КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Cognezil tabl. film 5 mg x 7; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 98; x 120/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Cognezil ODT 5 mg orodispersible tablet
Когнезил ODT 5 mg таблетка, диспергираща се в устата
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 5 mg донепезилов хидрохлорид (donepezil hydrochloride).
Всяка таблетка от 5 mg съдържа 5,00 mg аспартам (aspartame), 131,25 mg лактоза монохидрат (lactose monohydrate (Spray Dried)), 7,5 mg мононатриев цитрат, безводен (monosodium citrate anhydrous) и 20,00 mg калиев полакрилин (polacrilin potassium).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Cognezil tabl. film 5 mg x 7; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 98; x 120/
Таблетка, диспергираща се в устата
Бели до почти бели кръгли, плоски таблетки, със скосени ръбове, с релефно означение "5" от едната и гладки от другата .
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Когнезил ODT таблетки са показани за симптоматично лечение на лека до умерена форма на деменция при болестта на Алцхаймер.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни/ пациенти в напреднала възраст
Лечението се започва с доза от 5 mg/ден (еднократна дневна доза). Когнезил ODT трябва да се приема през устата, вечер, непосредствено преди лягане. Таблетката трябва да се постави върху езика и да се остави да се разтвори, преди преглъщане с или без вода, според предпочитанията на пациента. Дозата от 5 mg/дневно трябва да се приема в продължение на минимум един месец, с цел да се създаде възможност за оценка на началния клиничен отговор на лечението, а също и за да се достигнат постоянни равновесни концентрации на донепезилов хидрохлорид. След едномесечната клинична оценка на лечението с 5 mg/ден, дозата на донепезилов хидрохлорид може да се увеличи до 10 mg/ден (еднократна дневна доза). Максималната препоръчителна дневна доза е 10 mg. Дози, по-високи от 10 mg/дневно не са проучвани в клинични изпитвания.
Лечението трябва да започне и да се контролира от лекар с опит в диагностиката и лечението на деменция при болестта на Алцхаймер. Диагнозата трябва да бъде поставена в съответствие с одобрените указания (напр. Диагностичен и статистически наръчник за психични болести (DSM IV), МКБ-10). Лечението с донепезил трябва да се започне само при наличието на човек, който се грижи за болния и който ще контролира редовния прием на лекарствения продукт от болния. Поддържащото лечение може да продължи докато съществува терапевтична полза за пациента. Поради това, редовно трябва да се прави оценка на клиничната полза от донепезил. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението, когато няма доказателства за наличие на терапевтичен ефект. Индивидуалният отговор към донепезил не може да се предвиди.
При прекратяване на лечението се наблюдава постепенно отслабване на положителните ефекти на Когнезил ODT.
Бъбречни и чернодробни нарушения
Подобна схема на дозиране може да се прилага и при пациенти с бъбречно нарушение, тъй като отделянето на донепезилов хидрохлорид не се повлиява от това състояние.
Поради възможност от повишаване на експозицията при леко до умерено чернодробно нарушение, (вижте точка 5.2), увеличаването на дозата трябва да става според индивидуалната поносимост на пациента. Липсват данни за пациенти с тежко чернодробно нарушение.
Деца и юноши
Когнезил ODT не се препоръчва за употреба при деца.
За дози, които практически не могат да се приемат като се използва тази концентрация на активното вещество, се предлагат и други концентрации на този лекарствен продукт.
4.3 Противопоказания/Cognezil tabl. film 5 mg x 7; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 98; x 120/
Свръхчувствителност към активното вещество, пиперидинови производни или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Употребата на Когнезил ODT не е проучвана при пациенти с тежка деменция, други типове деменция или други типове нарушения на паметта (напр. възрастово нарушаване на когнитивните функции).
Анестезия: Когнезил ODT като инхибитор на холинестеразата може да засили мускулната релаксация от сукцинил-холинов тип по време на анестезия.
Сърдечно-съдови заболявания: Поради фармакологичното си действие, холинестеразните инхибитори могат да предизвикат ваготонични ефекти върху сърдечната честота (напр. брадикардия). Вероятността от такова действие може да бъде от особено важно значение за пациенти със синдром на болния синусов възел ("sick sinus syndrome") или с други суправентрикуларни проводни нарушения на сърцето, като например синоатриален или атриовентрикуларен блок.
