КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Edronax tabl. 4 mg x 20; x 60/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
EDRONAX 4 mg tablets
ЕДРОНАКС 4 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Лекарствено вещество: ребоксетин (Reboxetine) 4,0 mg (еквивалентен на 5,224 mg ребоксетин метансулфонат (Reboxetine methanesulphonate).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Edronax tabl. 4 mg x 20; x 60/
Таблетка
Таблетки от 4 mg: кръгли, бели, изпъкнали, с диаметър 8 mm, с делителна черта от едната страна, маркирани с "P" отляво на делителната черта и с "U" отдясно, а на обратната страна са маркирани със "7671".
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Ребоксетин е показан за лечение на остър стадий на депресивни състояния/голям депресивен епизод и за поддържащо лечение при пациенти, които са се повлияли добре от първоначалното лечение.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Ребоксетин се приема перорално.
Употреба при възрастни
Препоръчваната терапевтична доза е 4 mg 2 пъти дневно, т.е. 8 mg дневно, приемани перорално. При започване на лечението може да се даде препоръчваната терапевтична доза. След 3-4 седмици дозата може да се повиши до 10 mg дневно в случай на незадоволителен клиничен отговор. Максималната дневна доза не бива да надвишава 12 mg. До момента не е уточнена минималната ефективна доза.
Употреба при пациенти в старческа възраст
В клиничните изпитвания, проведени при пациенти в напреднала възраст, ребоксетин е прилаган в доза от 2 mg два пъти дневно. Безопасността и ефективността обаче не са установени спрямо плацебо. Поради това, както и останалите антидепресанти, които не са оценени в плацебо-контролирани проучвания, ребоксетин не може да бъде препоръчан.
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Ребоксетин не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18-годишна възраст (вж. точка 4.4).
Употреба при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност
Началната доза при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност трябва да бъде 2 mg два пъти дневно, след което би могла да бъде повишена съобразно индивидуалната поносимост на пациентите.
4.3 Противопоказания/Edronax tabl. 4 mg x 20; x 60/
Свръхчувствителност към ребоксетин или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Ребоксетин не трябва да се използва при лечението на деца и юноши на възраст под 18 години. Поведения, насочени към осъществяване на самоубийство (опит за самоубийство и суицидни мисли) и враждебност (основно агресия, поведение на противопоставяне и гняв) са наблюдавани по-често в клинични проучвания сред деца и юноши, лекувани с антидепресанти, сравнено с тези, лекувани с плацебо. В допълнение, дългосрочни данни за безопасност при деца и юноши, касаещи растежа, съзряването и когнитивното и поведенческо развитие, липсват.
Тъй като ребоксетин не е изследван при пациенти с конвулсии в клинични проучвания и тъй като има редки съобщения за припадъци по време на клинични проучвания, при пациенти с анамнеза за припадъци, той трябва да се прилага под строг контрол и употребата трябва да се преустанови при поява на припадък.
Едновременната употреба на моноаминооксидазни (MAO) инхибитори и ребоксетин трябва да се избягва с оглед на възможния риск (тираминоподобен ефект) в резултат от техните механизми на действие.
Едновременната употреба на ребоксетин и други антидепресанти (трициклични антидепресанти, МАО-инхибитори, селективни инхибитори на обратния захват на серотонина (СИОЗС) и литий) не е проучена в клинични изпитвания.
Както при всички антидепресанти, по време на клиничните проучвания е наблюдаван преход към мания/хипомания. Поради това се препоръчва строго наблюдение при пациенти с биполярно разстройство.
Самоубийство/суицидни мисли/суицидни опити или клинично влошаване:
Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (суицидни събития). Този риск персистира до настъпването на значителна ремисия. Тъй като може да не настъпи подобрение през първите няколко или повече седмици от лечението, пациентите трябва да бъдат стриктно наблюдавани до настъпването на това подобрение. Според общия клиничен опит рискът от самоубийство може да нарасне в ранните стадии на възстановяване.
За пациентите с анамнеза за суицидни събития или тези, показващи сигнификантна степен на суицидни намерения преди началото на лечението, е известно, че са подложени на по-висок риск от суицидни мисли или опит за самоубийство, и трябва да бъдат внимателно проследени по време на лечението. Мета-анализ от плацебо-контролирани клинични проучвания с антидепресанти при възрастни пациенти с психични нарушения е показал повишен риск от суицидно поведение с антидепресанти в сравнение с плацебо при пациенти на възраст под 25 години.
