КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Deprexor tabl. 37,5 mg x 30; x 60/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
DEPREXOR 37,5 mg tablets
DEPREXOR 75 mg tablets
ДЕПРЕКСОР 37,5 mg таблетки
ДЕПРЕКСОР 75 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа активно вещество венлафаксин (venlafaxine) съответно 37,5 mg или 75 mg, като венлафаксинов хидрохлорид (venlafaxine hydrochloride).
Помощни вещества: лактоза и др.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Deprexor tabl. 37,5 mg x 30; x 60/
Таблетка.
Депрексор 3,75 mg: кръгла, плоска, бледорозова таблетка, с фасета и делителна черта от едната страна, с диаметър 8 mm.
Депрексор 75 mg: кръгла, плоска, бледорозова таблетка, с фасета и делителна черта от едната страна, с диаметър 10 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Лечение на големи депресивни епизоди.
• Превенция на рецидив на големи депресивни епизоди.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Големи депресивни епизоди
Препоръчителната начална доза венлафаксин таблетки с незабавно освобождаване е 75 mg/ден, разделена на 2 приема, по време на хранене. При недостатъчен или липса на терапевтичен отговор, дозата може да се повиши до достигане на максимална дневна доза 375 mg. Повишаването става постепенно, на интервали от 2 или повече седмици. При клинична необходимост, поради тежестта на симптомите, повишенията на дозата могат да се извършват и на по-чести интервали, но не по-кратки от 4 дни.
Поради риск от поява на дозозависими нежелани лекарствени реакции, повишенията на дозите трябва да се извършват единствено след внимателна клинична преценка (вж. точка 4.4). Нежеланите ефекти могат да се намалят чрез прилагане на най-ниската ефективна доза. Лечението трябва да продължи за достатъчен период от време, обикновено няколко месеца или повече.
Препоръчва се мониторинг на пациентите. Лечението трябва да се преоценява периодично, индивидуално за всеки отделен пациент, съобразно клиничната картина и терапевтичния отговор. По-продължително лечение може да е подходящо за превенция на рецидив на големи депресивни епизоди (ГДЕ). В повечето случаи препоръчваната доза е същата като използваната по време на лечение на ГДЕ.
Терапията с антидепресанти трябва да продължи поне 6 месеца след настъпване на ремисия.
Употреба при пациенти в старческа възраст
Не са необходими специални корекции на дозата на венлафаксин при пациенти в старческа възраст (над 65 години). Въпреки това е необходимо повишено внимание при лечение на хора в тази възрастова група поради възможността за бъбречно увреждане и потенциални промени в невротрансмитерната чувствителност и афинитет, настъпващи с напредване на възрастта. Винаги трябва да се прилага възможно най-ниската ефективна доза, а при необходимост от повишаване на дозата, пациентите трябва да се проследяват внимателно.
Употреба при деца и юноши на възраст под 18 години
Венлафаксин не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години. Данните от контролираните клинични проучвания при деца и юноши с голямо депресивно разстройство не показват ефикасност и не подкрепят приложението на венлафаксин при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 4.8).
Не са установени ефикасността и безопасността на венлафаксин за останалите показания при деца и юноши на възраст под 18 години.
Употреба при пациенти с чернодробно увреждане
При пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане се препоръчва редуциране на дозата с 50%. Поради вариабилността на клирънса при отделните пациенти е желателно индивидуализиране на дозировката.
Наличните данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане са ограничени. Препоръчва се предпазливост и редуциране на дозата с повече от 50%, след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Употреба при пациенти с бъбречно увреждане
Венлафаксин се екскретира чрез бъбреците (вж. точка 5.2) и при пациенти с увредена бъбречна функция се повишава риска от поява на нежелани лекарствени реакции. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти със степен на гломерулна филтрация (СГФ) между 30-70 ml/min. Промяна в дозировката не е необходима. При пациенти на хемодиализа и пациенти с тежко бъбречно увреждане (СГФ < 30 ml/min) дозата трябва да се редуцира с 50%. Поради вариабилност в стойностите на клирънса, при тези пациенти се препоръчва индивидуализиране на дозировката.
Симптоми на отнемане, наблюдавани при спиране на венлафаксин
Внезапното спиране на лечението с венлафаксин трябва да се избягва. При спиране на лечението дозата трябва да се понижава постепенно (за период от 1 до 2 седмици), за да се намали риска от реакции на отнемане (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако се появят симптоми на отнемане след понижаване на дозата или при спиране на лечението, предписаната преди това доза трябва да се възобнови. След това (ако е необходимо) лекуващият лекар може да продължи да понижава дозата постепенно.
Начин на приложение
Прилага се перорално.
Препоръчва се таблетките с незабавно освобождаване да се приемат по време на хранене, приблизително по едно и също време всеки ден. Всяка таблетка се приема цяла, с достатъчно количество течност.
