КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Clopidogrel GSK 75 mg film-coated tablets/
1.ИМЕ HA ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Clopidogrel GSK 75 mg film-coated tablets
Клопидогрел GSK 75 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 97,86 mg клопидогрел бисулфат (Clopidogrel bisulfate), което съответства на 75 mg клопидогрел (Clopidogrel).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка съдържа 78,14 mg лактоза, безводна и 0,29 mg лецитин (съдържа соево масло) (Е322).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Clopidogrel GSK 75 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Розови, 9 тт, кръгли, двойно-изпъкнали, филмирани таблетки с гравиран надпис "I" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Клопидогрел е показан при възрастни за превенция на атеротромботични инциденти при:
• Пациенти с миокарден инфаркт (от няколко до по-малко от 35 дни), исхемичен инсулт (от 7 дни до по-малко то 6 месеца) или установено периферно артериално заболяване.
• Пациенти с остър коронарен синдром:
Остър коронарен синдром без елевация на SТ сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без 0 зъбец), включително пациенти с поставяне на стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (АСК).
Остър миокарден инфаркт с елевация на SТ сегмента, в комбинация с АСК при медикаментозно лекувани пациенти, подходящи за тромболитична терапия.
За допълнителна информация, моля вижте точка 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
• Възрастни и пациенти в напреднала възраст
Клопидогрел трябва да се прилага като единична дневна доза от 75 mg. с или без храна.
При пациенти с остър коронарен синдром:
- Остър коронарен синдром без повишаване на SТ сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец), лечението с клопидогрел трябва да се започне с единична натоварваща доза от 300 mg. и после да се продължи със 75 mg веднъж дневно (с ацетилсалицилова киселина (АСК) 75 mg.-325 mg. дневно). Тъй като по-високите дози АСК са свързани с по-висок риск от кървене, се препоръчва дозата на АСК да не е по-висока от 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клинични изпитвания подкрепят приложение до 12 месеца, като максимална полза е наблюдавана след 3 месеца (вж. точка 5.1).
- Остър миокарден инфаркт с повишаване на SТ сегмента: клопидогрел трябва да се прилага като единична дневна доза от 75 mg, като началната натоварваща доза е 300 mg, в комбинация с АСК, с или без тромболитици. При пациентите на възраст над 75 години, лечението с клопидогрел трябва да се започве без начална натоварваща доза. Комбинирана терапия трябва да се започне възможно най-рано след поява на симптомите и да се продължи за най-малко 4 седмици. Ползата от комбиниране на клопидогрел с АСК за повече от четири седмици не е била проучвана при това показание (вж. точка 5.1).
• Фармакогенетика
Статус на слаб CYP 2С19 метаболизатор е свързан с намален отговор към клопидогрел. Оптималната схема на дозиране при слаби метаболизатори все още не е определена (вж. точка 5.2).
• Педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на клопидогрел при деца и юноши все още не са установени.
• Бъбречно увреждане
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречно увреждане е ограничен (вж. точка 4.4).
• Чернодробно увреждане
Терапевтичният опит е ограничен при пациенти с умерено тежко чернодробно заболяване, при които може да има хеморагична диатеза (вж. точка 4.4).
4.3 Противопоказания/Clopidogrel GSK 75 mg film-coated tablets/
• Свръхчувствителност към активното вещество, соево масло, фъстъчено масло или към някое от помощните вещества на лекарствения продукт.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Активно патологично кървене като пептична язва или вътречерепен кръвоизлив.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Поради риска от кървене и хематологични нежелани лекарствени реакции, в случай на поява на клинични симптоми, суспектни за кървене по време на лечението веднага трябва да се направи пълна кръвна картина и/или други подходящи изследвания (вж. точка 4.8). Подобно на други антитромбоцитни средства клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, изложени на риск от повишено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния и при пациенти, лекувани с АСК, хепарин, глюкопротеин ІІb/ІІІa инхибитори или Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително СОХ-2 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или хирургична интервенция. Едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като това може да увеличи интензивността на кървенето (вж. точка 4.5).