Има сведения за синкоп и гърчове. При прегледа на такива пациенти трябва да се вземе пред вид вероятността от поява на сърдечен блок или дълги синусови паузи.
Стомашно-чревни нарушения: Пациенти, при които съществува повишен риск от поява на язви, например такива с анамнеза за язвена болест, или пък такива които приемат едновременно нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), трябва да бъдат наблюдавани за появата на симптоми. Клиничните проучвания с Когнезил ODT не са показали данни за повишение на честотата както на пептичните язви, така и на кървенето от гастро-интестиналния тракт, при сравнение с плацебото.
Пикочно-полови нарушения: Холиномиметиците могат да предизвикат затруднено изпразване на пикочния мехур, въпреки че не е наблюдавано в рамките на проведените клинични изпитвания с Когнезил ODT.
Неврологични заболявания: Гърчове: Счита се, че холиномиметиците могат да предизвикат генерализирани конвулсии. Гърчовата активност обаче може да бъде и една от проявите на болестта на Алцхаймер.
Счита се, че холиномиметиците имат потенциала да влошават съществуващите или да индуцират екстрапирамидни симптоми.
Белодробни заболявания: Поради холиномиметичното си действие холинестеразните инхибитори трябва да се предписват с повишено внимание на пациенти, които имат в анамнезата си данни за астма или обструктивна белодробна болест.
Трябва да се избягва прилагането на Когнезил ODT едновременно с други инхибитори на ацетилхолинестеразата, агонисти или антагонисти на холинергичната система.
Тежки чернодробни нарушения: Липсват данни за пациенти с тежко чернодробно нарушение.
Този лекарствен продукт съдържа аспартам Е951.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти, които страдат от рядка наследствена непоносимост към галактоза, Lapp-лактозен дефицит, или от глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Смъртност при клиничните изпитвания при съдова деменция
Проведени са три клинични изпитвания с продължителност от по 6 месеца, при които са проучвани лица, които отговарят на критериите на NINDS-AIREN (Национален институт за неврологични нарушения и инсулти - Международната асоциация за изследване в областта на неврологичните науки) за вероятна или възможна съдова деменция (VaD). Критериите на NINDS-AIREN са създадени така, че да идентифицират пациенти, чиято деменция се дължи само на съдови причини, и да изключват пациенти с болестта на Алцхаймер. При първото проучване смъртността е била с честота от 2/198 (1,0%) при групата, лекувана с донепезилов хидрохлорид 5 mg, 5/206 (2,4%) при групата, лекувана с донепезилов хидрохлорид 10 mg и 7/199 (3,5%) при плацебо групата. При второто проучване смъртността е била с честота от 4/208 (1,9%) при групата, лекувана с донепезилов хидрохлорид 5mg 3/215 (1,4%) при групата, лекувана с донепезилов хидрохлорид 10 mg, и 1/193 (0,5%) при плацебо групата. При третото проучване смъртността е била с честота от 11/648 (1,7%) при групата, лекувана с донепезил 5 mg и 0/3 (0%) при плацебо групата. При трите проучвания върху съдова деменция (VaD) смъртност е с честота средно 1,7% при групите, лекувани с донепезилов хидрохлорид, коята е по-висока от тази в плацебо групите - средна честота 1,1%, като тази разлика не е статистически достоверна. Болшинството от случаите на смърт сред пациентите, лекувани или с донепезилов хидрохлорид или с плацебо изглежда, че са в резултат от различни съдово-обусловени причини, което отговаря на очакваното при подобни популация от хора в напреднала възраст с обуславящо съдово заболяване. Анализът на всички тежки не-фатални и фатални съдови инциденти е показал, че няма разлика в честотата на възникването им в групата, лекувани с донепезилов хидрохлорид, в сравнение с плацебо-групата.