Пациентите, лекувани с венлафаксин таблетки с незабавно освобождаване, могат да преминат на венлафаксин капсули с удължено освобождаване, като започнат с най-близката еквивалентна дневна дозировка. Например лечението с венлафаксин таблетки с незабавно освобождаване 37,5 mg 2 пъти дневно може да се замени с приложение на венлафаксин капсули с удължено освобождаване 75 mg веднъж дневно. Може да са необходими индивидуални корекции в дозировката.
4.3 Противопоказания/Deprexor tabl. 37,5 mg x 30; x 60/
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества;
• Едновременно приложение на венлафаксин с необратими инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ) е противопоказано поради риск от поява на серотонинов синдром със симптоми като ажитираност, тремор и хипертермия.
Лечение с венлафаксин може да се започне след интервал от най-малко 14 дни след спиране приема на необратим МАОИ.
Лечението с венлафаксин трябва да се спре поне за 7 дни преди започване на лечение с необратим МАОИ (вж. точки 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Суицидни опити/суицидни мисли или влошаване на клиничното състояние
• Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и суицидни опити (суицидни събития). Този риск съществува до настъпването на значима ремисия. Възможно е да не настъпи подобрение през първите няколко седмици или за по-дълъг период от време след започване на лечението. Необходимо е пациентите внимателно да се наблюдават до настъпване на подобрение. Клиничният опит показва, че суицидния риск може да нарастне в ранните етапи от възстановяването.
• Другите психиатрични състояния, за които се предписва венлафаксин, могат също да са свързани с повишен риск от суицидни събития. Тези състояния могат да се съпътстват от тежко депресивно разстройство. Същите предпазни мерки (препоръчвани при лечението на пациенти с тежко депресивно разстройство) се препоръчват и при лечение на пациенти с други психиатрични разстройства.
• Рискът от суицидни мисли или суицидни опити при пациентите с анамнеза за суицидни действия в миналото и при такива, показващи значителна степен на суицидни мисли преди започване на лечението, е по-голям. Те трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението. Метаанализ на плацебо-контролираните клинични проучвания при използване на антидепресанти при възрастни пациенти с психични разстройства показва повишен риск от суицидно поведение при лечение с антидепресанти в сравнение с плацебо при пациенти на възраст под 25 години.
• По време на лечението с венлафаксин е необходимо внимателно проследяване на пациентите и особено на тези с висок риск, специално в ранните етапи на лечението и след промяна на дозата. Пациентите (както и тези, които се грижат за тях) трябва да бъдат предупредени за необходимостта от наблюдение за евентуално влошаване на клиничното състояние и/или поява на суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението. При поява на такива симптоми е необходимо незабавно да потърсят лекарски съвет.
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Не се препоръчва употребата на венлафаксин за лечение на деца и юноши на възраст под 18 години. Суицидното поведение (суицидни опити и суицидни мисли) и враждебност (главно агресия, опозиционно поведение и гняв) се наблюдава по-често при клиничните проучвания сред деца и юноши, лекувани с антидепресанти в сравнение с тези, лекувани с плацебо. Ако независимо от това (въз основа на клиничните симптоми) се вземе решение за лечение, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за появата на суицидни действия/мисли или необичайни промени в поведението.
Няма достатъчно данни (при продължително лечение с венлафаксин) за безопасност при деца и юноши по отношение на растежа, съзряването и когнитивното и поведенческо развитие.
Серотонинов синдром
При лечение с венлафаксин (особено при съпътстваща употреба с други средства, като МАО-инхибитори, които повлияват серотонинергичните невротрансмитерни системи) може да настъпи потенциално животозастрашаващо състояние, наречено серотонинов синдром (вж. точки 4.3 и 4.5).
Симптомите на серотониновия синдром включват: промени в психичния статус (ажитираност, халюцинации, кома), нестабилност на автономната нервна система (тахикардия, нестабилно
кръвно налягане, хипертермия), невро-мускулни нарушения (хиперрефлексия, нарушение на координацията) и/или стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария).
Тесноъгълна глаукома
Приложението на венлафаксин може да провокира появата на мидриаза. Препоръчва се пациентите с повишено вътреочно налягане или с риск от поява на остра тесноъгълна глаукома (закритоъгълна глаукома) да се проследяват внимателно.
Кръвно налягане
При лечение с венлафаксин често се наблюдават дозозависими повишения на кръвното налягане. Съществуват постмаркетингови данни за случаи на много силно повишено кръвно налягане, налагащо незабавно лечение. Препоръчва се скрининг и осъществяване на добър контрол на кръвното налягане преди започване на лечението с венлафаксин на всички пациенти с диагностицирана хипертония. Кръвното налягане трябва да се следи периодично, след започване на лечението и след увеличаване на дозите. Изисква се повишено внимание при пациентите, чието основно заболяване може да се компрометира от повишеното кръвно налягане (напр. пациенти с нарушена сърдечна функция).
