1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Diovan 3 mg/ml oral solution
Диован 3 mg/ml перорален разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки ml перорален разтвор съдържа 3 mg валсартан.
Помощни вещества:
Всеки ml разтвор съдържа 0,3 g захароза, 1,62 mg метил парахидроксибензоат (Е218) и 5 mg полоксамер (188)
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Diovan 3 mg/ml oral solution/
Бистър, безцветен до бледожълт разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на хипертония при деца и юноши на възраст от 6 до 18 години.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Деца и юноши на възраст от 6 до 18 години
При деца, които не могат да поглъщат таблетките, се препоръчва употребата на Diovan перорален разтвор в дози валсартан до 80 mg (съответстващи на 27 ml). Системната експозиция и пиковата плазмена концентрация на валсартан са по-високи при пероралния разтвор спрямо таблетките.
Началната доза Diovan перорален разтвор е 20 mg (съответстващи на 7 ml разтвор) веднъж дневно при деца с тегло под 35 kg и 40 mg (съответстващи на 13 ml разтвор) веднъж дневно при тези с тегло 35 kg и повече. Дозата трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор по отношение на артериалното налягане до максимална доза валсартан от 80 mg (съответстващи на 27 ml перорален разтвор).
Не се препоръчва преминаването от Diovan таблетки към Diovan перорален разтвор и обратно, освен по клинични показания, поради липса на достатъчно информация за определяне на точната доза при преминаване от едната лекарствена форма към другата. Индиректни сравнения показват, че пероралната бионаличност на валсартан след прием на разтвора е приблизително 2 пъти по-висока отколкото след прием на таблетките. Поради тази причина, ако на клинични основания се счете за необходимо преминаване от Diovan таблетки към Diovan перорален разтвор, дозата на валсартан трябва да се коригира, както е описано в таблицата по-долу, а артериалното налягане трябва внимателно да се проследява. Дозата трябва да се титрира в зависимост от повлияването на артериалното налягане и поносимостта.
| Доза валсартан /Таблетки/ |
Доза валсартан, която трябва да бъде осигурена при преминаването /Разтвор/ |
Обем, който трябва да бъде приет /Разтвор/ |
| 40 mg | 20 mg | 7 ml |
| 80 mg | 40 mg | 13 ml |
| 160 mg | 80 mg | 27 ml |
| 320 mg | Поради големия обем разтвор, необходим за постигане на дозата, не се препоръчва употребата на разтвора | Неприложимо |
Ако се счете за клинично необходимо преминаване от Diovan перорален разтвор към Diovan таблетки, първоначално трябва да се дава същата доза в милиграми. Впоследствие, артериалното налягане трябва да бъде често мониторирано, предвид възможно субдозиране, а дозата трябва да се титрира възходящо въз основа на повлияването на артериалното налягане и поносимостта.
Деца под 6-годишна възраст
Наличните данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2. Безопасността и ефикасността на Diovan при деца на възраст от 1 до 6 години не са установени.
Употреба при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 18 години с бъбречно увреждане
Употребата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс <30 ml/min и педиатрични пациенти, подложени на хемодиализа, не е проучена и поради тази причина не се препоръчва прилагането на валсартан при такива пациенти. Не се изисква коригиране на дозата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс >30 ml/min. Бъбречната функция и нивата на серумния калий трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точки 4.4 и 5.2).
Употреба при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 18 години с чернодробно увреждане
Подобно на възрастните пациенти, Diovan е противопоказан при педиатрични пациенти с тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и пациенти с холестаза (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2). Налице е ограничен клиничен опит с употребата на Diovan при педиатрични пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. При такива пациенти дозата на валсартан не трябва да превишава 80 mg.
Сърдечна недостатъчност и пресен миокарден инфаркт при деиа
Diovan не се препоръчва за лечение на сърдечна недостатъчност или пресен миокарден инфаркт при деца и юноши под 18 години поради липсата на данни за безопасността и ефикасността.
Начин на приложение
Diovan може да се приема независимо от приема на храна.
4.3 Противопоказания/Diovan 3 mg/ml oral solution/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза.
Втори и трети триместър на бремеността (вж. точки 4.4 и 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хиперкалиемия
Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и т.н.), не се препоръчва. Стойностите на калия трябва да се мониторират съответно.
