Кратка характеристика на продукта/Diflazon sol. inf. 2 mg/ml - 100 ml/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Diflazon® solution for infusion 2 mg/1 ml
Дифлазон инфузионен разтвор 2 mg/1 ml
2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
100 ml от инфузионния разтвор (1 флакон) съдържа 200 mg флуконазол (fluconazole). (1 ml от инфузионния разтвор съдържа 2 mg флуконазол.)
За пълния списък помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Diflazon sol. inf. 2 mg/ml - 100 ml/
Инфузионен разтвор: бистър, безцветен.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Остри и хронични системни кандидози на сърдечно-съдовата система, респираторна система и на пикочните пътища при не-неутропенични и стабилни неутропенични пациенти.
• Мукозни кандидози - орофарингеални, езофагеални, неинвазивни белодробни инфекции, кандидурия, кожно-лигавични и хронични орални атрофични кандидози (включително при пациенти с НГУ-инфекция и други имунокомпрометирани).
• Профилактика на кандидози преди трансплантация на хематопоетични клетки и при пациенти на терапия с цитостатици или на лъчева терапия.
• Криптококови инфекции на бели дробове и кожа (криптококов менингит).
4.2 Дозировка и начин на приложение
При невъзможност за перорално приложение се препоръчва интравенозното инфузионно лечение с разтвор на флуконазол. Количеството на интравенозната инфузия не трябва да надвишава 200 mg на час. Пациентите трябва да преминат на перорално лечение възможно най-бързо. Дневната доза няма нужда да се променя.
През първия ден от лечението обикновено се назначава двойна дневна доза в сравнение с обичайно предписваната.
• възрастни
| заболяване | дозировка 1 шише = 100 ml = 200 mg |
| кандидози на лигавиците | 50 mg до 100 mg еднократно дневно |
| тежки кандидози на лигавиците | 100 mg до 200 mg, еднократно дневно |
| системни кандидози | 400 mg през първия ден, последвани от 200 mg до 400 mg еднократно дневно |
| тежки системни кандидози | до 800 mg еднократно дневно |
| профилактика на кандидози | 50 mg до 400 mg еднократно дневно |
| криптококов менингит | 400 mg през първия ден, последвано от 200 mg до 400 mg еднократно дневно |
| профилактика на криптококов менингит | 200 mg еднократно дневно |
Продължителност на лечението
Продължителността на лечението на системните кандидози зависи от клиничния отговор на пациента. Лечението трябва да продължи поне две седмици след като се изолират негативни хемокултури или симптомите на заболяването изчезнат. От първия момент на развитие на кандидозата на лигавиците, лечението обикновено продължава от 7 до 14 дни и 3 седмици при имунокомпрометирани пациенти. При изключително тежки гъбични инфекции е необходима 30-дневна терапия. Лечението на криптококовия менингит продължава от 6 до 8 седмици, на дерматомикозите от 2 до 4 седмици и при tinea pedis - 6 седмици. За профилактика на кандидозите, флуконазол трябва да се назначава няколко дни преди очакваното начало на неутропенията и продължава поне 7 дни от неутропенията и продължава поне 7 дни след като броят на неутрофилните левкоцити се повиши до 1000/mm3.
• деца
Предписваната на възрастни максимална дневна доза не трябва да се превишава при децата. Флуконазол би трябвало да се назначава на базата на еднократна дневна доза съобразена с теглото на детето.
При нормална бъбречна функция, животозастрашаващите инфекции с Candida при деца се лекуват с 6 mg до 12 mg флуконазол /kg дневно.
За профилактика на гъбични инфекции и лечение на повърхностни микози би трябвало да се назначава доза от 3 mg до 6 mg/ kg флуконазол .
Максималната дневна доза е 12 mg/kg тегло, а при деца от 5 до 13 годишна възраст 400 mg флуконазол.
През първите две седмици от живота новородените трябва да получават същите дози както и по-големите деца, но предписани на 72 часа. При деца от 2 до 4 седмици, същата доза трябва да се предписва на 48 часа.