Сърдечна честота
Прилагането на по-високи дози може да провокира появата на тахикардия. Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти, чиито основни заболявания могат да се компрометират от повишената сърдечна честота.
Сърдечно заболяване и риск от аритмия
Венлафаксин трябва да се прилага с особено внимание при пациенти с анамнеза за пресен миокарден инфаркт или декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Ефикасността и безопасността на лекарствения продукт не е добре проучена при тази група пациенти. При постмаркетингови проучвания се съобщава за фатални сърдечни аритмии при използването на венлафаксин, особено при предозиране. Трябва да се прецени внимателно съотношението полза/риск преди предписване на венлафаксин на пациенти с висок риск от поява на сериозна сърдечна аритмия.
Гърчове
Терапията с венлафаксин може да провокира появата на гърчове. Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с анамнеза за епилепсия или гърчове. Предразположените пациенти трябва да се проследяват внимателно. При поява на гърч се налага незабавно преустановяване на лечението с венлафаксин.
Хипонатриемия
При лечение с венлафаксин могат да настъпят случаи на хипонатриемия и/или синдром на недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон (СНСАХ). Това се наблюдава най-често при хиповолемични или дехидратирани пациенти. Съществува повишен риск при пациентите в старческа възраст, при пациентите, приемащи диуретици, и пациентите с налична хиповолемия от различен произход.
Патологично кървене
Лекарствените продукти, които инхибират обратното захващане на серотонин, включително и венлафаксин, могат да доведат до понижаване на функцията на тромбоцитите и повишаване на риска от кръвоизливи по кожата и лигавиците (включително хеморагии от стомашно-чревния тракт). Както и останалите инхибитори на обратното захващане на серотонин, венлафаксин трябва да се използва внимателно при пациенти с предразположение към кръвоизливи от такъв характер, включително и при пациенти на лечение с антикоагуланти и инхибитори на тромбоцитната агрегация.
Серумен холестерол
Документирани са клинично значими повишения на серумния холестерол при 5,3% от лекуваните с венлафаксин и при 0% от получавалите плацебо пациенти, за поне 3 месеца при плацебо контролирани клинични проучвания. Необходимо е контролиране на нивата на серумния холестерол при продължително лечение.
Съвместно приложение със средства за понижаване на телесното тегло
Не се препоръчва съвместното приложение на венлафаксин и средства за понижаване на телесното тегло (включително фентермин) поради липса на данни за безопасността и ефикасността на тази комбинация. Венлафаксин не е показан за понижаване на теглото като самостоятелно лечение или в комбинация с други продукти.
Мания/хипомания
При малка част от пациентите с разстройства на настроението, които са получавали антидепресанти (включително венлафаксин), може да настъпи мания/хипомания. Необходимо е повишено внимание при използване на антидепресанти, включително и венлафаксин при пациентите с анамнеза или фамилна анамнеза за биполярно разстройство.
Агресия
При започване на лечението, промяна на дозата и преустановяване на лечението с венлафаксин съществува повишен риск от прояви на агресия, особено при пациенти с анамнеза за агресивно поведение.
Както и други антидепресанти, венлафаксин трябва да се използва предпазливо при тези пациенти.
Спиране на лечението
Преустановяването на лечението с венлафаксин често може да доведе до поява на симптоми на отнемане, особено когато терапията се прекратява внезапно (вж. точка 4.8). При клиничните проучвания нежеланите реакции, наблюдавани при спиране на лечението (постепенно спиране и след постепенно спиране), настъпват при около 35% от пациентите, лекувани с венлафаксин и при 17% от пациентите, приемащи плацебо.
Рискът от поява на симптоми на отнемане може да зависи от няколко фактора, включително от продължителността на лечението, лечебната доза и скоростта на понижаване на дозата. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са: замаяност, сензорни нарушения (включително парестезия), нарушения на съня (включително безсъние и напрегнати сънища), ажитираност или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор и главоболие. Обикновено тези симптоми са леки до умерено тежки, но при някои пациенти могат да бъдат по-интензивни. В повечето случаи настъпват в рамките на първите няколко дни от спирането на лечението, но има много редки съобщения за появата им при пациентите, които са пропуснали доза по невнимание. Тези симптоми са самоограничаващи се и обикновено отминават в рамките на 2 седмици. При някои пациенти могат да са по-продължителни (2-3 или повече месеца).
Препоръчва се преустановяването на лечението с венлафаксин да става бавно, за период от няколко седмици или месеца (според нуждите на пациента), с постепенно понижаване на дозата на венлафаксин (вж. точка 4.2).