Нарушена бъбречна функция
Понастоящем няма натрупан опит относно безопасната употреба при пациенти с креатининов клирънс <10 ml/min и пациенти подложени на хемодиализа, поради тази причина валсартан трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс >10 ml/min (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза Diovan трябва да се използва с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с натриев и/или обемен дефицит
При пациенти с тежък натриев и/или обемен дефицит, като тези, които получават високи дози диуретици, в редки случаи след започване на терапия с Diovan може да се появи сиптоматична хипотония. Натриевият и/или обемният дефицит трябва да се коригира преди започване на лечението с Diovan, например чрез намаляване на дозата на диуретиците.
Стеноза на бъбречната артерия
При пациенти с билатерална стеноза на бъбречните артерии или при стеноза на артерията на единствен бъбрек безопасната употреба на Diovan не е установена.
Краткосрочно приложение на Diovan при дванадесет пациенти с реновазална хипертония вследствие на едностранна стеноза на бъбречната артерия не води до значими промени в бъбречната хемодинамика, серумния креатинин или нивото на уреята в кръвта (BUN). Независимо от това други лекарства, които повлияват системата ренин-ангиотензин, могат да повишат стойностите на кръвната урея и серумния креатинин при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия, поради което се препоръчва проследяване на бъбречната функция при пациентите, лекувани с валсартан.
Бъбречна трансплантация
До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на Diovan при пациенти, прекарали наскоро бъбречна трансплантация.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм не трябва да се лекуват с Diovan, тъй като тяхната система ренин-ангиотензин не е активирана.
Аортна и митрална клапна стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както при всички други вазодилататори е необходимо особено повишено внимание при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или от обструктивна хипертрофична кардиомиопатия (ОХКМ).
Диабет
Diovan перорален разтвор съдържа 0,3 g захароза на милилитър. Това трябва да се има предвид при пациенти със захарен диабет.
Вродена фруктозна непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или захараза-изомалтазна недостатъчност
Пациенти с редки наследствени заболявания като фруктозна непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или сукраза-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат Diovan перорален разтвор, защото съдържа захароза.
Метил парахидроксибензоат
Diovan перорален разтвор съдържа метил парахидроксибензоат, който може да причини алергични реакции (възможно е да бъдат от забавен тип).
Diovan перорален разтвор съдържа полоксамер (188), който може да бъде причина за кашави изпражнения.
Бременност
Не трябва да се започва лечение с ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) по време на бременност. Освен ако продължителната терапия с АРБ се прецени като съществена, лечението на пациентки, които плануват бременност, трябва да бъде заменено с алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва незабавно да се преустанови и да се започне алтернативно лечение, ако е подходящо (вж. точки 4.3 и 4.6).
Други заболявания със стимулиране на системата ренин-ангиотензин
При пациенти, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на системата ренин-ангиотензин (напр. пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност), лечението с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим се свързва с олигурия и/или прогресираща азотемия, и в редки случаи с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Тъй като валсартан е ангиотензин II антагонист, не може да се изключи възможна връзка на употребата на Diovan с нарушаване на бъбречната функция.
Педиатрична популация
Преминаване от едната лекарствена форма към другата
Diovan перорален разтвор не е биоеквивалентен на таблетната форма и пациентите не трябва да преминават от едната форма към другата, освен по клинични показания. Препоръки относно дозирането в такъв случай вижте в точка 4.2.
Нарушена бъбречна функция
Употребата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс <30 ml/min и педиатрични пациенти, подложени на хемодиализа, не е проучена и поради тази причина не се препоръчва прилагането на валсартан при такива пациенти. Не се изисква коригиране на дозата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс >30 ml/min (вж. точки 4.2 и 5.2). Бъбречната функция и нивата на серумния калий трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението с валсартан, особено когато валсартан се прилага при наличие на други състояния (температура, дехидратация), които могат да предизвикат нарушение на бъбречната функция.
Нарушена чернодробна функция
Подобно на възрастните пациенти, Diovan е противопоказан при педиатрични пациенти с тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и пациенти с холестаза (вж. точки 4.3 и 5.2). Налице е ограничен клиничен опит с употребата на Diovan при педиатрични пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. При такива пациенти дозата на валсартан не трябва да превишава 80 mg.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не се препоръчва едновременна употреба
Литий
Обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и токсичност са съобщени при едновременната употреба с ACE инхибитори. Поради липсата на опит от едновременна употреба на валсартан и литий тази комбинация не се препоръчва. Препоръчва се внимателно следене на серумните нива на литий, ако се прецени, че комбинацията е необходима.
Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други субстанции, които биха могли да повишат нивата на калий
Ако се прецени, че е необходим лекарствен продукт, който засяга калиевите нива в комбинация с валсартан, препоръчва се следене на плазмените нива на калий.
Особено внимание се изисква при едновременна употреба
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) включително селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина >3g/дневно и неселективни НСПВС
Когато ангиотензин II рецепторните блокери се прилагат едновременно с НСПВС, може да се наблюдава отслабване на антихипертензивния ефект. Освен това едновременната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция и повишаване на серумния калий. Поради това се препоръчва проследяване на бъбречната функция в началото на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.
Други
При проучвания за лекарствено взаимодействие с валсартан не са установени клинично значими взаимодействия с валсартан или някое от следните вещества: циметидин, варфарин, фуроземид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Педиатрична популация
При лечение на хипертония при деца и юноши, при които често пъти има и подлежаща бъбречна патология, се препоръчва повишено внимание при едновременно прилагане на валсартан с други вещества, които потискат ренин-ангиотензин-алдостероновата система и могат да доведат до повишаване на нивата на серумния калий. Бъбречната функция и нивата на серумния калий трябва да бъдат внимателно проследявани.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) не се препоръчва през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АРБ е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4)._
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори през първия триместър на бременността не са окончателни; независимо от това не може да се изключи леко повишение на риска. Въпреки че няма контролирани епидемиологични данни за риска от АРБ, подобен риск може да съществува при този клас лекарства. Освен в случай че терапията с АРБ се преценява като много важна, пациентките, които плануват бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с имат доказан профил на безопасност за употреба при бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва да се преустанови незабавно и при необходимост да се започне алтернативна терапия. Известно е, че експозицията на терапия с АРБ по време на втория и третия триместър на бременността причинява фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия); вижте също точка 5.3 "Предклинични данни за безопасност".
В случай на експозиция на АРБ след втория триместър на бременността се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа.
Новородени, чиито майки са приемали АРБ, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Кърмене
Поради липсата на данни относно употребата на валсартан по време на кърмене приемът на Diovan не се препоръчва, а се предпочита алтернативно лечение с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или недоносено бебе.
Фертилитет
Валсартан няма нежелани ефекти върху репродуктивната способност на мъжки и женски плъхове при прием на перорални дози до 200 mg/kg/ден. Тази доза е 6 пъти по-висока от максималната препоръчвана доза при хора определена на база mg/m2 (изчислението е за перорална доза от 320 mg/ден и 60-килограмов пациент).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране. Трябва да се има предвид, че при шофиране и работа с машини е възможно понякога да настъпят замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Diovan 3 mg/ml oral solution/
В контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с хипертония общата честота на нежелани реакции (НЛР) е сравнима с тази при плацебо и е в съгласие с фармакологичния профил на валсартан. Честотата на НЛР не е свързана с дозата или продължителността на лечението, а също така не показва връзка с пола, възрастта или расата.
Основани на клинични проучвания, пост-маркетингов опит и лабораторни резултати НЛР са изброени по-долу съгласно системо-органната класификация.
Нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите са първи, според следната конвенция: много чести (>1/10); чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1 000 до <1/100); редки (> 1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
За всички НЛР, съобщени от постмаркетинговия опит и лабораторните находки, не е възможно да се приложи никоя честота на НЛР и поради това те са упоменати с "неизвестна" честота.
Хипертония
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честотаПонижен хемоглобин, понижен хематокрит, неутропения, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
С неизвестна честотаСвръхчувствителност, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота Повишен серумен калий
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Световъртеж
Съдови нарушения
С неизвестна честота Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Коремна болка
Хепато-билиарни нарушения
С неизвестна честота Повишение на показателите за чернодробна функция, включително повишаване на серумния билирубин
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
С неизвестна честота Ангиоедем, обрив, сърбеж
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота Бъбречна недостатъчност и увреждане, повишаване на серумния креатинин
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести Умора
Педиатрична популация
Хипертония
Антихипертензивният ефект на валсартан е оценен в хода на две рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания при 561 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 18 години. С изключение на изолирани случаи на стомашно-чревни нарушения (като коремна болка, гадене, повръщане) и замаяност, не са установени значими различия във вида, честотата и тежеста на нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 18 години и тези, съобщени преди това при възрастни пациенти.