Лекарствената терапия трябва да се съпровожда от стриктно наблюдение на пациентите и в частност на тези, изложени на висок риск, особено в началото на лечението и прй последващи промени на дозата. Пациентите (и лицата, които се грижат за тях) трябва да бъдат предупредени за нуждата да следят за всяко клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението и ако тези симптоми са налице, незабавно да потърсят медицински съвет.
Клиничният опит с ребоксетин при пациенти със съпътстващо тежко системно заболяване е ограничен. Болните с данни за задръжка на урина, доброкачествена хиперплазия на простатата, глаукома и анамнеза за сърдечно заболяване трябва да се наблюдават внимателно.
При дози, по-високи от максималната препоръчвана доза, се наблюдава по-висока честота на ортостатична хипотония, сравнено с тази наблюдавана при препоръчвани дози. Особено внимание трябва да се обърне при едновременно приложение на ребоксетин с други лекарства, за които е известно, че понижават кръвното налягане.
До момента клиничният опит от продължително прилагане на ребоксетин при пациенти в старческа възраст е ограничен. При тази популация е установено понижаване на средната концентрация на калий след 14та седмица. Това намаление не надвишава 0,8 mmol/l и калиевите нива никога не са спадали под долната граница на нормата.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
In vitro метаболитнй проучвания показват, че ребоксетин се метаболизира основно от изоензим CYP3A4 на цитохром Р-450. Ребоксетин не се метаболизира от изоензим CYP2D6. Следователно, трябва да се очаква, че мощни инхибитори на CYP3A4 (кетоконазол, нефазодон, еритромицин и флувоксамин) ще увеличат плазмените концентрации на ребоксетин. В проучване при здрави доброволци е установено, че кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, е увеличил плазмените концентрации на енантиомерите на ребоксетин с около 50%. Поради тясната терапевтична граница на ребоксетин, инхибирането на неговото елиминиране е един от основните проблеми. Поради това ребоксетин не трябва да се прилага едновременно с лекарства, за които е известно, че инхибират CYP3A4, например азолови противогъбични средства, макролидни антибиотици, като еритромицин или флувоксамин.
In vitro проучвания показват, че ребоксетин не потиска активността на следните Р450 изоензими: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1. Не би трябвало да възникнат фармакокинетични взаимодействия с вещества, метаболизирани от тези ензими. При концентрации, надхвърлящи използваните в клинични проучвания, ребоксетин инхибира CYP2D6 и CYP3A4, но резултатите от in vivo проучвания предполагат, че е малко вероятно да възникне взаимодействие с други лекарства, метаболизирани от тези ензими.
Няма доказателства за каквото и да е значително реципрочно фармакокинетично взаимодействие между ребоксетин и лоразепам. При едновременното им прилагане при здрави доброволци са наблюдавани лека до умерено изразена сънливост и краткотрайно ускоряване на сърдечния пулс в ортостатично положение.
Ребоксетин изглежда не потенцира ефекта на алкохола върху познавателните функции при здрави доброволци.
Едновременното приложение на МАО-инхибитори и ребоксетин трябва да се избягва поради възможния риск (тираминоподобен ефект), свързан с техните механизми на действие.
Едновременната употреба на ребоксетин с други антидепресанти (трициклични антидепресанти, МАО-инхибитори, СИОЗС и литий) не е изследвана в клинични проучвания,
Едновременното прилагане на ерготаминови деривати може да предизвика повишаване на кръвното налягане.
Приемът на храна забавя абсорбцията на ребоксетин, но не повлиява значително степента на абсорбция.
Въпреки че няма данни от клинични проучвания, трябва да се има предвид възможността за възникване на хипокалиемия при едновременна употреба с калий-губещи диуретици.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма налични данни от клинични проучвания за експозиция на ребоксетин по време на бременност. Пост-маркетингови данни от проучване за безопасност върху много ограничен брой бременни, изложени на експозиция, обаче не показват нежелани ефекти на ребоксетин върху бременността или върху здравето на фетуса/новороденото. Проучванията при животни не са показали директни или индиректни вредни ефекти по отношение на бременността, развитието на ембриона/фетуса или родилния процес. Забелязано е известно увреждане на растежа и развитието при новородени плъхове (вж. точка 5.3). Ребоксетин трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалните ползи от лечението на майката надвишават възможните рискове за развиващия се фетус.