Акатизия/психомоторно неспокойство
Употребата на венлафаксин се асоциира с развитие на акатизия (неприятно или изтощаващо неспокойство и необходимост от често движение, съпроводена от неспособност да се стои спокойно в седнало или изправено положение). Наблюдава се най-често в рамките на първите няколко седмици от лечението. При пациентите, които развиват тези симптоми, повишаването на дозата може да е пагубно.
Сухота в устата
Наблюдава се при 10% от пациентите, лекувани с венлафаксин, и води до повишен риск от кариес. Необходимо е пациентите да бъдат информирани за значението на хигиената на устната кухина и зъбите.
Лактозна непоносимост
Лекарственият продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ)
Необратими неселективни МАОИ
Венлафаксин не трябва да се използва в комбинация с необратими неселективни МАОИ. Лечението с венлафаксин трябва да започне поне 14 дни след спиране на лечението с необратими неселективни МАОИ. Необходимо е преустановяване на лечението с венлафаксин поне 7 дни преди започване на лечение с необратими неселективни МАОИ (вж. точки 4.3 и 4.4).
Обратим селективен инхибитор на МАО-А (моклобемид)
Поради риска от серотонинов синдром комбинацията от венлафаксин с обратим и селективен МАОИ (като моклобемид) не се препоръчва. След лечение с обратим инхибитор на МАО може да се използва период на отнемане, по-кратък от 14 дни, преди да се започне лечение с венлафаксин. Препоръчва се венлафаксин да се спре най-малко 7 дни преди започване на лечение с обратим МАОИ (вж. точка 4.4).
Обратими неселективни МАОИ (линезолид)
Антибиотикът линезолид е слаб, обратим и неселективен МАОИ и не трябва да се предписва на пациенти, лекувани с венлафаксин (вж. точка 4.4).
Съобщават се тежки нежелани реакции при пациентите, при които наскоро е било спряно лечението с МАОИ и е започнат венлафаксин, или наскоро е била спряна терапията с венлафаксин преди започване на МАОИ. Тези реакции включват: тремор, миоклонус, диафореза, гадене, повръщане, зачервяване, замаяност и хипертермия с признаци, наподобяващи невролептичен малигнен синдром, гърчове и смърт.
Серотонинов синдром
Лечението с венлафаксин може да провокира появата на серотонинов синдром, особено при съпътстваща употреба на други средства, които повлияват серотонинергичната невротрансмитерна система (включително триптани, SSRI, SNRI, литий, сибутрамин, трамадол или жълт кантарион [Hypericumperforatum]), с лекарствени продукти, които нарушават метаболизма на серотонина (включително МАОИ), или с прекурсори на серотонина (като триптофанови добавки).
При клинична необходимост от съвместна употреба на венлафаксин със SSRI, SNRI или серотонинов рецепторен агонист (триптан), е необходимо внимателно проследяване на пациента, особено по време на започване на лечението или на повишаване на дозите. Не се препоръчва съвместна употреба на венлафаксин със серотонинови прекурсори (като триптофанови добавки) (вж. точка 4.4).
ЦНС-активни вещества
Рискът при комбинирана употреба на венлафаксин с други ЦНС-активни вещества не е добре проучен. Препоръчва се повишено внимание при употребата на венлафаксин в комбинация с други ЦНС-активни вещества.
Етанол
Доказано е, че венлафаксин не засилва нарушението на умствените и двигателни умения. Въпреки това, както и при употребата на други ЦНС-активни вещества, пациентите трябва да избягват консумацията на алкохол по време на лечение с венлафаксин.
Ефект на други лекарствени продукти върху венлафаксин
Кетоконазол (инхибитор на CYP3A4)
При фармакокинетично проучване с кетоконазол при CYP2D6 бавни и бързи метаболизатори се установява, че приложението на кетоконазол води до по-голяма AUC за венлафаксин (70% и 21% съответно за бавни и бързи метаболизатори) и за О-дезметилвенлафаксин (33% и 23% съответно за бавни и бързи метаболизатори). Съпътстващата употреба на CYP3A4 инхибитори
(атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кетоконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) и венлафаксин може да повиши нивата на венлафаксин и О-дезметилвенлафаксин. Препоръчва се предпазливост, ако терапията на пациента включва инхибитор на CYP3А4 и венлафаксин едновременно.
Ефект на венлафаксин върху други лекарствени продукти
Литий:
Едновременната употреба на венлафаксин с литий може да провокира появата на серотонинов синдром (вж. "Серотонинов синдром").
Диазепам:
Венлафаксин не оказва ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на диазепам и неговия активен метаболит дезметилдиазепам. Диазепам не повлиява фармакокинетиката на венлафаксин и на О-дезметилвенлафаксин. Не е известно дали съществува фармакокинетично и/или фармакодинамично взаимодействие с други бензодиазепини.