Ако пациентът подлежи на планова операция и антиагрегантният ефект е временно нежелан, клопидогрел трябва да се прекъсне 7 дни преди хирургичната интервенция. Преди насрочване на хирургична манипулация и преди приемането на нов лекарствен продукт пациентите трябва да информират лекарите и стоматолозите, че приемат клопидогрел. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се прилага с внимание при пациенти, които имат лезии с тенденция към кървене (по-специално стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при лечение с клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК), времето за спиране на кървенето може да е по-продължително от обичайното, и те трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност).
Случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) са докладвани много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайна експозиция. Тя се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, придружена от неврологични изменения, бъбречна дисфунция или фебрилитет. ТТП е потенциално фатално състояние, налагащо бързо лечение, включително плазмафереза.
Поради липса на данни, клопидогрел не може да се препоръча в първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.
Фармакогенетика: въз основа на данни от литературата, пациентите с генетично намалена CYP2C19 функция имат по-ниска системна експозиция на активния метаболит на клопидогрел и понижени антитромбоцитни отговори и като цяло при тях има по-висока честота на сърдечносъдови инциденти след миокарден инфаркт, в сравнение с пациентите с нормална CYP2C19 функция (вж. точка 5.2).
Тъй като клопидогрел частично се метаболизира до активния си метаболит от CYP2C19, се очаква приложението на лекарства, които инхибират действието на този ензим, да доведе до намалени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и до намаляване на клиничната ефикасност. Едновременната употреба на лекарства, които инхибират CYP2C19 трябва да се избягва (вж. точка 4.5 за списък на инхибиторите на CYP2C19, вж. също точка 5.2).
Въпреки че данните за CYP2C19 инхибиране варират между различните представители на класа Инхибитори на протонната помпа, клинични изпитвания предполагат взаимодействие между клопидогрел и най-вероятно всички представители на този клас. Поради това едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно необходимо. Няма доказателства, че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност, като Н2 блокерите или антиацидите, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречно увреждане е ограничен. Следователно клопидогрел трябва да се прилага с повишено внимание при такива болни (вж. точка 4.2).
Опитът при пациенти с умерено тежко чернодробно заболяване с риск от хеморагична диатеза е ограничен. Поради тази причина клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при тази група пациенти (вж. точка 4.2).
Галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит, глюкозо-галактозна малабсорбция
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Лецитин
Това лекарство не трябва да се прилага, ако пациентът е свръхчувствителен към фъстъци или соя.
Контейнерът с таблетките съдържа десикант, който не трябва да се поглъща.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като това може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.4).
Гликопротеин ІІb/ІІІа инхибитори: клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на риск от усилено кървене поради травма, хирургична
интервенция или други патологични състояния, когато приемат едновременно гликопротеин ІІb/ІІІа инхибитори (вж. точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (АСК): АСК не променя клопидогрел-медиираната инхибиция на АДФ-индуцираната агрегация на тромбоцитите, но клопидогрел засилва ефекта на АСК върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Въпреки това, едновременното приложение на 500 mg АСК два пъти дневно за един ден не удължава значително времето на кървене, предизвикано от лечението с клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и АСК, което води до увеличаване на риска от кървене. Следователно, едновременното им приложение трябва да е с повишено внимание (вж. точка 4.4). Въпреки това, клопидогрел и АСК са прилагани заедно за период с продължителност до една година (вж. точка 5.1).
Хепарин: в клинично изпитване при здрави лица клопидогрел не налага промяна на дозата на хепарина, нито променя ефекта му върху коагулацията. Едновременното приложение с хепарин не е довело до ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация, предизвикана от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което увеличава риска от кървене. Следователно, едновременната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Тромболитици: безопастността на едновременното приложение на клопидогрел, фибрин или не-фибрин специфични тромболитични агенти и хепарини е оценена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимото кървене е била сходна с тази, наблюдавана при едновременно приложение на тромболитични агенти и хепарин с АСК (вж. точка 4.8.).