Оценката на неврокогнитивните функции и развитието на педиатрични пациенти на възраст от 6 до 16 години, като цяло не показва някакво клинично значимо неблагоприятно повлияване при лечение с Diovan в продължание на една година.
В едно двойно-сляпо, рандомизирано проучване при 90 деца на възраст от 1 до 6 години, което е продължено като едногодишно отворено проучване, са наблюдавани два смъртни случая и изолирани случаи на изразено повишаване на чернодробните трансаминази. Случаите са наблюдавани в популация със значими съпътстващи заболявания. Причинно-следствена връзка с употребата на Diovan не е установена. В друго проучване, в което са рандомизирани 75 деца на възраст от 1 до 6 години, не са наблюдавано значими повишения на чернодробните трансаминази, нито смъртни случаи при лечение с валсартан.
Хиперкалиемия се наблюдава по-често при деца и юноши на възраст от 6 до 18 години с подлежащо хронично бъбречно заболяване.
Профилът на безопасност, наблюдаван при контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти след миокарден инфаркт и/или със сърдечна недостатъчност, се различава от цялостния профил на безопасност при пациенти с хипертония. Това може да свързано с придружаващото заболяване на пациента. НЛР, които настъпват при възрастни пациенти, преживели миокарден инфаркт и/или със сърдечна недостатъчност, са изброени по-долу:
- Състояние след миокарден инфаркт и/или сърдечна недостатъчност (проучвания само при възрастни пациенти)
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота Тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота Свръхчувствителност, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести Хиперкалиемия
С неизвестна честота Повишен серумен калий
Нарушения на нервната система
Чести Замайване, зависещо от позата замайване
Нечести Синкоп, главоболие
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Световъртеж
Сърдечни нарушения
Нечести Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Нечести Хипотония, ортостатична хипотония
С неизвестна честота Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Гадене, диария
Хепато-билиарни нарушения
С неизвестна честота Повишение на показателите за чернодробна функция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести Ангиоедем
С неизвестна честота Обрив, сърбеж
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести Бъбречна недостатъчност и увреждане
Нечести Остра бъбречна недостатъчност, повишаване на серумния креатинин
С неизвестна честота Повишение на уреята в кръвта
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
НечестиАстения, умора
4.9 Предозиране
Симптоми
Предозирането с Diovan може да причини изразена хипотония, която може да доведе до понижаване на яснотата на съзнанието, циркулаторен колапс и/или шок.
Лечение
Терапевтичните мерки зависят от времето на прием на лекарството и вида и тежестта на симптомите. От първостепенна важност е стабилизирането на циркулаторния статус.
В случай на хипотония пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и бързо да се предприеме заместване с обемозаместващи и солеви разтвори.
Малко вероятно е валсартан да бъде отстранен чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ангиотензин II рецепторни блокери, самостоятелни,
АТС код: С09СА03
Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II (AT II) антагонист. Той действа селективно върху АТ, рецепторния подтип, който е отговорен за познатите действия на ангиотензин II. Повишените плазмени нива на ангиотензин II в резултат на АТ, рецепторната блокада с валсартан могат да стимулират неблокираните АТ2 рецептори, което изглежда противодейства на ефекта на АТ1 рецептора. Валсартан не проявява никаква частична агонистична активност към АТ, рецептора и има значително (около 20 000 пъти) по-голям афинитет към АТ, рецептора, отколкото към АТ2 рецептора. Валсартан не се свързва и не блокира рецептори на други хормони или йонни канали, за които е известно, че са важни в сърдечно-съдовата регулация.