Имипрамин:
Венлафаксин не повлиява фармакокинетиката на имипрамин и 2-ОН-имипрамин. Венлафаксин, приложен в доза 75 mg до 150 mg дневно, предизвиква дозозависимо повишение на AUC за 2-ОН-дезипрамин с 2,5 до 4,5 пъти. Имипрамин не повлиява фармакокинетиката на венлафаксин и О-дезметилвенлафаксин. Не е известно клиничното значение на това взаимодействие. Изисква се повишено внимание при съвместното приложение на венлафаксин и имипрамин.
Халоперидол:
При фармакокинетично проучване е установено понижение на общия клирънс (с 42%), повишение на AUC (със 70%) и повишение на Cmax на халоперидол (с 88%). Елиминационният полуживот на халоперидол не се променя. Тези данни трябва да се вземат под внимание при едновременно приложение на халоперидол и венлафаксин. Не е известно клиничното значение на това взаимодействие.
Рисперидон:
Венлафаксин повишава AUC на рисперидон с 50%, но не оказва значимо влияние върху фармакокинетичния профил на общата активна част (рисперидон плюс 9-хидроксирисперидон). Не е известно клиничното значение на това взаимодействие.
Метопролол:
При проучване за фармакокинетично взаимодействие за двата лекарствени продукта на здрави доброволци е установено, че едновременното приложение на венлафаксин и метопролол води до повишение на плазмените концентрации на метопролол с приблизително 30-40%, без да променят плазмените концентрации на неговия активен метаболит а-хидроксиметопролол. Не е известно клиничното значение на тази находка при пациенти с хипертония. Метопролол не променя фармакокинетичния профил на венлафаксин или на активния му метаболит О-дезметилвенлафаксин. Необходимо е внимание при едновременното приложение на венлафаксин и метопролол.
Индинавир:
При фармакокинетично проучване с идинавир се установява, че при едновременно приложение на венлафаксин с индинавир се намалява AUC на индинавир с 28% и Cmax с 36%, а фармакокинетичните параметри на венлафаксин и неговия метаболит О-дезметилвенлафаксин не се променят. Все още не е изяснено клиничното значение на това взаимодействие.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на венлафаксин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Епидемиологични данни показват, че използването на SSRI по време на бременност, и в частност в края на бременността, може да повиши риска от развитие на персистираща белодробна хипертензия при новородени (PPHN). Въпреки че няма проучвания, потвърждаващи зависимостта на PPHN от лечението с други инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI/SNRI), този потенциален риск не може да бъде изключен при приемане на венлафаксин, поради сродния му механизъм на действие (потискане на обратното захващане на серотонина).
Както и при други инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI/SNRI), могат да се появят симптоми на отнемане при новородените. Обратима екстрапирамидна симптоматика (раздразнимост, тремор, хипотония, персистиращ плач, затруднено сучене или сън) при новородени може да се наблюдава след употреба на венлафаксин по време на последния триместър от бременността. Някои новородени, чиито майки са приемали венлафаксин през третия триместър от бременността, развиват усложнения като дихателна недостатъчност, което налага хранене през сонда и продължителна хоспитализация. Тези симптоми могат да се дължат или на серотонинергични ефекти, или на експозиция и обикновено се наблюдават незабавно след или в рамките на 24 часа след раждането.
Венлафаксин не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост, след внимателна преценка на съотношението полза/риск.
Кърмене
Венлафаксин и неговият активен метаболит О-дезметилвенлафаксин се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Затова трябва да се вземе решение за продължаване/спиране на кърменето или за продължаване/спиране на терапията с венлафаксин, като се има предвид ползата за детето от кърменето и ползата за жената от лечението с Депрексор.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Венлафаксин повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини поради потенциалния ефект върху нервната система (може да наруши преценката, мисленето и двигателните умения). Пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват шофиране и работа с машини до установяване на тяхната индивидуална чувствителност към венлафаксин.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Deprexor tabl. 37,5 mg x 30; x 60/
Най-често (>1/10) съобщаваните нежелани реакции при клиничните проучвания са гадене, сухота в устата, главоболие и потене (включително нощни изпотявания).
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота.