От проучвания при пациенти с болестта на Алцхаймер (n=4146) и при последваща обобщена оценка на тези проучвания заедно с проучванията върху други видове деменция, включително проучвания върху съдово-обусловена деменция (общ n=6888), смъртността в плацебо групите надвишава по стойност тази при групите, лекувани с донепезилов хидрохлорид.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Донепезилов хидрохлорид и/или неговите метаболити не инхибират метаболизма на теофилин, варфарин, циметидин и на дигоксин при хора. Метаболизмът на донепезилов хидрохлорид не се влияе от едновременното прилагане на дигоксин или циметидин. Проведените проучвания in vitro показват, че в метаболизма на донепезил участват изоензимите на цитохром Р450 от типа 3А4 и в по-малка степен - от типа 2D6. Проведените in vitro проучвания върху взаимодействията на лекарствения продукт показват, че кетоконазол и хинидин, които са инхибитори съответно на CYP3A4 и 2D6, инхибират и метаболизма на донепезил. Поради това, освен посочените по-горе, има и други инхибитори на CYP3A4, като например итраконазол и еритромицин, или на CYP2D6, като например флуоксетин, които могат да инхибират метаболизма на донепезил. При проучване върху здрави доброволци е установено, че кетоконазол повишава с около 30% средните концентрации на донепезил. Ензимните индуктори, като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкохол, могат да понижат нивата на донепезил. Тъй като не е известна големината на инхибиращата и на индукционната активност, подобни комбинации от лекарствени продукти трябва да се използват с повишено внимание. Донепезилов хидрохлорид има потенциал да взаимодейства с медикаменти, които проявяват антихолинергична активност. Съществува и потенциална възможност от синергично действие при едновременно прилагане на лечение с медикаменти от типа на сукцинилхолин, други невро-мускулни блокери или холинергични агонисти, или с бета-блокери, които имат ефект върху проводимостта на сърцето.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност:
Няма достатъчно данни за употребата на донепезил при бременни жени.
Проучвания при животни не показват тератогенен ефект, но показват пери- и постнатална токсичност (вижте точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Когнезил ODT не трябва да се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене:
Донепезил се отделя в кърмата на плъхове. Не е известно дали донепезилов хидрохлорид се отделя в човешката кърма и не са провеждани проучвания при кърмачки. Поради това жени, лекувани с донепезил, не трябва да кърмят.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Когнезил ODT повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Деменцията може да причини нарушена способност за шофиране или загуба на способността за работа с машини. Освен това донепезил може да предизвика умора, замаяност и мускулни крампи, обикновено при започване на лечението или при увеличаване на дозата. Лекуващият лекар трябва рутинно да прави оценка на приемащите донепезил пациенти за способността им да продължават да шофират и да работят със сложни машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Cognezil tabl. film 5 mg x 7; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 98; x 120/
Най-честите нежелани лекарствени реакции са диария, мускулни крампи, умора, гадене, повръщане и безсъние.
Лекарствените реакции, за които се съобщава, с изключение на отделни, изолирани случаи, са изброени по-долу според Системо-органните класове и по честота.
| Системо-органни класове | Много чести (≥1/10) |
Чести (≥1/100до<1/10) |
Нечести (≥1/1000 до < 1/100) |
Редки (≥1/10 000 до<1/1000) |
| Инфекции и инфестации | Обикновена настинка | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия | |||
| Психиатрични нарушения | Халюцинации ** Възбуда** Агресивно поведение** |
|||
| Нарушения на нервната система | Синкоп* Замаяност Безсъние |
Гърчове* | Екстрапирамидни симптоми | |
| Сърдечни нарушения | Брадикардия | Сино-атриален блок Атриовентрикуларен блок |
||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Гадене |
Повръщане Абдоминални смущения |
Стомашно-чревни кръвоизливи Язви на стомаха и дуоденума |
|
| Хепато-билиарни нарушения | Нарушения на функциите на черния дроб, включително хепатит*** | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обриви Сърбеж |
|||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни крампи | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Инконтинеция на урина | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Главоболие | Умора Болки |
||
| Изследвания | Леко увеличаване на серумните концентрации на мускулната креатинкиназа | |||
| Наранявания и отравяния, възникнали в резултат на интервенции | Злополуки |
* При прегледа на пациенти със синкоп или гърчове трябва да се има предвид вероятността
за сърдечен блок или дълги синусови паузи (вижте точка 4.4).
** Съобщава се за халюцинации, възбуда или агресивно поведение, които отзвучават при
намаляване на дозата или при прекратяване на лечението.
5
*** В случаи на необяснимо нарушение на функциите на черния дроб, трябва да се мисли за спиране на лечението с Когнезил ODT.