Валсартан не инхибира ACE (известен и като кининаза II), който превръща ангиотензин I в ангиотензин II и разгражда брадикинина. Тъй като нямат ефект върху ACE и не засилват действието на брадикинин или субстанция Р, малко вероятно е антагонистите на ангиотензин II да са свързани с кашляне. В клинични проучвания, където валсартан е сравнен с ACE инхибитор, честотата на суха кашлица е значително (Р<0,05) по-малка при пациенти, лекувани с валсартан, отколкото при лекуваните с ACE инхибитор (2,6% срещу 7,9% респективно). В клинични проучвания при пациенти с анамнеза за суха кашлица по време на лечение с ACE инхибитор, 19,5% от проучваните лица, получаващи валсартан, и 19,0% от тези получаващи тиазиден диуретик имат кашлица, в сравнение с 68,5% от лицата, лекувани с ACE инхибитор (Р < 0,05).
Употреба при възрастни
Приложението на Diovan при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане без повлияване на пулсовата честота.
При повечето пациенти след еднократен перорален прием началото на антихипертензивното действие е в рамките 2 часа, а най-ниски стойности на артериалното налягане се достигат в рамките на 4-6 часа. Антихипертензивният ефект продължава над 24 часа след приема. При многократен прием реален антихипертензивен ефект е налице в рамките на 2 седмици, а максималният ефект се постига в рамките на 4 седмици и се поддържа в хода на дълготрайна терапия. Значимо допълнително понижение на артериалното налягане се постига при комбинация с хидрохлоротиазид.
Внезапното преустановяване на лечението с Diovan не се свързва с rebound-хипертония или с други нежелани клинични събития.
При пациенти с хипертония и диабет тип 2 с микроалбуминурия е отчетено, че валсартан намалява отделянето на албумин в урината. Проучването MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оценява намаляването на отделянето на албумин в урината (UAE) с валсартан (80-160 mg/ден) в сравнение с амлодипин (5-10 mg/ден), при 332 пациенти с диабет тип 2 (средна възраст: 58 години; 5 мъже) с микроалбуминурия (валсартан: 58 μg/min; амлодипин: 55,4 μg/min), с нормално или високо артериално налягане и със запазена бъбречна функция (серумен креатинин <120 umol/l). След 24 седмици, UAE е намалена (р<0,001) с 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 до -19,1) с валсартан и приблизително 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 до 14,9) с амлодипин, независимо от сходната степен на понижение в двете групи. Проучването Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) изследва допълнително ефикасността на валсартан при редуциране на UAE при 391 пациенти с хипертония (АН=150/88 mmHg) с диабет тип 2, албуминурия (средна стойност= 102 μg/min; 20-700 μg/min) и запазена бъбречна функция (среден серумен креатинин=80 umol/l). Пациентите са рандомизирани с една от 3-те дози валсартан (160, 320 и 640 mg/ден) и лекувани в продължение на 30 седмици. Целта на проучването е да установи оптималната доза валсартан за редуциране на UAE при пациенти с хипертония и диабет тип 2. След 30 седмици процентната промяна в UAE е значително намалена с 36% от изходната стойност с валсартан 160 mg (95% CI: 22 до 47%) и с 44% с валсартан 320 mg (95%С1: 31 до 54%). Направено е заключение, че 160-320 mg валсартан води до клинично значими редукции на УАЕ при пациенти с хипертония и диабет тип 2.
Хипертония (педиатрична популация)
Антихипертензивният ефект на валсартан е оценен в хода на четири рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания при 561 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 18 години и 165 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 6 години. Нарушения на бъбреците и пикочните пътища и затлъстяване са най-честите подлежащи медицински състояния, които допринасят за развитието на хипертония при децата, включени в проучванията.
Клиничен опит при деца на или над 6 годишна възраст
В едно клинично проучване, включващо 1 хипертензивни пациенти на възраст от 6 до 16 години, пациентите с тегло <35 kg получават 10, 40 или 80 mg валсартан дневно под формата на таблетки (ниска, средна и висока доза), а пациентите с тегло >35 kg получават 20, 80 или 160 mg валсартан дневно под формата на таблетки (ниска, средна и висока доза). В края на втората седмица валсартан води до дозозависимо понижение както на систолното, така и на диастолното налягане. Трите дози валсартан (ниска, средна и висока) значимо понижават систолното налягане сътветно с 8, 10 и 12 mm Hg спрямо изходните стойности. Пациентите са рандомизирани да продължат да приемат същите дози валсартан или да преминат на плацебо. При пациентите, които продължават да приемат средна и висока доза валсартан систолното налягане е средно с 4 и 7 mm Hg по-ниско отколкото при пациентите на лечение с плацебо. При пациентите, приемащи ниска доза валсартан систолното налягане е подобно на това при пациентите на лечение с плацебо. Дозозависимият антихипертензивен ефект на валсартан е налице при всички демографски субгрупи.