Както и при възрастните, продължителността на лечението при децата зависи от клиничните условия и отговора от лечението
При пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се спазва следната схема на дозировка:
| креатининов клирънс | дозировка |
| 40 ml/min | обичайната дозировка е на 24 часа |
| 21-40 ml/min | обичайната дозировка е на 48 часа или половината от обичайната дневна доза |
| 10-20 ml/min | обичайната дозировка е на 72 часа или 1/3 от обичайната дневна доза |
При децата с бъбречна недостатъчност, дозировката трябва да се редуцира съгласно препоръките за възрастни.
След всяка хемодиализа обикновено е необходимо да се даде допълнителна единична доза от 50 mg до 200 mg. флуконазол
При пациенти на постоянна амбулаторна перитонеална диализа се препоръчва доза от 150 mg флуконазол да се прилага в 2-литрова диализна торбичка на интервал от 2 дни.
4.3 Противопоказания/Diflazon sol. inf. 2 mg/ml - 100 ml/
Лекарственият продукт не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към флуконазол, към други азолни производни или към някои други от неговите помощни вещества.
Въз основа на резултатите от проучвания за взаимодействие при многократно приложение, едновременното приложение с терфенадин е противопоказано при пациенти, приемащи, флуконазол при многократни дози от 400 mg на ден или по-високи. Флуконазол инхибира функцията на чернодробната ензимна система Р450, намалява метаболизма на някои медикаменти (терфенадин, цизаприд, астемизол, пимозид и хинидин), което може да доведе до удължаване на QT-интервала и до тежки нарушения на сърдечния ритъм. Едновременното приложение на тези лекарствени средства е противопоказано (виж точка 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Флуконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. също 4.2).
Препоръчва да се внимава при пациенти с увредена бъбречна функция. При лечение с многократни дози, дневните дози от флуконазол трябва да се коригират според клирънса на креатинина.
Препоръчва се да се внимава при пациенти с нарушена функция на черния дроб. По време на терапията с флуконазол функцията на чернодробните ензими трябва да се проверява редовно и да се наблюдава състоянието на пациента поради възможен токсичен ефект. При увеличаване функцията на чернодробните ензими, лекарят трябва добре да прецени ползата от продължаване на терапията и риска от по-тежко увреждане на черния дроб.
Няма достатъчно опит с употребата на флуконазол при деца под 6-месечна възраст, поради което лекарят трябва сам да вземе решение за неговото предписване.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
При многократни и по-високи дози флуконазол могат да възникнат взаимодействия при едновременен прием със следните активни вещества:
Едновременната употреба на следните други лекарствени продукти е противопоказано:
Цизаприд:
Има съобщения за сърдечни събития, включително Torsade за Pointes при пациенти, на които флуконазол и цизаприд са прилагани едновременно. Едно контролирано проучване установи, че едновременното приложение на флуконазол 200 mg веднъж дневно и цизаприд 20 mg четири пъти дневно води до значително увеличение на плазмените нива на цизаприд и удължаване на QT интервала. , Едновременното лечение с флуконазол и цизаприд е противопоказано (вж. точка,4.3 Противопоказания).
Терфенадин:
във връзка с терфенадин са провеждани проучвания за взаимодействията, поради появата на сериозни вторични сърдечни аритмии и удължаване на QT-интервала при пациенти, получаващи азоловите противогьбични лекарствени. Проучване с приложение на 200 mg дневна доза флуконазол не успя да докаже, удължаване на QT-интервала. Друго проучване с приложение на 400 mg и 800 mg дневна доза на флуконазол показа, че флуконазол, приеман в дози от 400 mg на ден или по-големи води до увеличаване на плазмените нива на терфенадин, когато се приема едновременно с него. Комбинираната употреба на флуконазол при дози от 400 mg или по-висока едновременно с терфенадин е противопоказано (вж. точка 4.3 Противопоказания). Едновременното приложение на флуконазол в по-ниски дози от 400 mg на ден с терфенадин трябва да бъде внимателно проследявано.
Астемизол:
Едновременното приложение на флуконазол с астемизол може да понижи клирънса на астемизол. В резултат на получените по-високи плазмени концентрации на астемизол могат да доведат до удължаване на QT и в редки случаи на Torsade за Pointes. Едновременното приложение на флуконазол и астемизол е противопоказано.