Кърмене
Ребоксетин се екскретира в кърмата. Количеството на активното вещество преминаващо в кърмата се счита за много малко, но няма достатъчно информация, за да се изключи риск за кърмачето. Употребата на ребоксетин по време на кърмене може да се има предвид, ако потенциалната полза надвишава риска за детето.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Въпреки че ребоксетин е показал пренебрежим ефект върху психомоторните функции при здрави доброволци, всяко психоактивно лекарство може да повлияе преценката или уменията. Пациентите трябва да бъдат внимателни при шофиране и работа с опасни машини, докато няма основателно доказателство, че работата им не е повлияна.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Edronax tabl. 4 mg x 20; x 60/
Ребоксетин е прилаган в клинични проучвания при повече от 2 100 пациента, 250 от които са получавали ребоксетин поне 1 година.
Чести нежелани реакции, изискващи прекъсване на терапията с ребоксетин с честота поне два пъти по-висока в сравнение с пациентите, получавали плацебо, включват безсъние, замаяност, сухота в устата, гадене, потене, усещане за непълно изпразване на пикочния мехур (само при мъже), колебливост на струята при уриниране (само при мъже) и главоболие.
Следната информация е получена от краткосрочни контролирани проучвания. Много чести или чести нежелани реакции, които са възниквали с честота поне два пъти по-висока при ребоксетин в сравнение с плацебо:
[Много чести (> 1/10), чести (>1/1 00, < 1/10)]
Нарушения на нервната система:
Много чести: безсъние
Чести: вертиго
Сърдечни нарушения:
Чести: тахикардия, палпитации, вазодилатация, ортостатична хипотония
Нарушения на очите:
Чести: нарушение на акомодацията
Стомашно-чревни нарушения:
Много чести: сухота в устата, констипация
Чести: липса или загуба на апетит
Кожни и подкожни нарушения:
Много чести: потене
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:
Чести: колебливост на струята при уриниране, усещане за непълно изпразване на пикочния мехур, уринарни инфекции
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:
Чести: еректилна дисфункция (само при мъже), болка при еякулация (само при мъже), забавена еякулация (само при мъже), нарушения на тестисите - основно болка (само при мъже)
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Чести: Треперене
В допълнение има също и спонтанни съобщения за ажитация, тревожност, раздразнителност, агресивно поведение, халюциниране, студени крайници, гадене, повръщане, алергичен дерматит/обрив, парестезия, хипертония, феномен на Рейно, хипонатриемия, болка в тестисите.
Съобщават се случаи на суицидни мисли и суицидно поведение по време на лечението със серталин или малко след спиране на лечението (вж. точка 4.4).
За оценка на дългосрочната поносимост на лекарството, по време на контролирано проучване 143 възрастни пациенти са лекувани с ребоксетин и 140 - с плацебо в контролирано проучване. Нововъзникнали нежелани реакции при дългосрочно лечение са съобщавани при 28% от пациентите, приемащи ребоксетин и при 23% от тези, приемащи плацебо, като при 4% и 1%, съответно, тези реакции са били причина за прекратяване на лечението. Имало е сходен риск от развитието на индивидуални събития при ребоксетин и плацебо. При дългосрочни проучвания не са наблюдавани индивидуални събития, които не са били наблюдавани при краткосрочно лечение.
В краткосрочни контролирани проучвания при депресивни болни не са наблюдавани значими различия между двата пола по отношение на честотата на симптомите в резултат от лечението, с изключение на урологични събития (напр., усещане за непълно изпразване на пикочния мехур, колебливост на струята при уриниране и честота на миктурия), които са съобщавани при по-голям процент от мъжете, приемащи ребоксетин (31,4% [143/456]), в сравнение с жените (7% [59/847]). Честотата на реакциите с урологичен характер е била сходна при пациентите-мъже (5,0% [15/302]) и пациентите-жени (8,4% [37/440]), приемащи плацебо.
При пациентите в старческа възраст абсолютната честота на нежелани реакции, както и на отделните събития никога не е била по-висока от описаното по-горе.