4.9 Предозиране
Изчислената средна летална доза на донепезилов хидрохлорид, след прилагане на еднократна перорална доза при мишки и при плъхове, е съответно 45 и 32 mg/kg, или приблизително 225 и 160 пъти по-голяма от максималната препоръчителна доза от 10 mg дневно при хора. Наблюдавани са дозо-зависими признаци на холинергична стимулация при животни, които включвали намаляване на спонтанната двигателна активност, легнало положение, клатушкаща се походка, лакримация, клонични конвулсии, потиснато дишане, саливация, миоза, фасцикулация и намаляване на повърхностната температура на тялото.
Предозирането на холинестеразни инхибитори може да доведе до холинергична криза, която се характеризира със силно гадене, повръщане, саливация, изпотяване, брадикардия, хипотония, потиснато дишане, колапс и конвулсии. Възможна е поява на задълбочаваща се мускулна слабост, която може да доведе до смърт, ако засегне дихателните мускули.
Както и при другите случаи на предозиране, трябва да се приложат общоукрепващи мерки. Третичните антихолинергични средства, като например атропинът, може да се ползват като антидот при предозиране на Когнезил ODT. Препоръчва се интравенозно прилагане на атропин сулфат, в постепенно увеличаваща се доза до поява на ефект: начална доза от 1 mg до 2 mg интравенозно, последвана от дози, определени въз основа на клиничното повлияване. За атипични реакции, засягащи кръвното налягане и сърдечната честота, се съобщава при прилагане на други холиномиметици едновременно с четвъртични антихолинеригични средства, като например гликопиролат. Не е известно дали донепезилов хидрохлорид и/или неговите метаболити могат да се отстранят чрез диализа (хемодиализа, перитонеална диализа, или хемофилтрация).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: лекарства срещу деменция; антихолинестерази
АТС код N06DA02
Донепезилов хидрохлорид е специфичен и обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата, която е преобладаващата холинестераза в мозъка. При in vitro тестове, донепезилов хидрохлорид е над 1000 пъти по-силен инхибитор на този ензим, отколкото на бутирилхолинестеразата - ензим, който се среща главно извън централната нервна система.
Деменция на Алцхаймер
При пациенти, страдащи от деменция при болестта на Алцхаймер и участвали в клиничните изпитвания, прилагането на еднократна дневна доза от 5 mg или 10 mg донепезилов хидрохлорид предизвиква равновесно (steady-state) инхибиране на ацетилхолинестеразната активност (измерена в еритроцитни мембрани) съответно с 63,6% и 77,3%, при измерване след прилагане на дозата. Установено е, че инхибирането на ацетилхолинестеразата (AChE) в червените кръвни клетки от донепезилов хидрохлорид корелира с промените в ADAS-cog -чувствителна скала за оценка на определени аспекти на когнитивната сфера. Не е проучвана евентуалната способност на донепезилов хидрохлорид да промени хода на подлежащата невропатология. Ето защо не може да се счита, че донепезил има някакъв ефект върху прогресирането на болестта.
Ефикасността на лечението с Когнезил ODT е изследвано в рамките на четири плацебо-контролирани клинични изпитвания, 2 изпитвания с продължителност по 6-месеца и 2 изпитвания с продължителност от 1 година.
При клинично изпитване с продължителност от 6 месеца, след края на лечението с донепезил е направен анализ с помощта на комбинация от три критерия за ефикасност: ADAS-Cog (мярка за когнитивната дейност), CIBIC - Клинично интервю на базата на впечатленията за промяна по данни от обгрижващия (мярка за общите функции) и под-скалата за ежедневните дейности към скалата за клинична оценка на деменцията (оценка на социално-битовите способности, за справяне в къщи, с хобитата, и грижи за себе си).
Пациентите, удовлетворили посочените по-долу критерии се считат за повлияли се от лечението.
Реакция на повлияване = Подобряване на оценката от ADAS-Cog с минимум 4 точки
Без влошаване на CIBIC.
Без влошаване по под-скалата за ежедневните дейности към скалата за клинична оценка на деменцията
* р<0,05
**р<0,01
Донепезилов хидрохлорид предизвиква дозо-зависимо, статистически достоверно повишаване на процента на пациентите, които се оценяват като повлияващи се от лечението.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Максимални плазмени нива се достигат приблизително след 3 до 4 часа след перорално прилагане. Плазмените концентрации и площта под кривата нарастват пропорционално на дозата. Терминалният живот на преразпределение е приблизително 70 часа и следователно прилагането на множество еднократни дневни дози води до постепенно достигане на стационарно състояние. Стационарно състояние се достига приблизително за 3 седмици след началото на лечението. След достигане на стационарното състояние плазмените концентрации на донепезилов хидрохлорид и свързаната с тях фармакодинамична активност показват много малки дневни вариации. Храната не влияе на абсорбцията на донепезилов хидрохлорид.