Пимозид:
Въпреки, че не е проучен ин витро и ин виво, едновременното приложение на флуконазол с пимозид може да доведе до потискане на метаболизма на пимозид. Повишените плазмени концентрации на пимозид могат да доведат до удължаване на QT интервала и в редки случаи на Torsade за Pointes. Едновременното приложение на флуконазол и пимозид е противопоказано.
Едновременната употреба на следните други лекарствени продукти, която не може да се препоръча:
Еритромицин:
Едновременната употреба на флуконазол и еритромицин може да увеличи риска от кардиотоксичност (удължаване на QT интервала, Torsades за Pointes) и следователно да доведе до внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация трябва да се избягва.
Едновременната употреба със следните други лекарствени продукти може да изисква повишени предпазни мерки и адаптиране на дозата:
Влияние на други лекарствени продукти върху флуконазол Хидрохлоротиазид:
При фармакокинетично проучване на взаимодействията, едновременно приложение на многократни дози хидрохлоротиазид при здрави доброволци, получаващи флуконазол води до повишени плазмени концентрации на флуконазол с 40%. Ефект от такъв мащаб не налага промяна в схемата на дозиране на флуконазол при лица, получаващи едновременно диуретици, въпреки че лекарите трябва да го имат предвид.
Рифампицин:
Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин е довело до 25% намаление на AUC и с 20% по-кратък полуживот на флуконазол. При пациенти, лекувани едновременно с рифампицин, трябва да се има предвид необходимостта от повишаване на дозата на флуконазол.
Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти
Флуконазол е мощен инхибитор на изоензима 2С9 на цитохром Р450 (CYP) и умерен инхибитор на CYP3A4. В допълнение към наблюдаваните / документирани взаимодействия, посочени по-долу, има риск от повишаване на плазмената концентрация на други съединения, които метаболизират от CYP2C9 и CYP3A4 и се прилагат едновременно с флуконазол. Затова трябва да се внимава при използването на тези комбинации и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Ензимът, инхибиращ ефекта на флуконазол продължава да действа 4-5 дни след прекратяване на лечението с флуконазол поради дългия полуживот на флуконазол (виж точка 4.3).
Алфентанил: Проведено проучване установява намаление на клирънса и обема на разпределение, както и удължаване на Т>/2 от алфентанил след съпътстващо лечение с флуконазол. Възможният механизъм на действие е инхибирането на CYP3 A4 от флуконазол. Може да се наложи корекция на дозата на алфетанил.
Амитриптилин, нортриптилин:
Флуконазол засилва ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5 - нортриптилин и / или S-амитриптилин могат да се измерват в началото на комбинираната терапия и след една седмица. Дозировка на амитриптилин / нортриптилин трябва да се коригира, ако е необходимо
Амфотерцин Б: Едновременното прилагане на флуконазол и амфотерицин Б при инфектирани нормални и имуносупресирани мишки показва следните резултати: слабо засилване на противогъбичното действие при системна инфекция с С. Albicans, липса на взаимодействие при интракраниална инфекция с Cryptococcus neoformans и антагонизъм на двете лекарства при системна инфекция с A. fumigatus. Клиничното значение на резултатите, получени в тези проучвания е неизвестен.
Антикоагуланти:
В едно проучване за взаимодействията флуконазол увеличава протромбиновото време (12%) след прилагане едновременно с варфарин при здрави мъже. При пост-маркетинговото приложение, както и при другите азоловите антимикотици, има съобщения за случаи на кървене (посиняване, епистаксис, стомашно-чревни кръвоизливи, хематурия и мелена), във връзка с повишаването на протромбиновото време при пациенти, приемащи флуконазол едновременно с варфарин. Протромбиновото време при пациенти, получаващи кумаринови антикоагуланти, трябва да бъде внимателно проследявано. Може да се наложи коригиране на дозата на варфарин.
Азитромицин:
отворено, рандомизирано, тройно кръстосано проучване при 18 здрави индивиди дава оценка на ефекта от 1200 mg еднократна перорална доза азитромицин върху фармакокинетиката на единична перорална доза 800 mg на флуконазол, както и влиянието на флуконазол върху фармакокинетиката на азитромицин. Не е имало значимо фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.