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): в клинично изпитване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен повишава окултните стомашно-чревни кръвоизливи. Обаче поради липса на изпитвания за взаимодействие с други НСПВС, понастоящем не е ясно дали има повишен риск от стомашно-чревно кървене с всички НСПВС. Следователно едновременното приложение на НСПВС, включително Сох-2 инхибитори, и клопидогрел трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Друго съпътстващо лечение:
Тъй като клопидогрел се метаболизира частично до активния си метаболит от CYP2С19, приложението на лекарства, които инхибират действието на този ензим, би могло да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и до намаляване на клиничната ефикасност. Едновременната употреба на лекарства, които инхибират CYP2С19 трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Лекарствата, които инхибират CYP2С19, включват омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа:
Въпреки че данните за CYP2С19 инхибиране варират в рамките на класа Инхибитори на протонната помпа, клинични изпитвания предполагат взаимодействие между клопидогрел и най-вероятно всички представители на този клас. Поради това, едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно необходимо. Няма доказателства, че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност, като Н2 блокерите или антиацидите, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Проведени са значителен брой клинични изпитвания за установяване на потенциални фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия на клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти. Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел е прилаган едновременно с атенолол, нифедипин, или с атенолол и нифедипин заедно. Освен това фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително при едновременното приложение с фенобарбитал, циметидин или естроген.
Фармакокинетиката на дигоксин и теофилин не се променя при едновременно приложение с клопидогрел. Антиацидите не променят степента на абсорбция на клопидогрел.
Данни от изпитвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че карбоксиловата киселина, метаболит на клопидогрела, би могла да инхибира активността на цитохром Р450 2С9. Това би могло потенциално да доведе до повишени плазмени нива на лекарствени продукти като фенитоин, толбутамид и НСПВС, които се метаболизират от цитохром Р450 2С9. Данни от изпитването CAPRIE показват, че едновременното приложение на фенитоин и толбутамид с клопидогрел е безопасно.
Освен описаната по-горе информация за взаимодействие със специфични лекарствени продукти, не са провеждани изпитвания за взаимодействието на клопидогрел с някои често прилагани лекарства при пациенти с атеротромботично заболяване. Въпреки това пацентите, участвали в клинични изпитвания с клопидогрел, са получавали множество съпътстващи лекарства, включително диуретици, бета блокери, ACE инхибитори, калциеви антагонисти, средства за намаляване на холестерола, коронарни вазодилататори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептични лекарства и антагонисти на GPIIb/IIIa, без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Поради липса на клинични данни за експозиция на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е, като предпазна мярка, да не се използва клоридогрел по време на бременност.
Проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата при хора. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в кърмата. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечение с клопидогрел.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Clopidogrel GSK 75 mg film-coated tablets/
Безопасността на клопидогрел е оценена при повече от 42 000 пациенти, които са участвали в клинични изпитвания, включително над 9 000 пациенти, които са лекувани за 1 година или по-дълго. По-долу са обсъдени клинично значимите нежелани лекарствени реакции , наблюдавани в изпитванията CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT. Като цяло, клопидогрел в доза 75 mg/дневно е бил понесен добре, в сравнение с АСК 325 mg/дневно в изпитването CAPRIE, независимо от възрастта, пола или расата. В допълнение към опита от клинични изпитвания, нежелани лекарствени реакции са съобщавани и спонтанно.
Кървенето е най-честата реакция, както в клиничните изпитвания, така и при постмаркетинговото проследяване, при които кървене е докладвано най-вече през първия месец от лечението.
В CAPRIE, при пациентите, лекувани с клопидогрел или АСК, общата честота на кървене е била 9,3 %. Честотата на тежките случаи е била 1,4 % при клопидогрел и 1,6 % при АСК.