Разпределение:
Донепезилов хидрохлорид се свързва приблизително 95% с човешките плазмени протеини. Не е известно какво е свързването на активния метаболит 6-О-десметилдонепезин с плазмените протеини. Разпределението на донепезилов хидрохлорид в различните тъкани на тялото не е окончателно проучено. При mass balance study, проведено върху здрави доброволци мъже, обаче е било установено, че 240 часа след прилагането на еднократна доза от 5 mg донепезилов хидрохлорид, белязан с 14С, приблизително 28% от радиоактивния маркер не се откриват. Това подсказва, че донепезилов хидрохлорид и/или неговите метаболити могат да се задържат в тялото над 10 дни.
Метаболизъм/отделяне:
Донепезилов хидрохлорид се отделя непроменен в урината, а също така се метаболизира от системата цитохром Р450 до множество метаболити, не всички от които са идентифицирани. След прилагане на еднократна доза от 5 mg 14С-белязан донепезилов хидрохлорид, плазмената радиоактивност, представена като процент от приложената доза, се открива предимно като непроменен донепезилов хидрохлорид (30%), 6-О-дезметиддонепезил (11% - единственият метаболит, който показва активност, сходна с тази на донепезилов хидрохлорид), донепезил-цис-Н-оксид (9%), 5-О-дезметилдонепезил (7%) и глюкуронов конюгат на 5-О-дезметилдонепезил (3%). Приблизително 57% от общата приложена радиоактивност е била намерена в урината (17% като непроменен донепезил), и 14,5% в изпражненията, което показва, че основните пътища за елиминиране са биотрансформациите и отделянето с урината. Няма данни, които да сочат, че донепезилов хидрохлорид и/или неговите метаболити се подлагат на ентерохепатален кръговрат.
Плазмените концентрации на донепезил намаляват при време на полуживот от приблизително 70 часа.
Полът, расата и тютюнопушенето нямат клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на донепезилов хидрохлорид. Фармакокинетиката на донепезил формално не е проучвана при здрави лица в старческа възраст или при пациенти с деменция на Алцхаймер или със съдова деменция. Въпреки това средните плазмени нива при пациентите са сходни с тези при млади, здрави доброволци.
При пациенти с леко до умерено чернодробно нарушение има повишение на стационарните концентрации на донепезил; като за площта под кривата (AUC) то е средно с 48%, а за Cmax е средно с 39% (вижте точка 4.2).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Обширно неклинично проучване върху експериментални животни показва, че това вещество предизвиква малко на брой ефекти, различни от желаните фармакологични ефекти, съответстващи на действието му на холинергичен стимулатор (вижте точка 4.9). Донепезил не е мутагенен според проведените изследвания за мутации при бактерии и при култури от клетки на бозайници. Известен кластогенен ефект е наблюдаван при изследвания in vitro при концентрации, които са явно токсични за клетките и са над 3000 пъти по-високи от плазмените концентрации при стационарно състояние. При мишия микроядрен модел не се наблюдава кластогенен ефект или други генотоксични ефекти in vivo. Продължителните проучвания за канцерогенност върху плъхове или мишки не дават данни за онкогенен потенциал.
Донепезилов хидрохлорид не проявява ефект върху фертилитета при мишки, и не е тератогенен при плъхове и зайци, но показва слаб ефект върху броя на мъртвите раждания и на ранното оцеляване на потомството, когато е прилаган на бременни плъхове в доза, надвишаваща 50 пъти човешката доза (вижте точка 4.6).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Калиев пролакрилин
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат (Spray Dried)
Мононатриев цитрат, безводен
АспартамЕ951
Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат
Хлороводородна киселина за корекция на рН
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
Когнезил ODT 5 mg 3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/Aclar/Al и Аl/Аl блистери с по 7,10,14 таблетки
Съдържание на една опаковка:
7,28,30, 50, 56,60,98 или 120 таблетки, диспергиращи се в устата.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hv&dova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Чешка Република