Бензодиазепини (краткодействащи):
След перорално приложение на мидазолам, прилагането на флуконазол води до значително повишаване на концентрациите на мидазолам и засилване на психомоторните реакции. Този ефект на мидазолам се явява по-силно изразен след перорално приложение на флуконазол, отколкото когато флуконазол се прилага интравенозно. Ако се налага едновременно лечение с бензодиазепини при пациенти, лекувани с флуконазол, трябва да се има предвид намаляване на дозата бензодиазепина и пациентите трябва да бъдат под непрекъснато наблюдение.
Флуконазол увеличава АuС на триазолам (единична доза) с около 50%, Сmах с 20-32% и увеличава t1/2 от 25-50% в резултат на инхибиране на метаболизма на триазолам. Може да се наложи промяна на дозата на триазолам.
Карбамазепин:
Флуконазол инхибира метаболизма на карбамазепин и е установено повишение на серумния карбамазепин от 30%. Съществува риск от развитие на карбамазепинова токсичност. Може да се наложи коригране на дозата на карбамазепин в зависимост от измерената концентрация / ефект.
Блокери на калциевите канали:
Някои дихидропиридинови калциеви антагонисти (нифедипин, израдипин, амлодипин и фелодипин) се метаболизират от CYPЗА4. Флуконазол има потенциал за увеличаване на системната експозиция на антагонистите на калциевите канали. Препоръчва се често мониториране за нежелани лекарствени реакции.
Целекоксиб:
По време на съпътстващо лечение с флуконазол (200 mg дневно) и целекоксиб (200 пн>) Сmах и AUC на целекоксиб се повишава с 68% и 134%, съответно. Може да се наложи редуциране на дозата на целекоксиб, когато се комбинира с флуконазол.
Циклоспорин:
Флуконазол значително повишава концентрацията и АuС на циклоспорин. Тази комбинация може да се използва чрез намаляване на дозата на циклоспорин в зависимост от концентрацията на циклоспорина.
Циклофосфамид:
комбинираната терапия с циклофосфамид и флуконазол води до повишаване на серумния билирубин и серумния креатинин. Комбинацията може да се използва като същевременно се повиши вниманието от риска от повишаване на серумния билирубин и серумен креатинин.
Фентанил:
Има съобщение за един фатален случай от възможно взаимодействие на фентанил и флуконазол. Авторът преценява, че пациентът е починал от отравяне с фентанил. Освен това, рандомизирано кросоувър проучване с дванадесет здрави доброволци, е показало, че флуконазол забавя значително елиминирането на фентанил. Повишените концентрации на фентанил могат да доведат до подтискане на дишането.
Халофантрин:
Флуконазол може да увеличи плазмената концентрация на халофантрин поради инхибиращия ефект върху CYPЗА4.
HMG-CoA редуктазата:
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава когато флуконазол се прилага едновременно с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, метаболизирани от CYPЗА4, като аторвастатин и симвастатин, или чрез CYP2С9, като флувастатин. Ако е необходимо едновременно лечение, пациентът трябва да бъде наблюдаван за симптоми на миопатия и рабдомиолиза и креатинин киназата трябва да се наблюдава. Приемането на инхибитори на HMG-CoA редуктазата трябва да се преустанови, ако се наблюдава увеличение в креатинин киназата и миопатия / рабдомиолиза са диагностицирани или има съмнение за тях.
Лозартан:
Флуконазол инхибира метаболизма на лозартан до неговия активен, метаболит (Е-31 74), който е отговорен за ангиотензин II-рецепторния антагонизъм; който възниква по време на лечението с лозартан. Пациентите трябва непрекъснато да наблюдават си кръвното налягане.
Метадон:
Флуконазол може да повиши серумна концентрация на метадон. Може да се наложи коригиране на дозата на метадон.
Нестероидни противовъзпалителни средства:
Сmах и АuС на флурбипрофен се повишава с 23% и 81%, съответно, когато се прилага едновременно с флуконазол в сравнение със самостоятелното приложение само на флурбипрофен. Аналогично, Сmах и АuС на фармакологично активните изомера [S-(+)-ибупрофен] се повишават с 15% и 82%, съответно, когато флуконазол се прилага едновременно с рацемичен ибупрофен (400 mg) в сравнение с приложението на рацемичен ибупрофен самостоятелно.
