exemestane трябва да продължи до доказана прогресия на тумора.
При пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Деца
Не се препоръчва употреба при деца.
4.3 Противопоказания/Exemestane Accord 25 mg film-coated tablets/
Exemestane таблетки е противопоказен при пациенти с данни за свръхчувствителност към лекарственото вещество или някое от помощните вещества, при жени преди менопауза и при бременни или кърмещи жени. (Вж.точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Exemestane не трябва да бъде прилаган при жени в пременопаузално ендокринно състояние. Следователно при клинична необходимост постменопаузалното състояние трябва да бъде потвърдено чрез изследване на нивата на LH, FSH и естрадиол.
Exemestane трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Exemestane таблетки съдържа забранено вещество, което може да причини положителен резултат при контролни допинг тестове.
Exemestane е мощен естроген-понижаващ агент и след приложението му може да се наблюдава намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактури (вж. точка 5.1). По време на адювантна терапия с Exemestane при жени с остеопороза или с повишен риск от остеопороза трябва да се направи стандартно изследване на костната плътност чрез костна денситометрия в началото на лечението, като се използва тест с двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (Dual-Energy Х-Ray Absorptiometry), обикновено наричан DEXA. Въпреки че липсват адекватни данни, показващи ефектите от терапия при лечението на загубата на костна минерална плътност, причинена от Exemestane, трябва да се започне съответно лечение на остеопорозата при рискови пациенти. Пациенти, лекувани с Exemestane, трябва внимателно да се наблюдават.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проведените in vitro изследвания са показали, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP)3A4 и алдокеторедуктазите (вж. точка 5.2) и не инхибира никой от главните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване специфичната инхибиция на CYP3A4 от кетоконазол не е довела до сигнификантни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
В проучване за лекарствено взаимодействие с рифампицин в доза 600 mg дневно, мощен индуктор на CYP450, и еднократна доза от 25 mg екземестан, AUC (площта на кривата) на екземестан е намаляла с 54%, a Cmax - с 41%. Тъй като клиничното значение на това взаимодействие не е изяснено , едновременното приложение на лекарствени продукти като рифампицин, антиепилептични лекарства (напр. фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (hypericum perforatum), за които се знае, че индуцират СYP3А4, може да намали ефективността на Exemestane. Exemestane трябва да се използва внимателно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и имат малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за едновременна употреба на Exemestane с други противоракови лекарства.
Exemestane не трябва да бъде прилаган едновременно с естроген-съдържащи лекарства, тъй като те биха анулирали неговото фармакологично действие.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма клинични данни за експозиция на Exemestane по време на бременност. Проучвания върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3) По тази причина Exemestane е противопоказен при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се отделя в кърмата. Exemestane не трябва да се прилага при жени, които кърмят.
Жени в перименопаузален статус или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от адекватни средства против забременяване с жени, които имат потенциал да забременеят, включително жени, които са перименопаузални или които наскоро са станали постменопаузални, докато техният постменопаузален статус бъде изцяло затвърден (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за замаяност, сомнолентност, отпадналост и виене на свят при употреба на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при поява на такива явления, техните физически и/или психически способности, необходими за работата с машини или шофиране с кола, могат да бъдат нарушени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Exemestane Accord 25 mg film-coated tablets/
Exemestane се е понасял добре във всички клинични проучвания, проведени с Exemestane в стандартна доза от 25 mg дневно, като нежеланите събития обичайно са били леки до умерени.
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е била 7,4% при пациенти с ранен карцином на гърдата, провеждащи адювантно лечение с Exemestane след първоначалното адювантно лечение с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (22%)-, артралгия (18%) и умора (16%).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции е била 2,8% в общата популация пациенти с напреднал карцином на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Повечето нежелани лекарствени реакции могат да бъдат приписани на нормалните фармакологични последствия на естрогенната депривация (напр. горещи вълни).
Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по органни системи и по честота.
Честотите се определят като: много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1000 до < 1/100); редки (>1/10000 до < 1/1000); много редки (<1/10000), не са известни (не могат да се оценят от наличните данни).
Нарушения на метаболизма и храненето:
Чести Анорексия
Психични нарушения:
Много чести Безсъние
Чести Депресия
Нарушения на нервната система:
Много чести (Главоболие
Чести Виене на свят ,синдром на карпалния тунел
Нечести Сънливост
Съдови нарушения:
Много чести Горещи вълни
Стомашно-чревни нарушения:
Много чести Гадене
Чести Болки в корема, повръщане, запек, диспепсия ,диария
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Много чести Повишено потене
Чести Обрив, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система и костите:
Много чести Болки в ставите и скелетната мускулатура «
Чести Остеопороза, фрактура
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Много чести Умора
Чести (Болка, периферен оток
Нечести Астения
(«) Включва: артралгия и по-рядко болка в крайника, остеоартрит, болка в гърба, артрит, миалгия и скованост в ставите .
Нарушения на кръвта и лимфната система
При пациенти с напреднал карцином на гърдата има редки съобщения за тромбоцитопения и левкопения. При приблизително 20% от пациентите, получаващи Exemestane, е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; средният брой на лимфоцитите при тези пациенти, обаче, не е претърпял значима промяна във времето и не е било наблюдавано съответстващо нарастване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в проучванията за ранен карцином на гърдата.