В CURE, честотата на случаите на масивно кървене за клопидогрел+АСК е била доза-зависима от АСК (< 100 mg: 2,6 %: 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %); честотата на случаите на голямо кървене за плацебо+АСК също е била доза-зависима от АСК (< 100 mg: 2,0 %: 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Рискът от кървене (живото-застрашаващо, голямо, малко, други) се е понижил по време на изпитването: 0-1 месеца (клопидогрел: 9,6 %; плацебо: 6,6 %), 1-3- месеца (клопидогрел: 4,5 %; плацебо: 2,3 %), 3-6 месеца (клопидогрел: 3,8 %; плацебо: 1,6 %), 6-9 месеца (клопидогрел: 3,2 %; плацебо: 1,5 %), 9-12 месеца (клопидогрел: 1,9 %; плацебо: 1,0 %).
Не е наблюдаван по-голям брой на случаи на голямо кървене с клопидогрел+АСК в рамките на 7 дни след хирургична операция за коронарен байпас при пациенти, които са спрели лечението повече от пет дни преди операцията (4,4 % клопидогрел+АСК спрямо 5,3 % плацебо+АСК). При пациенти, които са останали на лечение в рамките на пет дни преди операцията за байпас, честотата на случаите е била 9,6 % за клопидогрел+АСК и 6,3 % за плацебо+АСК.
В CLARITY е наблюдавано общо повишаване на случаите на кървене в групата на клопидогрел+АСК (17,4 %) спрямо групата на плацебо+АСК (12,9 %). Честотата на случаите на голямо кървене е била сходна между групите (1,3 % спрямо 1,1 % съответно за групата на клопидогрел+АСК и за групата на плацебо+АСК). Това е наблюдавано при всички подгрупи от пациенти, определени по изходни характеристики и типа на фибролитична или хепаринова терапия.
В COMMIT, общата честота на нецеребрално голямо кървене или на церебрално кървене е било ниско и сходно в двете групи (0,6 % спрямо 0,5 % съотвено в групата на клопидогрел+АСК и в групата на плацебо+АСК).
По-долу са представени нежелани лекарствени реакции, настъпили по време на клиничните изпитвания или съобщени спонтанно. Тяхната честота е определена въз основа на следната конвенция:
чести (> 1/100 до < 1/10);
нечести (> 1/1 000 до < 1/100);
редки (> 1/10 000 до < 1/1 000);
много редки (< 1/10 000).
При всеки системо-органен клас, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
4.9 Предозиране
Предозирането в резултат на приложение на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващите усложнения от кървенето. Ако възникне кървене, трябва да се приложи подходяща терапия. Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, трансфузия на тромбоцитна маса може да противодейства на ефектите на клопидогрел.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на агрегацията на тромбоцитите, с изключение на хепарин, АТС код: В01АС/04.
Клопидогрел е лекарство прекурсор, като един от метаболитите му е инхибитор на агрегацията на тромбоцитите. Клопидогрел трябва да се метаболизира от CYP450 ензимите, за да се образува активният метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му Р2У]2 рецептори и последващата АДФ-медиирана активация на гликопротеин ОРИЬ/Ша комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и времето за възстановяване на нормалната функция на тромбоцитите е в съответствие с времето за образуване на нови тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, предизвикана от други агонисти, различни от АДФ, също се инхибира чрез блокиране на амплификацията на тромбоцитната активация от освободения АДФ.
Тъй като активният метаболит се образува от CYP450 ензими, някои от които са полиморфни или се инхибират от други лекарства, не при всички пациенти се постига адекватна тромбоцитна агрегация.
Многократни дози от 75 mg дневно водят до значително инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стационарно сътояние между ден 3 и ден 7. При стационарно състояние средното ниво на инхибиране, наблюдавано при доза от 75 mg дневно е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се връщат до изходните стойности, обикновено до 5 дни след прекъсване на лечението.
Безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 4 двойно-слепи изпитвания, включващи над 80 000 пациенти: изпитването CAPRIE, сравнение на клопидогрел с АСК, и изпитванията CURE, CLARITY и COMMIT, сравняващи клопидогрел с плацебо, двете лекарства в комбинация с АСК и друга стандартна терапия.
Скорошен миокарден инфаркт (МИ), скорошен мозъчен инсулт или установена периферна артериална болест
Изпитването CAPRIE включва 19 185 пациенти с атеротромбоза, манифестирана със скорошен миокарден инфаркт (< 35 дни), скорошен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или установена периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са били рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК дневно и са били проследени за една до три години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получили АСК през първите няколко дни след острия миокарден инфаркт.
Клопидогрел значително редуцира честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана крайна точка, включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с АСК. В групата с клопидогрел са наблюдавани 939 инцидента, а в групата с АСК - 1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8,7 % [95 % CI: 0,2 до 16,4]; р = 0,045), което показва, че за всеки 1 000 пациенти лекувани за две години, 10 допълнителни пациенти са били предпазени от поява на нови исхемични инциденти [С1:0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрел (5,8 %) и АСК (6 %).
В подгрупов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или ПАБ) изглежда, че най-благоприятен е ефектът (достига се статистическа значимост при р = 0,003) при пациентите с ПАБ (особено тези, които са с анамнеза и за миокарден инфаркт) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 до 18,7). При пациентите, включени единствено поради скоро прекаран миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистически значима разлика спрямо АСК (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 до 11,7). В допълнение, чрез подгрупов анализ по отношение на възрастта е установено, че ефектът от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаб от този при пациенти < 75 години.
Тъй като в изпитването CAPRIE не е имало възможност за оценка на ефикасността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните сътояния са реални или са случайни.
Остър коронарен синдром
Изпитването CURE включва 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без повишаване на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец), които са постъпили в рамките на 24 часа от поява на най-скорошния епизод на гръдна болка или симптоми, съответстващи на исхемия. Изискването при пациентите е било да имат или промени в ЕКГ, индикиращи за новопоявила се исхемия, или повишени сърдечни ензими, или повишаване на стойностите на тропонин I или Т в стойности поне два пъти по-високи от горната граница на нормата. Пациентите са рандомизирани да получават клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/дневно, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), като и двете лекарства са давани в комбинация с АСК (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до една година. В CURE, 823 (6,6 %) пациенти са получавали едновременно лечение с GPIIb/IIIa рецепторен антагонист. Хепарини са прилагани при повече от 90 % от пациентите и относителната честота на кървене между групата на клопидогрел и групата на плацебо не е била повлияна значително от съпътстващата хепаринова терапия.
Броят на пациентите, при които е наблюдавана първичната крайна точка [сърдечносъдова (СС) смърт, миокарден инфаркт (МИ) или инсулт] е бил 582 (9,3 %) в групата на лечение с клопидогрел и 719(11,4%)в групата на плацебо, 20 % намаление на относителния риск (95 % CI: 10 %-28 %; р = 0,00009) за групата на лечение с клопидогрел (17 % намаление на относителния риск при консервативно лечение на пациентите, 29 % при пациенти с перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) с или без стент и 10 % при пациенти с коронарен артериален байпас (CABG). Нови сърдечносъдови инциденти (първична крайна точка) са били предотвратени с намаление на относителния риск 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4), 4 % (CI: -,9; ,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) и 14 % (CI: -31,6; 44,2) съответно през 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на изпитването. По този начин, след три месеца на лечение, благоприятният ефект, наблюдаван в групата на клопидогрел + АСК не се е повишил повече, докато в същото време рискът от кървене се е запазил (вж. точка 4.4).
Приложението на клопидогрел в CURE е свързано с понижаване на необходимостта от тромболитична терапия (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) и GPIIb/IIIa инхибитори (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).