Въпреки, че не е специално проучен, флуконазол има потенциал за повишаване на системната експозиция на други нестероидни противовъзпалителни средства, които се метаболизират от CYP2С9 (напр. напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Препоръчва се често мониториране за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с нестероидните противовъзпалителни средства. Може да се наложи корекция на дозата на нестероидните противовъзпалителни средства.
Перорални контрацептиви:
Две фармакокинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви са били проведени при приложението на многократни дози от флуконазол. Не са наблюдавани значими ефекти върху хормоналното ниво в изследването с 50 ггщ флуконазол, докато при 200 mg дневно, АuС на етинил естрадиол и левоноргестрел се увеличават съответно 40% и 24%. По тази причина, многократното прилагане на флуконазол в тези дози не се очаква да окаже въздействие върху ефикасността на комбинираните перорални контрацептиви.
Фенитоин:
Флуконазол инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. При едновременно приложение, стойностите на серумните концентрации на фенитоин трябва да бъдат наблюдавани с цел да се избегне токсичността на фенитоина.
Преднизон:
Има съобщен случай, че пациент с трансплантиран черен дроб, лекуван с преднизон, развива остра надбъбречна недостатъчност, след като тримесечното лечение с флуконазол е било прекратено. Спирането на флуконазол вероятно причинява засилена CYPЗА4 активност, които са довели до повишаване на метаболизма на преднизон. Пациентите на продължително лечение с флуконазол и преднизон трябва да бъдат внимателно наблюдавани за надбъбречна недостатъчност, когато е преустановено лечението с флуконазол.
Рифабутин:
Флуконазол повишава серумните концентрации на рифабутин, което води до нарастване на АuС на рифабутин до 80%. Има съобщения за увеит при пациенти, на които флуконазол и рифабутин са прилагани едновременно. При комбинирано лечение, симптомите на рифабутинова токсичност трябва да бъдат взети под внимание.
Саквинавир:
Флуконазол повишава АuС на саквинавир с приблизително 50%, Cmax с около 55% и намалява клирънса на саквинавир с приблизително 50% в резултат на инхибиране на чернодробния метаболизъм на саквинавир чрез инхибиране на CYPЗА4 и Р-гликопротеин. Може да се наложи корекция на дозата на саквинавир.
Сиролимус:
Флуконазол увеличава плазмената концентрация на сиролимус вероятно поради инхибиране на метаболизма на сиролимус чрез CYPЗ А4 и Р-гликопротеин. Тази комбинация може да се използва с корекция на дозата на сиролимус в зависимост от ефекта / измерената концентрация.
Сулфонилурейни производни:
Доказано е, че флуконазол удължава серумния полуживот при едновременно приложение на пероралните сулфанилурейни производни (напр. хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) при здрави доброволци. Препоръчва се често мониториране на нивото на кръвната захар и подходящо понижаване на дозата на сулфанилурейните производни по време на едновременно приложение.
Такролимус:
Флуконазол може да повиши серумните концентрации на перорално приложение на такролимус до 5 пъти, поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрез CYPЗА4 в червата. Не са наблюдавани значими фармакокинетични промени, когато такролимус се прилага интравенозно. Повишените нива на такролимус се свързават с нефротоксичност. Дозировка при перорално приложение на такролимус трябва да се намали в зависимост от концентрацията на такролимус.
Теофилин:
В плацебо контролирано проучване за взаимодействията, приложението на флуконазол 200 mg в продължение на 14 дни води до 18% намаление на средната стойност на плазмения клирънс на теофилин. Пациентите, които получават високи дози теофилин, или по друга причина са с повишен риск за теофилинова токсичност, трябва да бъдат наблюдавани за признаци на теофилинова токсичност, докато получават флуконазол. Лечението трябва да бъде променено, ако се развият признаци на такава токсичност.
Винка алкалоиди:
Въпреки, че не са проучени, флуконазол може да повиши плазмените нива на винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, което вероятно се дължи на инхибиторен ефект върху CYPЗА4.
Витамин А:
Има доклад за един пациент, получаващ комбинирана терапия с транс-ретиноидна киселина (киселинна форма на витамин А) и флуконазол, при когото са възникнали свързани с ЦНС нежелани лекарствени реакции като са се развили под формата на мозъчен псевдотумор, който изчезва след преустановяване на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се използва, но честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с ЦНС трябва да се имат в предвид.