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на параметрите на чернодробните функционални изследвания, включително ензими, билирубин и алкална фосфатаза. Таблицата по-долу представя честотата на предварително определените нежелани събития и заболявания в проучването за ранен рак на гърдата (IES), независимо от причинно-следствената връзка, които са съобщени при пациенти, получаващи изпитваната терапия и до 30 дни след спиране на изпитваната терапия.
В проучването IES честотата на исхемичните сърдечни събития в терапевтичните рамена с екземестан и тамоксифен е била съответно 4,5% спрямо 4,2%. Не е била отбелязана значима разлика за някое отделно сърдечносъдово събитие, включително хипертония (9,9% спрямо 8,4%), инфаркт на миокарда (0,6% спрямо 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,7%).
В проучването IES, екземестан е свързван с по-голяма поява на хиперхолестеролемия в сравнение с тамоксифен (3,7% срещу 2,1%).
В отделно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване на нискорискови постменопаузални жени с ранен карцином на гърдата, лекувани с екземестан (N=73) или плацебо (N=73) в продължение на 24 месеца, екземестан е свързван със средно 7-9% намаление в плазмения HDL-холестерол срещу 1% на плацебо. Също така е имало 5-6% намаление на аполипопротеин Al в групата на екземестан срещу 0-2% за плацебо. Ефектът върху други анализирани липидни параметри (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди, аполипопротеин В и липопротеин А) бил много подобен в двете групи на лечение. Клиничната значимост на тези резултатите не е ясна.
В проучването IES е наблюдавана язва на стомаха с малко по-висока честота в рамото с екземестан в сравнение с тамоксифен (0,7% срещу 0,1%). По-голямата част от пациентите на екземестан с язва на стомаха са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или са имали предходна анамнеза.
Нежелани реакции при постмаркетингови проучвания
Хепато-билиарни нарушения:
Хепатит, Холестатичен хепатит
Тъй като реакциите се съобщават доброволно от популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се оцени тяхната честота или да се установи причинна връзка с експозицията на лекарство.
4.9 Предозиране
Проведени са клинични проучвания с Exemestane, прилаган в еднократна доза до 800 mg на здравни доброволки и до 600 mg дневно на жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата. Тези дозировки са били понасяни добре. Еднократната доза Exemestane, която би могла да доведе до живото-застрашаващи симптоми, не е известна. При плъхове и кучета смъртни случаи са били наблюдавани след еднократни перорални дози, еквивалентни съответно на 2000 и 4000 пъти по-голяма от препоръчителната доза при човек, определена на базата на mg/m2. Липсва специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи поддържащи грижи, включително често мониториране на жизнените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: стероиден ароматазен инхибитор, антинеопластично средство
АТС: L02BG06
Exemestane е необратим стероиден ароматазен инхибитор, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени след менопауза естрогени се произвеждат главно чрез превърщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривацйя чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение на хормон-зависимия карцином на гърдата при жени след менопауза. При жени след менопауза пероралният Exemestane е довел до сигнификантно понижение на серумните концентрации на естрогени, започващо при доза 5 mg и достигащо до максимална супресия (>90%) при доза от 10-25 mg. При пациенти с карцином на гърдата след менопауза, лекувани с дневна доза от 25 mg, ароматизацията в целия организъм е намаляла с 98%.
Exemestane не притежава прогестогенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно дневно дозиране Exemestane не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стимулация с АСТН (аденокортикотропен хормон), което показва неговата селективност по отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата.
Вследствие на това не се налага заместително лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Даже и при ниски дози е наблюдавано леко, независимо от дозата повишение на серумните концентрации на LH и FSH: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хипофизно ниво, дължаща се на понижението на естрогенните нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини, дори и при жени след менопауза.
Адювантна терапия на ранен карцином на гърдата
В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, проведено при 4724 пациенти след менопауза с положителен за естрогенни рецептори или неизяснен първичен карцином на гърдата, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантно лечение с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години Exemestane (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден), за да завършат пълния 5-годишен период на хормонално лечение.
След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца, резултатите са показали, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен, е довело до клинично и статистически значимо по-добра преживяемост без прояви на заболяване (disease-free survival, DFS) в сравнение с продължаване на лечението с тамоксифен. Анализът е показал, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване, Exemestane е намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24% спрямо тамоксифен (коефициент на риска (hazard ratio) 0,76; р=0,00015). По-благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемост без прояви на заболяване е бил явен, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Exemestane е довел и до сигнификантно понижение на риска от рак. на контралатералната гърда (коефициент на риска (hazard ratio) 0,57, p=0,04158).
Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случаи) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank тест: р = 0,07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо намаление с 23% на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; квадратен тест на Wald chi: р=0,0069) за екземестан в сравнение с тамоксифен при адаптиране за предварително определените - прогностични фактори (т.е. ER статус, статус на лимфните възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместителна терапия) и употреба на бифосфонати).