Броят на пациентите с поява на съпътстваща първична крайна точка (СС смърт, МИ, инсулт или рефрактерна исхемия) е бил 1 035 (16,5 %) в групата на лечение с клопидогрел и 1 187 (18,8 %) в групата на плацебо, 14 % намаление на относителния риск (95 % CI: 6 %-21 %, р = 0,0005) за групата на лечение с клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи най-вече на статистически значимото понижаване на честотата на МИ [287 (4,6 %) в групата на лечение с клопидогрел и 363 (5,8 %) в групата на плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на рехоспитализация при нестабилна стенокардия.
Резултатите, получени в групите с различни характеристики (напр. нестабилна стенокардия или МИ без Q зъбец, ниска до висока степен на риска, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и т.н.), са съответствали на резултатите в първоначалния анализ. По-специално, при post-hoc анализ при 2 172 пациенти (17 % от общата популация в CURE), при които е поставен стент (Stent-CURE), данните са показали, че клопидогрел в сравнение с плацебо демонстрира значимо RRR от ,2 % в полза на кроппидогрел за едната първична крайна точка (СС смърт, МИ, инсулт), както и значимо RRR от 23,9 % за втората първична крайна точка (СС смърт, МИ, инсулт или рефрактерна исхемия ). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа не е предизвикал никакъв особен проблем. Така, резултатите от тази подгрупа съответстват на общите резултати от изпитването.
Ползите, наблюдавани с клопидогрел, са били независими от други спешни или продължителни сърдечносъдови лечения (като хепарин/LMWH, GPIIb/IIIa антагонисти, лекарства за намаляване на липидите, бета блокери и АСЕ-инхибитори). Ефикасността на клопидогрел е наблюдавана независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).
При пациенти с остър МИ с повишаване на ST сегмента, безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи изпитвания -CLARITY и COMMIT.
Изпитването CLARITY включва 3 491 пациенти, постъпили в рамките на 12 часа от появата на МИ с повишаване на ST и планирани за тромболитична терапия. Пациентите са приемали клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/дневно, n = 1 752) или плацебо (n = 1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като начална натоварваща доза, последвано от 75 до 162 mg/дневно), фибринолитично средство и, хепарин при показания. Пациентите са проследявани за 30 дни. Първичната крайна точка е била поява на комбинация от запушена артерия, свързана с инфаркта на ангиограмата преди изписването или смърт, или повторен миокарден инфаркт преди коронарна ангиография. За пациенти, при които не е
направена ангиография, първичната крайна точка е била смърт или повторен миокарден инфаркт до 8-мия ден или до изписването от болницата. Популацията на пациентите е включвала 19,7 % жени и 29,2 % пациенти на възраст > 65 години. Общо 99,7 % от пациентите са приемали фибринолитици (фибрин специфични: 68,7 %, не-фибрин специфични: 31,1 %), 89,5 % - хепарин, 78,7 % - бета блокери, 54,7 % - ACE инхибитори и 63 % - статини.
Петнадесет процента (15,0 %) от пациентите в групата на клопидогрел и 21,7 % в групата на плацебо са достигнали първичната крайна точка, което представлява абсолютно намаление от 6,7 % и 36 % относително намаление в полза на клопидогрел (95 % CI: 24, 47 %; р < 0,001), главно свързано с намаляване на случаите със запушени артерии, свързани с инфаркта. Тази полза е наблюдавана при всички предварително определени подгрупи, включително възраст и пол на пациентите, местоположение на инфаркта и вида на използвания фибринолитик или хепарин.
Изпитването COMMIT с 2x2 факториален дизайн е включвало 45 852 пациенти, постъпили в рамките на 24 часа от поява на симптомите на подозиран миокарден инфаркт с подкрепящи диагнозата отклонения в ЕКГ (т.е. повишаване на ST, понижаване на ST или ляв бедрен блок). Пациентите са приемали клопидогрел (75 mg/дневно, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891), в комбинация с АСК (162 mg/дневно) за 28 дни или до изписване от болницата. Първичните крайни точки са били смърт по всякакви причини и първа поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт. Популацията е включвала 27,8 % жени, 58,4 % пациенти > 60 години ( % > 70 години) и 54,5 % пациенти, които са получили фибринолитици.