Честотите са дефинирани като:
много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000
до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Система на организма | Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Екхимоза, кървене от стомашно-чревния тракт | Кървене от лигавиците, тромбоцитопения, удължено време на кървене, дискразии на кръвта(вкл. агранулоцитоза, апластична анемия, неутропения и панцитопения). | |||
| Гастро-интестинални нарушения | Гадене (20%), сухота в устата (10%) | Намален апетит (анорексия), повръщане, запек | Промяна на вкусовите усещания, бруксизъм, диария | Панкреатит | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Загуба на тегло, повишен серумен холестерол | Наддаване на тегло | Синдром на недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон (СНСАХ), повишен пролактин, хипонатриемия | ||
| Хепато-билиарни нарушения | Патологични чернодробни функционални изследвания, хепатит | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие (30,3%)* | Патологични сънища, замаяност, повишен мускулен тонус (хипертонус), нервност, парестезия, седиране, тремор | Миоклонус, нарушени координация и равновесие | Акатизия, психомоторно неспокойствие, конвулсии | Невролептичен малигнен синдром (НМС), серотонинергичен синдром, екстрапирамидни реакции (вкл. дистония и дискинезия), тардивна дискинезия |
| Психични нарушения | Безсъние, обърканост, деперсонализация | Апатия, халюцинации, ажитираност | Маниакална реакция | Делириум, суицидни мисли и опити**. |
|
| Нарушения на очите | Нарушения на акомодацията, мидриаза, зрителни нарушения | Закритоъгълна глаукома | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Тинитус | ||||
| Сърдечни нарушения | Палпитации | Тахикардия | Удължаване на QT интервала, камерно мъждене, камерна тахикардия(вкл. torsades de pointes) | ||
| Съдови нарушения | Вазодилатация, главно горещи вълни/зачервяване, хипертония | Постурална хипотония, синкоп | Хипотония | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Прозяване | Белодробна еозинофилия | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Потене (вкл. нощни изпотявания) 12,2% | Обрив, алопеция, реакции на фоточувствителност | Еритема мултиформе, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, сърбеж, уртикария | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Рабдомиолиза | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Нарушено уриниране (предимно нарушено пропускане на урина), полакиурия | Задръжка на урина | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Намалено либидо, патологична еякулация/оргазъм (мъже), аноргазмия, еректилна дисфункция (импотентност), менструални смущения, свързани с повишено нередовно кървене (напр. менорагия, метрорагия) | Патологичен оргазъм (жени) | |||
| Нарушения на имунната система | Анафилаксия | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения (умора), студени тръпки |
*При сборни клинични проучвания е установено, че честотата на главоболие е 30,3% при лечение с венлафаксин спрямо 31,3% с плацебо.
**Случаи на суицидни мисли и суицидни опити се съобщават по време на терапията с венлафаксин или веднага след спиране на лечението (вж. точка 4.4).
Преустановяването на лечението с венлафаксин (особено когато става рязко) често води до, симптоми на отнемане. Най-често съобщаваните реакции са: замаяност, сетивни нарушения (включително парестезия), нарушения на съня (включително безсъние и напрегнати сънища), ажитираност (психомоторна възбуда) или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор, главоболие и грипоподобен синдром. Обикновено тези симптоми са леко до умерено изразени, самоограничаващи се, но при някои пациенти те могат да са по-интензивни и/или да персистират продължително време. Когато лечението с венлафаксин вече не е необходимо, преустановяването трябва да се извършва с постепенно намаляване на дозата и под лекарски контрол (вж. точки 4.2 и 4.4).
Педиатрични пациенти
При плацебо-контролираните клинични проучвания профилът на нежеланите реакции на венлафаксин при деца и юноши (от 6 до 17 години) е сходен с този, наблюдаван при възрастни. Могат да се наблюдават следните симптоми: намален апетит, загуба на телесно тегло, повишено кръвно налягане и повишени нива на серумен холестерол (вж. точка 4.4). Резултатите от клинично проучване при деца показват повишена честота на съобщенията за състояние на враждебност, особено в случай на голямо депресивно разстройство, за нежелани реакции, свързани със суицидиум, такива като суицидни намерения и склонност към самонараняване.
Допълнително са наблюдавани и следните нежелани лекарствени реакции при деца: коремна болка, ажитираност (психомоторна възбуда), диспепсия, екхимоза, епистаксис и миалгия.
4.9 Предозиране
Симптоми
Описани са постмаркетингови съобщения за предозиране с венлафаксин, особено в комбинация с алкохол и/или други лекарствени продукти.
Най-често наблюдаваните симптоми са: тахикардия, количествени промени на съзнанието (вариращи от сомнолентност до кома), мидриаза, конвулсия и повръщане. В редки случаи се съобщава за електрокардиографски промени (удължаване на QT интервал, бедрен блок, удължаване на QRS комплекса), вентрикуларна тахикардия, брадикардия, хипотония, вертиго и фатален изход.
Рискът от фатален изход при предозирането с венлафаксин е повишен в сравнение с наблюдавания при SSRI антидепресанти, но е по-нисък от този за трицикличните антидепресанти. Епидемиологичните проучвания показват, че лекуваните с венлафаксин пациенти имат повече рискови фактори за суицидни мисли и опити, отколкото пациентите на SSRI. Не е ясно до каква степен установеният повишен риск от фатален изход се дължи на токсичността на венлафаксин при предозиране или е резултат от индивидуалните особености на пациентите. За да се намали рискът от нежелани лекарствени реакции при предозиране с венлафаксин, лекарственият продукт трябва да се прилага в най-малката възможна доза за най-кратък период от време, необходим за контрол на симптомите.