Основните резултати по отношение ефикасността при всички пациенти (популация за лечение - intention to treat population) и естроген-рецептор позитивни пациенти са обобщени в таблицата по-долу.
* Log-rank тест; ER+ пациенти = естроген-рецептор позитивни пациенти;
а Свободният от болест период (disease-free survival) се определя според иървата;" поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
b Преживяемостта без прояви на карцином на гърдата (breast cancer free survival) се определя според първата поява на локален или отложен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
c Преживяемостта без прояви на далечен рецидив (distant recurrence free survival) се определя според първата поява на локален или отложен рецидив или смърт от рак на гърдата;
d Обща преживяемост (overall survival) се определя според смъртта от каквато и да е причина.
В допълнителен анализ на подгрупата пациенти положителни за естрогенни рецептори или с неизвестен статус, неадаптираният коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0,83 (log-rank тест: р=0,04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление с 17% на риска от смърт.
Резултатите от подпроучване, оценяващо костните промени, е показало, че при жени, лекувани с Exemestane след 2 до 3 години лечение с тамоксифен, е настъпило умерено намаление на костната минерална плътност. В цялото проучване честотата на фрактурите в резултат на терапията, оценена по време на 30-месечен период на лечение, е била по-висока при пациенти, лекувани с Exemestane, в сравнение с тамоксифен (съответно 4,5% и 3,3%, р=0,038). Резултатите от подпроучване върху ендометриума показват, че след двугодишно лечение, е настъпило средно намаление с 33% на дебелината на ендометриума при пациентите, лекувани с Exemestane, без изразена разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализация (< 5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с Exemestane.
Лечение на напреднал карцином на гърдата
В рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично проучване, Exemestane в дневна доза от 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (time to progression, ТТР), времето за неуспех на лечението (time to treatment failure, TTF), в сравнение със стандартното хормонално лечение с мегестрол ацетат при жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като лечение от първа линия при напреднало заболяване.
5.2 Фармакокинетични качества
Абсорбция:
След перорално приложение на Exemestane таблетки, екземестан се абсорбира бързо. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионаличност при човек е неизвестна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект е довел до абсолютна бионаличност от 5% при плъхове и кучета. След еднократна доза от 25 mg максималните плазмени концентрации от 18 ng/mL се достигат след 2 часа. Приемът по време на хранене повишава бионаличността с 40%.
Разпределение:
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за пероралната бионаличност, е около 20000 l. Кинетиката е линейна и терминалното време на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Exemestane и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите.
Exemestane не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция:
Exemestane се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP3A4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 l/h без корекция на пероралната бионаличност.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното съединение.
Количеството, което се екскретира непроменено в урината, е 1% от дозата. В урината и изпражненията за една седмица се елиминират еднакви количества (40%) 14С-белязан екземестан.
Специфични популации
Възраст:
Не е наблюдавана сигнификантна корелация между системната експозиция на Exemestane и възрастта на индивидите.
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr< 30 ml/min) системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци.
Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.
Чернодробна недостатъчност:.
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, експозицията на екземестан е 2-3 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци. Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсикологични изпитвания:
Данните в проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета могат най-общо да бъдат отдадени на фармакологичната активност на екземестан като ефекти върху репродуктивни и аксесорни органи. Други токсокологични ефекти (върху черния дроб, бъбрека или централната нервна система) са били наблюдавани само при експозиция, преценена като достатъчно надхвърляща максималната експозиция при човек и показваща несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност:
Exemestane не е бил генотоксичен при бактерии (тест на Ames) при V79 клетки от китайски хамстер, при хепатоцити от плъх или при миша микронуклеарна проба. Въпреки че екземестан се е оказал кластогенен при лимфоцити in vitro, той не е бил кластогенен при две in vivo проучвания.
Репродуктивна токсикология:
Exemestane е бил ембриотоксичен за плъхове и зайци при нива на системна експозиция, сходни с тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg/ден. Не е имало данни за тератогенност.
Карциногенност:
В двугодишно проучване за карциногенност при женски плъхове не е била наблюдавана свързана с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е приключило на 92-та седмица, поради ранна смърт от хронична нефропатия. В двугодишно проучване за карциногенност при мишки е било наблюдавано повишаване на честотата на чернодребни неоплазми в двата пола при средните и високите дози (150 и 450 mg/kg/ден). Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. При прилагане на високата доза (450 mg/kg/ден) се отбелязва нарастване на честотата на аденомите на бъбречните тубули при мишки от мъжки пол. Тази промяна се счита за видово- и полово-специфична и е настъпвала при доза, която съответства на 63 пъти по-голяма експозиция от тази, която настъпва в терапевтични дози при човека. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се счита за клинично съответстващ на лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Манитол
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Хипромелоза Е5
Полисорбат 80
Колоиден хидратиран силициев диоксид
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза бср (Е464)
Макрогол (400)
Титаниев диоксид (Е 171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
30 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Лекарственият продукт не изисква някакви специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Exemestane таблетки от 25 mg са опаковани в бял матов PVC/PVdC-Alu блистер.
Размер на опаковката:
15,20,28 30, 90, 98, 100 и 120 таблетки в блистери
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HAI 4 HF,
Обединеното кралство