Клопидогрел е намалил значително относителния риск от смърт по всякаква причина със 7 % (р = 0,029) и относителния риск от комбинацията от повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9 % (р = 0,002), което представлява абсолютно намаление съответно с 0,5 % и 0,9 %. Тази полза е налице, независимо от възраст, пол и приложение с или без фибринолитици, и е наблюдавана още в първите 24 часа.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След еднократно или многократно перорално приложение на дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Средните пикови плазмени нива на непроменен клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпват приблизително 45 минути след прием. Абсорбцията, според уринната екскреция на метаболитите на клопидогрел е най-малко 50 %.
Разпределение
Клопидогрел и главният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо in vitro с човешките плазмени протеини (съответно 98 % и 94 %). In vitro, свързването не зависи от степента на насищане при широки граници на концентрацията.
Метаболизъм
Клопидогрел се метаболизира екстензивно в черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: единият се осъществява от естерази и води до хидролиза до неактивното му производно карбоксилова киселина (85 % от циркулиращите метаболити), а другият се осъществява от множество Р450 цитохроми. Клопидогрел първо се метаболизира до междинен метаболит 2-оксо-клопидогрел. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуване на активния метаболит, тиолово производно на клопидогрел. In vitro, този метаболитен път се медиира от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация.
Елиминиране
След перорален прием на маркиран с14С клопидогрел при хора, приблизително 50 % се екскретира в урината и около 46 % чрез фекалиите за 120-часов интервал след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg, времето на полуживот на клопидогрел е приблизително 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение.
Фармакогенетика
Няколко полиморфни CYP450 ензими активират клопидогрел. CYP2C19 участва в образуването на активния метаболит и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит на клопидогрел, измерени чрез анализ за ех vivo тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа. CYP2C19*1 алелът отговаря на напълно функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите отговарят на намален метаболизъм. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за 85 % от намалената функция при хора с кавказки произход и 99 % при азиатците. Други алели, свързани с намален метаболизъм, включват CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но те се срещат по-рядко в общата популация. В таблицата по-долу са изброени публикуваните честоти на обичайните генотипове и фенотипове на CYP2C19.
Честота на фенотиповете и генотиповете на CYP2C19
До днес влиянието на CYP2C19 генотипа върху фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел е било оценено при 227 лица от 7 докладвани изпитвания. Намаленият CYP2C19 метаболизъм при лица със среден или слаб метаболизъм е понижил Сmах и AUC на активния метаболит с 30-50 % след 300- или 600-mg натоварващи дози и 75-mg поддържащи дози. По-ниската експозиция на активния метаболит води до по-слабо инхибиране на тромбоцитите или по-висока остатъчна реактивност на тромбоцитите. До днес намалени антитромбоцитни отговори към кропидогрел са описани за хора със среден или слаб метаболизъм в 21 докладвани изпитвания, включващи 4 520 лица. Относителната разлика в антитромбоцитния отговор между групите с различен генотип се различава в различните изпитвания в зависимост от използвания метод за оценка на отговора, но обикновено е по-висока от 30 %.
Връзката между CYP2C19 генотипа и резултата от лечението с клопидогрел е оценена в два post hoc анализа на клинични изпитвания (подизпитвания на CLARITY [n = 465] и TRITON-TIMI38 [n = 1 477]) и 5 кохортни изпитвания (общо n = 6 489). В CLARITY и в едно от кохортните изпитвания (n = 765; Trenk), честотата на сърдечно-съдовите инциденти не се е различавала значително в зависимост от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и в 3 от кохортните изпитвания (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti), пациентите с нарушен метаболитен статус (включващ среден и слаб метаболизъм) са имали по-висока честота на сърдечно-съдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стент, в сравнение с лицата с екстензивен метаболизъм. В петото кохортно изпитване (n = 2 208; Simon), повишена честота на инцидентите е наблюдавана само при лицата със слаб метаболизъм.