Лечение
Необходимо е да се възстанови и поддържа проходимостта на дихателните пътища, да се осигури адекватна вентилация и достатъчно кислород. Ако има риск от аспирация, не се препоръчва индуциране на повръщане. Трябва да се обсъди възможността за извършване на стомашна промивка (след интубация, ако пациентът е в безсъзнание) и приложението на активен въглен, заедно с лаксативни средства до 1 час след установяване на предозирането. Терапевтичните мерки са симптоматични и поддържащи. Приложението на активен въглен може също да ограничи резорбцията на активното вещество. Малко вероятно е форсираната диуреза, диализата, хемоперфузията и обменното кръвопреливане да бъдат от полза. Лечението се провежда под строг лекарски контрол и мониториране на жизнените функции до пълно възстановяване на пациента. Не съществува специфичен антидот.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти,
ATC код: N06A X16
Механизъм на действие
Счита се, че механизмът на антидепресивно действие на венлафаксин при хора е свързан с потенцирането на невротрансмитерна активност в централната нервна система. Предклиничните проучвания показват, че венлафаксин и главният му метаболит О-дезметилвенлафаксин (ОДВ) са инхибитори на обратното захващане на серотонина и норадреналина. Венлафаксин инхибира в по-слаба степен захващането на допамин. Венлафаксин и неговият активен метаболит понижават β-адренергичните отговори както при краткотрайно (единична доза), така и при продължително приложение. Венлафаксин и ОДВ са много сходни по отношение на тяхното цялостно действие върху обратното захващане на невротрансмитери и свързването към рецептори.
Венлафаксин на практика няма афинитет in vitro към мускариновите, холинергичните, Н1 хистаминергичните или α1-адренергичните рецептори от мозък на плъх. Фармакологичното действие върху тези рецептори може да е свързано с различни нежелани реакции, наблюдавани при други антидепресантни лекарствени продукти, като антихолинергични, седативни и сърдечно-съдови нежелани реакции. Венлафаксин не притежава инхибиторно действие върху моноаминооксидазата (МАО).
Проучванията in vitro показват, че венлафаксин на практика не притежава афинитет към опиатни и бензодиазепинови рецептори.
Големи депресивни епизоди
При 5 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани краткосрочни проучвания, с продължителност 4-6 седмици, за дози до 375 mg/дневно, е доказана ефикасността на венлафаксин с незабавно освобождаване при лечение на големи депресивни епизоди. Ефикасността на венлафаксин с удължено освобождаване, като лечение на големи депресивни епизоди, е установена при 2 плацебо-контролирани краткосрочни проучвания с продължителност от 8 и 12 седмици, които включват обхват на дозите от 75 до 225 mg/дневно. При продължително проучване амбулаторните възрастни пациенти, които са се повлияли по време на едно 8-седмично открито проучване на венлафаксин с удължено освобождаване (75, 150 или 225 mg), са рандомизирани да продължат своята доза венлафаксин с удължено освобождаване или на плацебо за максимум седмици наблюдение за рецидив. При друго продължително проучване ефикасността на венлафаксин за превенция на рецидивиращи депресивни епизоди за 12-месечен период е установена при едно плацебо-контролирано, двойно-сляпо клинично изпитване при възрастни амбулаторни пациенти с рецидивиращи големи депресивни епизоди, които са се повлияли от лечение с венлафаксин (100 до 200 mg/дневно, по схема с прием 2 пъти дневно) на последния епизод на депресия.
5.2 Фармакокинетични свойства
Венлафаксин се метаболизира в голяма степен основно до активния метаболит О-дезметилвенлафаксин (ОДВ). Средният ± СО плазмен полуживот на венлафаксин и ОДВ е съответно 5±2 часа и 11±2 часа. Равновесните концентрации на венлафаксин и ОДВ се достигат в рамките на 3 дни от перорална терапия с многократно приложение. Венлафаксин и ОДВ показват линейна кинетика над дозовия обхват от 75 mg до 450 mg/ден.
Резорбция
Около 92% от приложената доза след еднократен перорален прием на венлафаксин с незабавно освобождаване се резорбират. Абсолютната бионаличност е 40% до 45% поради пресистемния метаболизъм. Пиковите плазмени концентрации на венлафаксин и ОДВ настъпват съответно за 2 и 3 часа. След приложението на венлафаксин капсули с удължено освобождаване пиковите плазмени концентрации на венлафаксин и ОДВ се достигат в рамките на съответно 5,5 часа и 9 часа. Когато се прилагат еднакви дневни дози от венлафаксин (таблетка с незабавно освобождаване или капсула с удължено освобождаване), капсулата с удължено освобождаване осигурява по-ниска скорост на резорбция, но същата степен на резорбция в сравнение с таблетката с незабавно освобождаване. Храната не повлиява бионаличността на венлафаксин и
ОДВ.