В едно друго клинично проучване, включващо 300 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 18 години определени пациенти са рандомизирани да приемат валсартан или еналаприл в продължение на 12 седмици. Децата с тегло >18 kg и <35 kg приемат 80 mg валсартан или 10 mg еналаприл, тези с тегло >35 kg и <80 kg приемат 160 mg валсартан или 20 mg еналаприл, а тези с тегло >80 kg приемат 320 mg валсартан или 40 mg еналаприл. Понижението на систолното налягане е сравнимо между пациентите приемащи валсартан (15 mm Hg) и еналаприл (14 mm Hg) (р-стойност за не по-малка ефикасност <0,0001). Подобни резултати се наблюдават и за диастолното артериално налягане, понижение с 9,1 mm Hg и с 8,5 mm Hg съответно с валсартан и с еналаприл.
Клиничен опит при деца под 6-годишна възраст
Проведени са две клинични проучвания при пациенти на възраст от 1 до 6 години съответно с 90 и 75 пациенти. В проучванията не са включени деца под 1 година. В първото проучване ефикасността на валсартан е доказана спрямо плацебо, но не е демонстриран дозозависим клиничен отговор. Във второто проучване по-високите дози валсартан са свързани с по-голямо понижение на артериалното налягане, но тенденцията за дозозависим клиничен отговор не постига статистическа значимост и разликата спрямо лечението с плацебо е несигнификантна. Поради тези несъответствия валсартан не се препоръчва за употреба в тази възрастова група (вж. точка 4.8).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Diovan във всички подгрупи на педиатричната популация със сърдечна недостатъчност и сърдечна недостатъчност след пресен миокарден инфаркт. Вижте точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
След перорално приложение само на валсартан пиковите плазмени концентрации на валсартан се достигат за 2-4 часа при таблетките и 1-2 часа при пероралния разтвор. Средната абсолютна бионаличност е 23% и 39% съответно при таблетките и пероралния разтвор.Храната намалява експозицията (измерена с AUC) на валсартан с около 40%, а пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки че около 8 часа след приема плазмените концентрации на валсартан са подобни в групите на прием след нахранване и на гладно. Това понижение на AUC обаче не се придружава от клинично значимо намаляване на терапевтичния ефект, поради което валсартан може да се дава със или без храна.
Разпределение:
Обемът на разпределение на валсартан при равновесно състояние след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя екстензивно в тъканите. Валсартан е в голяма степен свързан със серумните протеини (94-97%), предимно със серумния албумин.
Биотрансформация:
Валсартан не се биотрансформира в голяма степен, тъй като само около 20%) от дозата се открива като метаболити. В плазмата е установен хидроксиметаболит в ниски концентрации (по-малко от 10%) от AUC на валсартан). Този метаболит е фармакологично неактивен.
Екскреция:
Валсартан показва мултиекспоненциална кинетика на разпад (t1/2 α < 1 час и t1/2 ß около 9 часа). Валсартан се елиминира предимно чрез билиарна екскреция с фекалиите (около 83% от дозата) и от бъбреците чрез урината (около 13% от дозата), главно като непроменено лекарство. След интравенозно приложение плазменият клирънс на валсартан е около 2 l/час и неговият бъбречен клирънс е 0,62 l/час (около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.
Специални групи пациенти
Нарушена бъбречна функция
Както се очаква за вещество, чийто бъбречен клирънс е отговорен само за 30% от общия плазмен клирънс, не е отчетена корелация между бъбречната функция и общото разпределение на валсартан. Поради тази причина не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 10 mL/min). Липсват данни за безопасна употреба при пациентите с креатининов клирънс < 10 mL/min) и при провеждащите диализа, поради което валсартан трябва да се употребява с повишено внимание при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Валсартан се свързва с плазмените протеини във висока степен и няма вероятност да бъде отстранен чрез диализа.