В клинични проучвания преди пускане на пазара, новодокладваните признаци и симптоми при внезапно прекратяване на приема са били редки и с по-ниска честота при пациентите, лекуван» с ребоксетин (4%), отколкото при тези, приемали плацебо (6%). В пост-маркетинковия опит има няколко спонтанни съобщения за симптоми на отнемане, включващи главоболие, замаяност, нервност и гадене; в тези съобщения обаче данните не показват определен постоянен модел на събитията при прекъсване на лечението с ребоксетин.
В тези краткосрочни проучвания при пациенти с депресия, пулсовата честота, оценена чрез ЕКГ, е показала средно увеличение с 6 - 12 удара в минута при пациентите, получаващи ребоксетин, в сравнение с групата на плацебо.
Във всички контролирани краткосрочни проучвания при депресия средната разлика в пулсовата честота на пациентите на ребоксетин е била 3,0, 6,4 и 2,9 удара в минута съответно в изправено, седнало и легнало положение, сравнено с 0, 0 и -0,5 удара при пациентите на плацебо в съответното положение на тялото. В същите проучвания 0,8% от пациентите на ребоксетин се преустановили приема на лекарството поради тахикардия в сравнение с 0,1 % от пациентите на плацебо.
4.9 Предозиране
Изследванията за остра токсичност, проведени с животни, показват много ниска степен на токсичност, характеризираща се с широка граница на безопасност в сравнение с фармакологично активните дози. Клиничните признаци и причините за смърт се свързват със стимулиране на Централната Нервна Система (главно конвулсивни симптоми).
В няколко случая по време на клинични проучвания са прилагани дози, по-високи от препоръчаните (от 12 до 20 mg/ден) за период от няколко дни до няколко седмици -новосъобщените оплаквания, включват ортостатична хипотония, тревожност и хипертония. Пациентите в старческа възраст може да са особено чувствителни на предозиране.
В клиничните проучвания, проведени преди маркетиране на лекарството, са съобщени 5 случая на предозиране при прием само на ребоксетин или в комбинация с други лекарства. Количеството ребоксетин, приет самостоятелно, е било 52 mg при един пациент и 20 mg в комбинация с други лекарства при друг пациент. Останалите 3 пациента са приели неизвестни количества ребоксетин. Всичките пет пациента са се възстановили напълно. Няма съобщения за промени в ЕКГ, кома или припадъци след предозиране само с ребоксетин.
В постмаркетинговия опит има няколко съобщения за редки случаи на предозиране при пациенти, приемащи ребоксетин самостоятелно. Нито един от случаите не е завършил с фатален изход. Случаи на предозиране без фатален изход са съобщавани при пациенти, приели до 240 mg ребоксетин. Има съобщен един случай на предозиране с фатален изход при пациент, приел ребоксетин с амитриптилин (в неизвестни дози).
В случай на предозиране се препоръчва проследяване на сърдечната дейност и на жизнените функции. Възможно е да са необходими общи поддържащи симптоматични мерки и/или еметици.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти,
АТС код: N06AX18
Ребоксетин е високо селективен и мощен инхибитор на обратния захват на норадреналин Той е със слаб ефект по отношение на обратния захват на серотонин и не влияе върху обратния захват на допамин.
Инхибирането на обратния захват на норадреналин и последващото увеличение на неговата наличност в синаптичната цепка е един от наи-важните механизми на действие на известните антидепресанти.
Изследвания in vitro показват незначителен афинитет на молекулата към адренергичните (алфа1,алфа2, бета) и мускариновите рецептори; твърди се, че антагонистичният ефект към тези рецептори се свързва със сърДечно-съДови антихолинергични и седативни нежелани реакции причинени от други антидепресанти.
In vitro ребоксетин не показва афинитет на свързване с алфа1 или алфа2 адренорецепторите, но не може да бъде изключено функционално взаимодействие с алфа-адренорецепторите при високи дози in vivo.
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорален прием на еднократна доза от 4 mg ребоксетин от здрави доброволци, максималната плазмена концентрация е била около 130 ng/ml и е достигната след 2 часа. Получените данни показват, че абсолютната бионаличност е поне 60%.