Фармакогенетично изследване може да установи генотиповете, свързани с вариабилност в активността на СYP2C19.
Може да има генетични варианти на други CYP450 ензими с ефекти върху способността за образуване на активния метаболит на клопидогрел.
Специални групи пациенти
Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални групи пациенти.
Бъбречно увреждане
След многократно приложение на клопидогрел в дози от 75 mg дневно при лица с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min), инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е било по-ниско (25 %) от наблюдаваното при здрави лица; въпреки това, удължаването на времето на кървене е било сходно с това при здрави доброволци, приемащи 75 mg клопидогрел дневно. В допълнение, клиничната поносимост е била добра при всички пациенти.
Чернодробно увреждане
След многократно приложение на клопидогрел в дози от 75 mg дневно за 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е било сходно с това, наблюдавано при здрави доброволци. Средното удължаване на времето на кървене е било сходно за двете групи.
Раса
Разпространението на алелите на CYP2C19, които водят до среден или слаб CYP2C19 метаболизъм, е различно в зависимост от расата/етническата принадлежност (вж. фармакогенетика). Има ограничени литературни данни при азиатски популации за оценка на клиничното значение на генотипизирането на този CYP върху клиничните резултати.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните проучвания при плъхове и маймуни най-често установяват чернодробни промени. Тези промени са наблюдавани при дози най-малко 25 пъти експозицията при хора, приемащи клиничната доза от 75 mg/дневно и са се развили в резултат на ефект върху чернодробните метаболизиращи ензими. Ефект върху чернодробните метаболизиращи ензими не е установен при хора, приемащи терапевтична доза клопидогрел. При много високи дози клопидогрел при плъхове и маймуни е установена и нарушена стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане).
Няма доказателства за карциногенен ефект при прилагане на клопидогрел 78 седмици на мишки и 104 седмици на плъхове в дози до 77 mg/kg дневно (съответстващо на най-малко 25-пъти експозицията при хора, приемащи клиничната доза от 75 mg/дневно).
Множество in vitro u in vivo проучвания за генотоксичност показват, че клопидогрел няма генотоксичен ефект.
Клопидрогел не влияе върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и няма тератогенен ефект върху плъхове и зайци. Когато се прилага при кърмещи плъхове, клопидогрел предизвиква слабо забавяне на развитието на поколението. Специфични фармакокинетични проучвания с маркиран клопидогрел показват, че първичната субстанция или нейни метаболити се екскретират в млякото. Следователно пряк (слаба токсичност) или косвен ефект (леко вкусово усещане) не може да се изключи.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Лактоза, безводна
Микрокристална целулоза
Кросповидон тип А
Глицеролов дибехенат
Талк
Филмово покритие:
Поливинилов алкохол
Талк
Макрогол 3350
Лецитин (соево масло) (Е322)
Титанов диоксид (Е 171)
Червен железен оксид (E 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
PVC/PE/PVDC-алуминий блистерни опаковки: 1 година Алуминий/алуминий блистерни опаковки и контейнери за таблетки: 3 години
6.4 Специални условия на съхранение
PVC/PE/PVDC-алуминий блистерни опаковки: да се съхранява под 25°С.
Алуминий/алуминий блистерни опаковки и контейнери за таблетки: да се съхранява под 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Блистерни опаковки от PVC/PE/PVDC-алуминий или алуминий/алуминий. Контейнери за таблетки (HDPE), затворени с щракаща капачка (LDPE) с пръстен за защита от отваряне на опаковката и с десикант (силициев гел).
Опаковки:
Блистери: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 и 90 таблетки. Контейнери за таблетки: 100 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ГлаксоСмитКлайн ЕООД ул. Димитър Манов бл.10 1408 София България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