Зидовудин:
Флуконазол увеличава Сmах и АuС на зидовудин с 85% и 75%, съответно, дължащо се на около 45% намаление на устния клирънс на зидовудин. Полуживотът на зидовудин също така се удължава с около 128% след комбинирана терапия с флуконазол. Пациентите, получаващи тази комбинация трябва да се следят за развитието на нежелани лекарствени реакции, свързани със зидовудин. Може да се обсъди намаляване на дозата на зидовудин.
Проучванията за взаимодействията са показали, че когато перорален флуконазол се прилага едновременно с храна, циметидин, антиациди или след общо облъчване на тялото след трансплантация на костен мозък, абсорбцията на флуконазол не се повлиява клинично значимо.
4.6 Бременност и кърмене
Лекарственият продукт не се препоръчва при бременност. Трябва да се използва само при животозастрашаващи инфекции, когато ползата от лечението на майката е по-голяма от потенциалния риск за плода.
Тъй като флуконазол се ексретира в кърмата в концентрации, подобни на плазмените, кърменето по време на лечение с флуконазол трябва да бъде преустановено.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не е известно лекарственият продукт да влияе върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Diflazon sol. inf. 2 mg/ml - 100 ml/
Флуконазол се понася добре.
При някои пациенти, особено тези с тежки основни заболявания като СПИН и рак, са наблюдавани промени в бъбречната функция и в хематологичните резултати и чернодробни нарушения (вж. точка 4.4) по време на лечение с флуконазол и сравнителни агенти, но клиничното значение и връзката с лечението не е сигурно.
Нарушения на кръвта и лимфната система
редки :Агранулоцитоза, левкопения, неутропения, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
редки :Анафилаксия
Нарушения на метаболизма и храненето
нечести :Хипокалиемия
редки :Хипертриглицередимия, хиперхолестеролемия
Психични нарушения
нечести :Безсъние, сънливост
Нарушения на нервната система
чести :главоболие
нечести :Гърчове, виене на свят, парестезия Вкусови промени
редки :Тремор
Нарушения на ухото и лабиринта
нечести :Вертиго
Сърдечни нарушения
редки :Torsade de pointes, QT удължаване
Стомашно-чревни нарушения
чести :Коремни болки, диария, гадене, повръщане
нечести: Диспепсия, флатуленция, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
чести :Повишени Аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, увеличена алкална фосфатаза
нечести :Холестаза, жълтеница, повишен билирубин
редки :Чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларна некроза, хепатит, хепатоцелуларно увреждане
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
чести :Обрив
нечести :Сърбеж, уртикария, повишено потене, ерупции по кожата
редки :Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, остър генерализиран екзантематозен пустулозис, ексфолиативен дерматит, ангиоедем, оток на лицето, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите
нечести: Миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
нечести :Умора, неразположение, слабост, повишена температура
4.9 Предозиране
Има докладвани съобщения за случаи на предозиране с флуконазол и халюцинации и параноично поведение.
В случай на предозиране, симптоматично лечение (с поддържащи мерки и стомашна промивка, ако е необходимо), може да бъде достатъчно.
Тъй като флуконазол се отделя главно в урината, преципитиращата диуреза повишава неговата екскреция. А 3-часова хемодиализа на флуконазол понижава серумните му нива на половина.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Според АТС класификацията, флуконазол се класифицира в групата на системните антимикотици (J02AC01).
Флуконазол е ново синтетично активно вещество от групата на триазолите. Използва се за лечение на повърхностни и системни гъбични инфекции. Флуконазол е мощен селективен инхибитор на гъбичния ензим 14-а-деметилаза. Инхибира превръщането на ланостерол в ергостерола, главна съставка на клетъчната мебрана на гъбичките и плесените.
Той действа фунгистатично и е активен срещу редица патогенни гъби като: Candida spp. (С. albicans, С. tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Paracoccidioides brasiliensis, и срещу повечето дерматофити. Той е по-слабо ефективен срещу Aspergillus spp. и Pénicillium marneffei и не е ефективен срещу С. krusei, С. glabrato, Fussarium spp. и зигомицети.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на флуконазол са много благоприятни и подобни както след перорално, така и след венозно приложение
Разпределение
Количеството на разпределения флуконазол се доближава до обема на разпределение в телесните течности. Свързването с плазмените протеини не надвишава 11-12%. Флуконазол прониква добре във всички телесни тъкани и течности, вкл. и в ликвора. Пиковите плазмени нива се достигат след 1/2 до 1 1/2 часа. Времето на полуживот е приблизително 30 часа (на това се основава лечението на вагиналната кандидоза; при всички други показания се прилага еднократна дневна доза).