Плазмените концентрации на ребоксетин намаляват моноекспоненциално, като времето на полуелиминиране е около 13 часа. Равновесно състояние се достига в рамките на пет дни. Установено е, че за препоръчаните в клиничната практика еднократни перорални дози фармакокинетиката на ребоксетин е линейна.
Лекарството се разпределя във всички тъкани, съдържащи вода. Ребоксетин се свързва с 97% от плазмените протеини при млади хора и в 92% при пациенти в старческа възраст (с афинитет към алфа1 киселинните гликопротеини значително по-висок, отколкото към албумин) и не корелира значимо с концентрацията на лекарството.
In vitro ребоксетин се метаболизира основно чрез цитохром Р4503А (CYP3A4). Проучвания in vitro показват, че ребоксетин не потиска активността на следните изоензими на цитохром Р450: CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1. Ребоксетин инхибира както CYP2D6, така и CYP3A4 с нисък афинитет на свързване, но не показва никакъв ефект in vivo върху клирънса на лекарствата, метаболизирани от тези ензими. Ребоксетин трябва да бъде предписван внимателно в комбинация с лекарства, които са мощни инхибитори на CYP3A4.
Количеството радиоактивност, екскретирано в урината, възлиза на 78% от приложената доза. Въпреки че непромененият ребоксетин преобладава в системната циркулация (70% от общата радиоактивност, изразена като площта под кривата AUC), само 10% от дозата се екскретира в непроменено лекарство чрез урината. Тези данни предполагат, че общото елиминиране на ребоксетин се регулира от процес на биотрансформация и че екскрецията на метаболитите е лимитирана от тяхното образуване. Основните метаболитни процеси са 2-О-дезалкилиране, хидроксилиране на етоксифенокси пръстена и окисление на морфолиновия пръстен, последвана от частично или пълно глюкурониране или сулфоконюгиране.
Лекарството представлява рацемична смес (и двата енантиомера са активни при експериментални модели): не е наблюдавана хирална инверсия, нито фармакокинетични взаимодействия между двата енантиомера. Плазмените концентрации на по-активния SS-енантиомер са около два пъти по-ниски и екскрецията в урината два пъти по-висока в сравнение с тези на другия енантиомер. Не се наблюдават значими разлики в крайното време на полуелиминиране на двата енантиомера.
При пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност се наблюдава увеличение на системната експозиция и на плазменото време на полуелиминиране около два пъти. Подобни или малко по-големи увеличения (3 пъти) на системната експозиция се срещат при пациенти в старческа възраст в сравнение с млади здрави доброволци.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Ребоксетин in vitro не е индуцирал генни мутации в бактериални клетки или клетки на бозайници, но in vitro е индуцирал хромозомни аберации при човешки лимфоцити. Ребоксетин in vitro не е показал наличие на ДНК увреждане при клетки от дрожди или хепатоцити от плъх. Ребоксетин не е предизвикал хромозомно увреждане при микронуклеарен тест in vivo при мишка, и не е увеличил честотата на поява на тумори при проучванията за канцерогенност при мишки и плъхове.
В изследванията за токсичност се наблюдава хемосидероза само при плъхове.
Проучванията при животни не показват никакъв тератогенен ефект или някакъв ефект върху част или цялата репродуктивната функция. Дози, при които се постигат плазмени концентрации в терапевтичния диапазон при хора, са предизвикали нарушения в растежа и развитието и дългосрочни поведенчески промени при потомството на плъхове.
Ребоксетин се екскретира в кърмата при плъхове.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза
Калциев хидрогенфосфат дихидрат
Кросповидон
Силициев диоксид
Магнезиев стеарат
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
36 месеца
6.4 Специални условия за съхранение
Да се съхранява се при температура под 25°С.
6.5 Данни за опаковката
Бутилки от тъмно стъкло тип III с алуминиева капачка на винт с подложка от полиетилен.
Комбинирани алуминий- PVDC/PVC-PVDC, непрозрачни блистери.
Всяка опаковка съдържа 20 или 60 таблетки в блистери или в стъклени бутилки,
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа ,
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PFIZER EUROPE МА ЕЕЮ Ramsgate Road, Sandwich, Kent, Англия CT13 9NJ
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
РУ II-13557/22.06.2006 Per. № 9900065
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 22 март 1999
Дата на последно подновяване: 22 юни 2006