Чернодробно увреждане
Приблизително 70% от абсорбираната доза се елиминира в жлъчката, главно в непроменена форма. Удвояване на експозицията (AUC) е наблюдавана при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, в сравнение със здрави хора. Не е наблюдавана обаче корелация между плазмената концентрация на валсартан и степента на чернодробна дисфункция. Diovan не е проучен при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
В едно проучване с педиатрични пациенти с хипертония (на възраст от 1 до 16 години) при еднократно прилагане на валсартан под формата на суспензия (средно: 0,9 до 2 mg/kg, максимална доза 80 mg) клирънсът (литри/час/kg) на валсартан е сравним между отделните възрасти от 1 до 16 години и подобен на този при възрастни пациенти, приемащи същите дози.
Нарушена бъбречна функция
Употребата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс <30 ml/min и педиатрични пациенти, подложени на хемодиализа, не е проучена и поради тази причина не се препоръчва прилагането на валсартан при такива пациенти. Не се изисква коригиране на дозата при педиатрични пациенти с креатининов клирънс >30 ml/min. Бъбречната функция и нивата на серумния калий трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точки 4.2 и 4.4).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност и карциногенен потенциал.
При плъхове токсични дози за майката (600 mg/kg/ден), прилагани по време на последните дни от бременността и периода на лактация са довели до по-ниска степен на преживяемост, по-слабо наддаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отваряне на слуховия канал) на потомството (вж. точка 4.6). Тези дози при плъхове (600 mg/kg/ден) представляват приблизително 18 пъти максималната препоръчвана доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и и пациент с тегло 60 kg). При предклинични проучвания за безопасност високи дози валсартан (200 до 600 mg/kg телесно тегло) предизвикват при плъхове намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит) и причиняват промени в бъбречната хемодинамика (леко повишаване на плазмената урея, бъбречна тубулна хиперплазия и базофилия при мъжките). Тези дози при плъхове (200 до 600 mg/kg/ден) представляват приблизително 6 и 18 пъти максималната препоръчвана доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и пациент с тегло 60 kg). При мармозетки в подобни дози има подобни, но по-тежки промени, особено в бъбреците, където промените се развиват до нефропатия, включваща повишени урея и креатинин. Наблюдава се също хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки и при двата вида. Счита се, че всички промени се дължат на фармакологичното действие на валсартан, което води до продължителна хипотония особено при мармозетите. Изглежда, че терапевтичната доза на валсартан при хора не е свързана с хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки.
Педиатрична популация
Ежедневното перорално приложение на валсартан при новородени/млади плъхове (от 7-ми до 70-ти постнатален ден) в дози 1 mg/kg/ден (около 10-35% от максималната препоръчвана педиатрична доза 4 mg/kg/ден на база системна експозиция) предизвиква трайно, необратимо бъбречно увреждане. Споменатите последици представляват очакван агравиран фармакологичен ефект на инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим и ангиотензин II рецепторните блокери, като подобни ефекти се наблюдават, ако плъховете са били подложени на лечение през първите 13 дни от живота им. Този период съвпада с 36-та гестационна седмица при хора, като понякога може да бъде удължен до 44 седмици след концепцията. Плъховете в проучването на валсартан при млади животни приемат валсартан до 70-ти ден и ефекти върху развитието на бъбреците (4-6 постнатални седмици) не могат да се изключат. Функционалното развитие на бъбрека е процес, който при хората продължава и през първата година от живота. Следователно, при деца на възраст <1 година не може да се изключи клинична значимост, докато при тези по-големи от 1 година предклиничните данни не показват някакви притеснения относно безопасността.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Захароза
Метил парахидроксибензоат (Е218)
Калиев сорбат
Полоксамер (188)
Лимонена киселина, безводна
Натриев цитрат
Изкуствен аромат на боровинка (5389 С)
Пропилей гликол (Е 1520)
Натриев хидроксид
Хлороводородна киселина
Пречистена вода
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
18 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 С.
Веднъж отворена бутилката може да се съхранява до 3 месеца при температура под 30 С.
6.5 Данни за опаковката
Бутилка 180 ml от тъмно стъкло тип III с бяла, защитена от деца полипропиленова капачка на винт, включително полиетиленов запечатващ диск и жълт пръстен за защита от отваряне. Освен това опаковката съдържа един комплект за прилагане, включващ една 5 ml полипропиленова спринцовка за дозиране на перорални форми, един адаптор за бутилката и една 30 ml полипропиленова мерителна чашка. Опаковка: 1 бутилка, съдържаща 160 ml перорален разтвор
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Германия
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
април 2010