Метаболизъм
Под 5% от флуконазол се подлага на метаболизъм при първо преминаване през черния дроб.
Елиминиране
Около 80% от флуконазол се елиминира през бъбреците (в урината) непроменен, а останалата част като метаболити.
5.3 Предклинични данни за безопасност
След перорално и интраперитонеално приложение на флуконазол при мишки и плъхове е установено, че флуконазол е слаботоксично активно вещество.
Стойностите на LD50 след перорално приложение са от 1, g до 1,72 g/kg телесно тегло при мишки и от 1,5 до 2,4 g/kg при плъхове. Стойностите на LD50 след интраперитонеално приложение се движат от 0,82 до 1,13 g/kg телесно тегло при мишки и от 0,9 до 1,5 g/kg при плъхове.
Мишки и плъхове, третирани с изключително високи дози флуконазол, показват следните симптоми: намалена подвижност и намалена честота на дишане, птоза, слъзоотделяне, слюнкоотделяне, инконтиненция на урината, загуба на рефлекса за равновесие и цианоза. При мишки и плъхове, получавали под I g/kg флуконазол не е наблюдавана смъртност. При по-високи дози (1 до 2 g/kg флуконазол) смъртта настъпва 1 1/2 часа до 3 дни след третирането; смъртта понякога е предшествана от клонични гърчове. Острият токсичен ефект върху гризачи е минимален при дози, ненадвишаващи 500 mg/kg.
Уголемяване на хепатоцитите и мастна инфилтрация в различна степен са установени при плъхове, третирани в продължение на 1 месец с флуконазол в дози > 100 mg/kg тегло дневно, при кучета бийгъл, третирани в продължение на 5 седмици с флуконазол в дози > 30 mg/kg дневно и при мишки, третирани в продължение на 6 месеца с флуконазол в дози > 10 mg/kg дневно. При по-ниски дози не са наблюдавани подобни промени, въпреки продължителното въвеждане на лекарствения продукт. При изключително високи дози са установени гранулирани цилиндри в седимента на урината и в пикочните пътища на гризачите.
Флуконазол не оказва ефект върху плодовитостта на плъхове, третирани перорално с дневни дози до 20 mg/kg. Фетални малформации са регистрирани само когато дозите на флуконазол са надвишавали 50 mg/kg при плъхове и 25 mg/kg при зайци, причинявайки токсичност или дисбаланс на хормоналната функция. Феталните малформации при плъхове като допълнителни ребра, бъбречни аномалии и адактилия са сходни с наблюдаваните при плъхове, третирани с антиестрогени. Ако бременни плъхове се третират с по-високи дози флуконазол (10 до 40 дневно), се наблюдава пролонгация на контракциите, дистокия и по-ниска преживяемост на потомството. Флуконазол не показва данни за канцерогенност при мишки и плъхове, третирани перорално в продължение на 24 месеца с дози до 10 mg/kg дневно. При плъхове флуконазол води до увеличаване честотата на хепатоцелуларните аденоми и до намаляване честотата на фиброаденомите на млечната жлеза, както и на бенигнените надбъбречни феохромоцитоми.
Флуконазол няма генотоксични или мутагенни свойства.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев хлорид, вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Не се препоръчва смесването на инфузионния разтвор, съдържащ флуконазол, с други лекарствени продукти.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални предпазни мерки за съхранение
Да се съхранява под 30° С.
Да се съхранява на места, недостъпни за деца.
6.5 Данни за опаковката
Шише, алуминиева запушалка, гумена запушалка: 100 ml инфузионен разтвор 2 mg/ 1 ml, кутия.
6.6 Специални предпазни мерки при работа
Количеството на венозната инфузия не трябва да превишава 200 mg/час.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto,
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
II -14342
9. ДАТА HA ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
05.06.2001/ 04.10.2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Ноември 2009 год.