Разпределение
Венлафаксин и ОДВ в терапевтични концентрации се свързват в минимална степен с плазмените протеини (съответно 27% и 30%). Обемът на разпределение на венлафаксин в равновесно състояние е 4,4±1,6 dl/kg след интравенозно приложение.
Метаболизъм
Венлафаксин претърпява значително метаболизиране чрез first-pass метаболизъм в черния дроб. In vitro и in vivo проучванията показват, че венлафаксин претърпява биотрансформация до неговия главен активен метаболит ОДВ (катализиран от CYP2D6) и до второстепенен, по-малко активен метаболит N-дезметилвенлафаксин (катализиран от CYP3A4). In vitro и in vivo проучванията показват, че венлафаксин е слаб инхибитор на CYP2D6 и не инхибира CYP1А2, CYP2C9 или CYP3A4.
Екскреция
Венлафаксин и неговите метаболити се екскретират основно през бъбреците. Приблизително 87% от приетата еднократна доза венлафаксин се отделя с урината в рамките на 48 часа в непроменен вид (5%), неконюгиран ОДВ (29%), конюгиран ОДВ (%) или други второстепенни неактивни метаболити (27%). Средният ± СО плазмен клирънс в равновесно състояние за венлафаксин и ОДВ е съответно 1,3±0,6 l/h/kg и 0,4±0,2 l/h/kg.
Специални групи
Възраст и пол
Възрастта и полът на пациентите не повлияват значимо фармакокинетиката на венлафаксин и ОДВ.
CYP2D6 метаболизатори
Плазмените концентрации на венлафаксин са по-високи при CYP2D6 бавните метаболизатори, отколкото при бързите метаболизатори. Общата експозиция (AUC) на венлафаксин и ОДВ е сходна при лоши и екстензивни метаболизатори. Не се налага приложение на различни дозови схеми за тези две групи.
Пациенти с чернодробно увреждане
При пациенти с Child-Pugh клас А (леко чернодробно увреждане) и Child-Pugh клас В (умерено чернодробно увреждане) полуживотьт на венлафаксин и ОДВ е удължен в сравнение със здрави лица. Общият клирънс, както на венлафаксин, така и на ОДВ е намален. Открива се голяма степен на вариабилност между отделните индивиди. Данните при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2) са ограничени.
Пациенти с бъбречно увреждане
При диализни пациенти елиминационният полуживот на венлафаксин е удължен с около 180%, а клирънсът е понижен с около 57% в сравнение със здрави лица, докато елиминационният полуживот на ОДВ е удължен с около 142%, а клирънсът - понижен с около 56%. Необходими са корекции на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане и при пациенти на хемодиализа (вж. точка 4.2).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучванията с венлафаксин при плъхове и мишки не показват данни за карциногенност. При поредица от in vitro и in vivo проучвания не е открита мутагенност на венлафаксин. Проучванията за репродуктивна токсичност при експериментални животни показват понижено тегло на новородените при плъхове, повишение на честотата на мъртвородени и повишена смъртност сред новородените през първите 5 дни от кърменето. Причината за тези смъртни случаи не е известна. Тези ефекти настъпват при доза от 30 mg/kg/ден, което е 4 пъти повече от дневната доза при хора от 375 mg венлафаксин (на основа mg/kg). Дозата без ефект за тези находки е 1,3 пъти по-висока от дозата за хора. Потенциалният риск при хора не е известен. При проучване, в което мъжки и женски плъхове са получавали основния метаболит на венлафаксин (ОДВ), е наблюдаван намален фертилитет. Приложената доза е била приблизително 1 до 2 пъти по-висока от терапевтичната доза на венлафаксин при хора от 375 mg/ден. Не е известна връзката между тези резултати и приложението на продукта при хора.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза,
лактоза монохидрат,
магнезиев стеарат,
железен оксид червен (Е 172),
натриев нишестен гликолат (тип А).
6.2 Несъвместимости
Не са известни
6..3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка. Да се съхранява под 25°С.
6.5 Данни за опаковката
По 10 таблетки от 37,5 mg или 75 mg в блистер от твърдо, бяло, непрозрачно PVC/алуминиево фолио, по 3 или 6 блистера в картонена кутия, заедно с листовка.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
СОФАРМА АД
ул. Илиенско шосе 16, 1220 София, България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Таблетки 37,5 mg - 20070093
Таблетки 75 mg - 20070094
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
09.10.2007
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли, 2010.
